Levercirrhose

Levercirrhose er en kronisk polyetiologisk diffus progressiv leversykdom karakterisert ved en betydelig reduksjon i antall fungerende hepatocytter, økende fibrose, omstrukturering av den normale strukturen i parenkymet og leverens vaskulære system, utseendet av regenereringsnuter og den påfølgende utviklingen av leversvikt og portalhypertensjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Dødeligheten av levercirrose varierer fra 14 til 30 tilfeller per 100 000 innbyggere i forskjellige land.

På grunn av irreversibiliteten til levercirrhose er hovedkriteriet for å vurdere dens forekomst i befolkningen ikke så mye sykelighet som dødelighet. I Vest-Europa og USA svinger frekvensen, ifølge obduksjonsdata, mellom 3–9 %.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Fører til levercirrhose

Levercirrhose er en progressiv fibrose som resulterer i diffus desorganisering av den normale leverstrukturen, karakterisert ved dannelse av regenerative noduler omgitt av tett fibrøst vev. Symptomene oppstår ofte ikke i mange år og er ofte uspesifikke (tap av appetitt, til og med anoreksi, tretthet og vekttap). Terminale symptomer inkluderer portal hypertensjon, ascites og leversvikt. Diagnosen krever ofte leverbiopsi. Behandlingen er vanligvis symptomatisk.

Levercirrose er en av de viktigste dødsårsakene på verdensbasis. Årsakene til denne sykdommen er de samme som til fibrose. I utviklede land skyldes de fleste tilfellene kronisk alkoholmisbruk eller kronisk viral hepatitt. I mange deler av Asia og Afrika utvikler levercirrose seg mot bakgrunnen av kronisk infeksiøs hepatitt B. Diagnostisering av denne sykdommen med uklar etiologi blir stadig mindre vanlig, ettersom mange årsaker har blitt oppdaget (for eksempel kronisk hepatitt C, steatohepatitt).

Fibrose er ikke et synonym for skrumplever. For eksempel fører ikke medfødt leverfibrose til skrumplever; sistnevnte forekommer heller ikke ved sone 3-fibrose ved hjertesvikt, sone 1-fibrose karakteristisk for gallegangsobstruksjon eller interlobulær fibrose observert ved granulomatøs leversykdom.

Dannelsen av knuter uten fibrose, som observeres ved delvis nodulær transformasjon av leveren, er heller ikke skrumplever.

I følge patologiske kriterier er levercirrhose en irreversibel diffus prosess karakterisert av en uttalt fibroserende reaksjon, restrukturering av leverens normale arkitektur, nodulær transformasjon og intrahepatiske vaskulære anastomoser.

Viral hepatitt

Viral hepatitt er årsaken til utviklingen av viral levercirrhose i 10–23,5 % av tilfellene. I følge E. M. Tareevs figurative uttrykk spiller viral hepatitt samme rolle i utviklingen av levercirrhose som revmatisme spiller i utviklingen av hjertefeil.

Kronisk hepatitt B, kronisk hepatitt C, kronisk hepatitt D og sannsynligvis kronisk hepatitt G kan føre til levercirrhose. I 30 % av tilfellene (og ifølge noen data - i 50 %) utvikler kronisk aktiv viral hepatitt seg til levercirrhose. Blant kroniske HBsAg-bærere utvikler levercirrhose seg i 10 % av tilfellene, og ifølge morfologisk undersøkelse av biopsier - i 20–60 % av tilfellene. Kronisk hepatitt B omdannes til levercirrhose i 2,3 % av tilfellene.

Levercirrose utvikler seg hos 20–25 % av pasienter med kronisk hepatitt C, og med histologisk kontroll av biopsier – hos 50 %.

Den mest cirrhotiske er HCV genotype 1b. HCV-cirrhose i leveren forblir kompensert i mange år og blir ikke oppdaget.

Hovedtrekket ved kronisk hepatitt D er dens høye potensial for skrumplever. Levercirrose utvikler seg hos 13–14 % av pasienter med kronisk hepatitt D, og på et tidligere stadium enn ved annen viral hepatitt, noen ganger i løpet av bare noen få måneder.

Det finnes et synspunkt om at levercirrhose av viral etiologi kjennetegnes av en raskere progresjonsrate og følgelig en kortere forventet levealder. Ved viral cirrhose er dødeligheten 70 % allerede 5 år etter diagnose, og ved alkoholisk cirrhose (forutsatt at alkoholinntaket stoppes fullstendig) - 30 %.

Autoimmun hepatitt

Autoimmun hepatitt er preget av et alvorlig forløp, hyppigheten av overgangen til levercirrose er høyere, og prognosen er mye mer alvorlig enn ved viral hepatitt.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Kronisk alkoholmisbruk

Kronisk alkoholforgiftning er årsaken til levercirrose i 50 % av tilfellene. Sykdommen utvikler seg vanligvis 10–15 år etter at alkoholmisbruket har startet. Ifølge Thaler utvikler levercirrose seg hos menn med et daglig forbruk på 60 g alkohol, hos kvinner – 20 g i løpet av den angitte perioden.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Genetisk bestemte metabolske forstyrrelser

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

α1-antitrypsin-mangel

A1-antitrypsin er et glykoprotein som syntetiseres i leveren. Det hemmer trypsin, elastase, kollagenase, chymotrypsin og plasmin. Det er 24 alleler av a1-antitrypsin-genet som arves kodominant. Levercirrhose finnes hos mer enn halvparten av pasienter med homozygot a1-antitrypsin-mangel. Konsentrasjonen av a1-antitrypsin og a2-globulin i blodet til pasienter er redusert, mens det er avleiringer av a1-antitrypsin i leveren og antistoffer mot det dannes. Det antas at a1-antitrypsin-avleiringer skyldes tidligere nekrose av hepatocytter. Mangel på a1-antitrypsin i blodet og dets avleiringer i hepatocytter forårsaker overfølsomhet i leveren for de skadelige effektene av alkohol og andre hepatotrope toksiner, og forstyrrer syntesen og transporten av proteiner. Oftest utvikles primær biliær levercirrhose med a1-antitrypsin-mangel.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Galaktose-1-fosfat uridyltransferase-mangel

Medfødt mangel på galaktose-1-fosfat-uridyltransferase fører til utvikling av galaktosemi. I dette tilfellet dannes tidlig barndomscirrose. Mekanismen for utvikling av denne cirrhosen er ukjent.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Glykogenlagringssykdommer

Medfødt mangel på enzymet amylo-1,6-glykosidase fører til utvikling av glykogenlagringssykdommer og levercirrose.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Hemokromatose og hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalovs sykdom)

Disse sykdommene er genetisk bestemte og fører til utvikling av levercirrose.

[ 42 ]

Kjemiske giftstoffer og legemidler

Levercirrose kan utvikle seg under påvirkning av følgende giftige stoffer:

• industrielle giftstoffer (karbontetraklorid, dimetylnitrosamin, kloroform, benzen, nitro- og aminoforbindelser, etc.);
• tungmetallsalter (kronisk kvikksølvforgiftning, etc.);
• soppgifter (falloidin, falloin, beta-amanitin) forårsaker massiv levernekrose med påfølgende dannelse av skrumplever;
• aflatoksiner (finnes i overvintret korn, mais, ris).

I tillegg kan noen medisiner, når de brukes over lengre tid, forårsake utvikling av levercirrose:

• metyldopa;
• isoniazid;
• para-aminosalisylsyre (PAS);
• ipraside;
• preparater som inneholder arsenikk;
• inderal i høye doser;
• cytostatika (spesielt metotreksat);
• steroide anabole legemidler og androgener.

Androgener, anabole steroider og store beroligende midler kan forårsake biliær cirrhose. De andre ovennevnte legemidlene kan føre til utvikling av postnekrotisk levercirrhose som følge av akutt medikamentindusert hepatitt med submassiv eller liten fokal nekrose.

[ 43 ], [ 44 ]

Obstruksjon av ekstrahepatiske og intrahepatiske galleganger

Intrahepatisk galleveisobstruksjon av autoimmun opprinnelse fører til utvikling av primær biliær cirrhose. Sekundær biliær cirrhose utvikler seg som et resultat av langvarig obstruksjon av galleutstrømning på nivået av store intrahepatiske og ekstrahepatiske galleganger (kolelithiasis, inflammatoriske og arrsykdommer i fordøyelsesorganene, innsnevring av gallegangene; svulster i hepatopankreatoduodenal sone; medfødte misdannelser i ekstrahepatiske galleganger, cystisk utvidelse av intrahepatiske galleganger - Caroli syndrom ). Den gunstigste bakgrunnen for utvikling av cirrhose er ufullstendig obstruksjon av gallegangen. Levercirrhose utvikler seg 3-18 måneder etter obstruksjon.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Langvarig venøs opphopning i leveren

Langvarig venøs opphopning i leveren bidrar til utvikling av levercirrhose. Venøs opphopning er oftest forårsaket av hjertesvikt (spesielt ved trikuspidalinsuffisiens), sjeldnere av konstriktiv perikarditt og endoflebitt i levervenene (Budd-Chiari sykdom).

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Kombinert påvirkning av etiologiske faktorer

Omtrent 50 % av alle levercirrose utvikles under påvirkning av flere etiologiske faktorer. De vanligste er aktiv viral hepatitt B og alkoholmisbruk, hjertesvikt og kronisk alkoholisme. Andre kombinasjoner av etiologiske faktorer er også mulige.

Rendu-Oslers sykdom

Rendu-Oslers sykdom (arvelig hemoragisk telangiektasi) er en sjelden årsak til levercirrhose, som regnes som en spesifikk manifestasjon av denne sykdommen og utvikler seg sannsynligvis som et resultat av medfødt underlegenhet i leverens vaskulære system og i forbindelse med utviklingen av arteriovenøse aneurismer.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ]

Kryptogen levercirrhose

Levercirrhose av ukjent etiologi (kryptogen) utvikles i 12–40 % av tilfellene. Kryptogen cirrhose inkluderer primær biliær cirrhose, levercirrhose hos barn i alderen 6 måneder til 5 år i India, etc.

Andre faktorer kan også forårsake levercirrose:

• Underernæring.
• Infeksjoner. Malaria plasmodia forårsaker ikke skrumplever. Skrumplever ved malaria skyldes sannsynligvis underernæring eller viral hepatitt.
• Syfilis kan bare forårsake skrumplever hos nyfødte.
• Ved schistosomiasis forårsaker parasitteggene at fibrøst vev vokser i portalområdene. I noen land kan den virkelige årsaken til levercirrose når den kombineres med schistosomiasis være en annen sykdom, som viral hepatitt C.
• Granulomatose. Fokale granulomer, slik som de som sees ved brucellose, tuberkulose og sarkoidose, forsvinner med utviklingen av fibrose, men ingen regenerative noder er tilstede.
• Kryptogen cirrhose er en samlebetegnelse for cirrhose av ukjent etiologi. Forekomsten varierer mellom land; i Storbritannia står kryptogen cirrhose for 5–10 % av alle tilfeller av levercirrhose, mens i land med høyere forekomst av alkoholisme, som Frankrike eller industriområder i USA, er forekomsten enda lavere. Diagnosen kryptogen cirrhose vil bli mindre vanlig etter hvert som spesifikke diagnostiske tester blir tilgjengelige. Utviklingen av metoder for å påvise HBsAg og antistoffer mot hepatitt C-viruset har gjort det mulig å fastslå at mange tilfeller av cirrhose som tidligere ble ansett som kryptogene, er forårsaket av viral hepatitt. Påvisning av antistoffer mot mitokondrier og glatte muskler, samt en grundigere analyse av histologiske forandringer i leveren, gjør det mulig å tilskrive noen tilfeller av kryptogen cirrhose til autoimmun kronisk hepatitt og PBC. Hos noen pasienter kan kryptogen levercirrhose forklares med alkoholisme, som de benekter eller har glemt gjennom årene. Hos noen pasienter må imidlertid cirrhose erkjennes som kryptogen.

[ 65 ], [ 66 ], [ 67 ], [ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ]

Patogenesen

Det er individuelle forskjeller i hastigheten på fibroseprogresjon med transformasjon til cirrhose, det morfologiske bildet av cirrhose, til tross for den samme skadelige faktoren. Årsakene til slike forskjeller er ukjente.

Som respons på skade induserer vekstregulatorer hepatocellulær hyperplasi (utvikling av regenerative noder) og arteriell vekst (angiogenese). Blant vekstregulatorene skilles cytokiner og levervekstfaktorer (f.eks. epitelial vekstfaktor, hepatocyttvekstfaktor, transformerende vekstfaktor alfa, tumornekrosefaktor). Insulin, glukagon og intrahepatisk blodstrøm er også bestemmende faktorer for nodedannelse.

Angiogenese resulterer i dannelsen av nye kar i det fibrøse vevet som omgir nodene. Disse intervaskulære "broene" forbinder leverarterien og portvenen med levervenene, og gjenoppretter intrahepatisk blodstrøm. Disse vaskulære forbindelsene gir en venøs retur med relativt lavt volum og høyt trykk som ikke klarer å romme et så stort volum blod, og dermed øker portalvenetrykket. Disse endringene i blodstrømmen i nodene, sammen med kompresjon av levervenene og regenerative noder, bidrar til utviklingen av portalhypertensjon.

Levercirrhose kan forårsake intrapulmonal shunting fra høyre til venstre og ventilasjons-/perfusjonssvikt, noe som resulterer i hypoksi. Progressivt tap av leverfunksjon fører til leversvikt og ascites. Hepatocellulært karsinom kompliserer ofte levercirrhose, spesielt cirrhose på grunn av kronisk viral hepatitt B og C, hemokromatose, alkoholisk leversykdom, alfa1-antitrypsinmangel og glykogenlagringssykdom.

[ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [77], [ 78], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ]

Histopatologi

Ved denne sykdommen forekommer både nodulær regenerasjon og fibrose samtidig. Fullstendig udannede leverknuter, knuter uten fibrose (nodulær regenerativ hyperplasi) og medfødt fibrose (dvs. utbredt fibrose uten regenerative knuter) er ikke ekte cirrhose. Sykdommen kan være mikronodulær eller makronodulær. Den mikronodulære varianten er karakterisert av jevnt små knuter (< 3 mm i diameter) og tykke, regelmessige bunter av bindevev. Som regel mangler knutene lobulær struktur; de terminale (sentrale) levervenulene og portaltriadene er uorganiserte. Over tid utvikles det ofte en makronodulær variant, der knutene har varierende størrelse (fra 3 mm til 5 cm i diameter) og inneholder en ganske normal lobulær struktur av portaltriadene og sentrale venuler. Brede fiberbunter av varierende tykkelse omgir de store knutene. Ødeleggelse av den normale leverarkitekturen antyder en konsentrasjon av portaltriader i fiberholdige strenger. Den blandede varianten (ufullstendig intermediær levercirrhose) kombinerer elementer fra de mikronodulære og makronodulære variantene.

Patogenesen til levercirrose bestemmes av etiologiske trekk, samt mekanismen for selvprogresjon av cirrose, som er felles for alle former for denne sykdommen.

Viral levercirrhose utvikler seg som et resultat av vedvarende virusinfeksjon og den resulterende immuninflammatoriske prosessen, den cytopatiske (hepatotoksiske) effekten av hepatitt D-viruset og hepatitt C-viruset, og utviklingen av autoimmune reaksjoner.

I utviklingen av autoimmun levercirrhose spilles hovedrollen av autoimmune reaksjoner, noe som forårsaker en uttalt immuninflammatorisk prosess med nekrose av levervev.

I patogenesen av alkoholisk levercirrhose spilles hovedrollene av skade på hepatocytter forårsaket av alkohol og dets metabolske produkt acetaldehyd, utviklingen av en autoimmun inflammatorisk prosess (som respons på avsetning av alkoholisk hyalin i leveren) og stimulering av fibrose i leveren under påvirkning av alkohol.

Ved opprinnelsen til hjerte- (kongestiv) levercirrhose er følgende viktige: en reduksjon i hjerteminuttvolum, venøs retrograd lunge, en reduksjon i perfusjonstrykket til blod som kommer inn i leveren, utvikling av hepatocythypoksi, som fører til atrofi og nekrose av hepatocytter, hovedsakelig i den sentrale delen av leverlobulene.

I alle tilfeller av levercirrose er den sentrale mekanismen i patogenesen selvprogresjon av cirrose og stimulering av dannelsen av bindevev.

Mekanismen for selvprogresjon av levercirrhose er som følger. Den utløsende faktoren i morfogenesen av cirrhose er død av leverparenkymet. Ved postnekrotisk levercirrhose oppstår massiv eller submassiv nekrose av parenkymet. På stedet for døde hepatocytter kollapser retikulinskjelettet, og et organisk arr dannes. Karene i portaltrakten nærmer seg sentralvenen. Det skapes forhold for overgang av blod fra leverarterien og portalvenen til sentralvenen, og omgår sinusoidene i de tilstøtende uskadede områdene av leveren. Under normale forhold forsyner portalvenen og leverarterien blodet sitt gjennom terminalplaten til sinusoidene som ligger mellom hepatocyttbjelkene i lobulen, og deretter kommer blodet inn i sinusoidene i den sentrale (lever)venen.

Blodstrøm som omgår sinusoidene i uskadede områder av leveren fører til iskemi og deretter nekrose. Under nekrose frigjøres stoffer som stimulerer leverregenerering, og regenereringsnoder utvikles, som komprimerer karene og bidrar til ytterligere forstyrrelse av blodstrømmen i leveren.

Nedbrytningsproduktene fra hepatocytter stimulerer en inflammatorisk reaksjon, det dannes inflammatoriske infiltrater som sprer seg fra portalfeltene til de sentrale delene av lobulene og bidrar til utviklingen av postsinusoidal blokkering.

Den inflammatoriske prosessen ved levercirrhose er preget av intens fibrose. Bindevevssepta dannes. De inneholder vaskulære anastomoser, forbinder sentralvenene og portalkanalene, lobulen er fragmentert i pseudolobuli. I pseudolobuli er forholdet mellom portalkarene og den sentrale venen endret, i midten av pseudolobuliene finnes ingen sentralvene, og det er ingen portaltriader langs periferien. Pseudolobuli er omgitt av bindevevssepta som inneholder kar som forbinder de sentrale venene med grenene av levervenen (intrahepatiske portokavale shunter). Blod strømmer direkte inn i levervenesystemet, forbi parenkymet til pseudolobuliene, dette forårsaker iskemi og nekrose. Dette lettes også av mekanisk kompresjon av leverens venøse kar av bindevevet.

Regenerasjonsknutene har sin egen nydannede portaltrakt, anastomoser utvikles mellom portvenen og leverarterien og levervenen.

I patogenesen av alle typer levercirrose er aktivering av lipidperoksidasjon, dannelsen av frie radikaler og peroksider, som skader hepatocytter og bidrar til deres nekrose, også av stor betydning.

I de senere år har det vært rapporter om rollen til keilloner i patogenesen av levercirrhose. Keilloner er vevsspesifikke, men ikke-artsspesifikke mitotiske hemmere som kontrollerer vevsvekst ved å undertrykke celledeling. De finnes i celler i alle vev. Keilloner er peptider eller glykopeptider, og virkningen deres utføres etter prinsippet om negativ tilbakekobling. Det finnes to typer keilloner:

• Type I-kaloner forhindrer overgangen av celler som forbereder seg på å dele seg fra G-fasen i cellesyklusen til S-fasen;
• Type II-kaloner blokkerer overgangen av celler fra G2-fasen til mitose.

Vitenskapelige studier har vist at leverekstrakt fra pasienter med aktiv levercirrhose ikke bare ikke har en hemmende effekt, men til og med forårsaker betydelig stimulering av den mitotiske aktiviteten til hepatocytter i den regenererende leveren. Dette tyder på at chaloner fremmer utviklingen av regenereringsnuter ved levercirrhose.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ], [ 88 ], [ 89 ], [ 90 ]

Utvikling av levercirrose

Nekrose forårsaker visse forandringer i leveren; de viktigste av disse er kollaps av leverlobuler, diffus dannelse av fibrøse septa og forekomst av regenerative noder. Uavhengig av nekroses etiologi, er det histologiske bildet ved undersøkelse av leveren alltid det samme. Nekrosen i seg selv kan ikke lenger oppdages ved obduksjon.

Fibrose utvikles etter hepatocyttnekrose. Etter portal hepatitt oppstår derfor portoportale fibrøse septa i sone 1. Konfluent nekrose i sone 3 fører til utvikling av portosentrisk fibrose. Fokal fibrose utvikles etter fokal nekrose. Regenerasjonsnoder dannes i områder med celledød, noe som forstyrrer leverens normale arkitektur og fører til utvikling av skrumplever.

Sinusoidene er bevart langs periferien av regenerasjonsknutene i området rundt den portosentrale septa. Blodtilførselen fra portvenen til det fungerende levervevet, spesielt den sentrale delen av knutene (sone 3), forstyrres, noe som kan bidra til utviklingen av skrumplever selv etter at årsaken er eliminert. En patologisk kollagenmatrise dannes i Disse-rommet, noe som forhindrer normal metabolisme mellom blodet fra sinusoidene og hepatocyttene.

Fibroblaster opptrer rundt døde hepatocytter og prolifererende ductules. Fibrose (kollagenisering) er i utgangspunktet reversibel, men etter dannelsen av septa i sone 1 og i lobulene som ikke inneholder celler, blir den irreversibel. Lokaliseringen av fibrøse septa avhenger av årsaken til skrumplever. For eksempel, ved hemokromatose forårsaker jernavsetning fibrose i portalsonen, mens ved alkoholisme dominerer fibrose i sone 3.

Normalt inneholder leverens bindevevsmatrise kollagen type IV, laminin, heparansulfat, proteoglykan og fibronektin. Alle disse finnes i basalmembranen. Leverskade resulterer i en økning i den ekstracellulære matrisen, som inneholder kollagen type I og III, som danner fibriller, samt proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyre og andre matriksglykokonjugater.

Dannelsen av et fibrøst arr er et resultat av at det er mer dannelse av ekstracellulær matriks enn ødeleggelse av det. Dette er komplekse og flerkomponentprosesser.

Kanskje en bedre forståelse av dem i fremtiden vil tillate utvikling av nye behandlingsmetoder. Fibrose i de tidlige stadiene av utviklingen er en reversibel prosess; levercirrhose, som er preget av tverrbindinger mellom kollagenfibre og regenereringsnoder, er irreversibel.

Den leverstellatcellen (også kalt en lipocytt, fettlagrende celle, Ito-celle eller pericytt) er en nøkkelperson i fibrogenese. Den befinner seg i Disse-rommet mellom endotelceller og den sinusoidvendte overflaten av hepatocytter. Lignende perivaskulære celler finnes i nyrene og andre vev. I hvile inneholder de leverstellatcellene fettdråper som inneholder vitamin A; de inneholder kroppens viktigste retinoidreserver. Cellene uttrykker desmin, et filamentdannende protein som finnes i muskelvev.

Leverskade aktiverer stellatceller. De prolifererer og forstørres, fettdråper som inneholder retinoider forsvinner fra dem, det grove endoplasmatiske retikulum øker, og et spesifikt glattmuskelprotein, a-aktin, dukker opp. Antallet reseptorer for cytokiner som stimulerer proliferasjon og fibrogenese øker. For tiden er faktorene som aktiverer stellatceller dårlig studert. Kanskje er transformerende vekstfaktor-beta (TGF-beta), som skilles ut av Kupffer-celler, av en viss betydning. I tillegg kan stellatcelleaktiveringsfaktorer også skilles ut av hepatocytter, trombocytter og lymfocytter.

Cytokiner som virker på aktiverte celler kan indusere proliferasjon (f.eks. blodplateavledet vekstfaktor) og stimulere fibrogenese (f.eks. TGF-beta). En rekke andre vekstfaktorer og cytokiner virker også på stellatceller, inkludert fibroblastvekstfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal vekstfaktor (EGF) og tumornekrosefaktor-α (TNF-α). Noen av disse skilles ut av Kupffer-celler så vel som av stellatcellene selv, og gir autokrin regulering. I tillegg påvirkes stellatceller av acetaldehyd, som dannes under alkoholmetabolisme, og av lipidperoksidasjonsprodukter dannet som et resultat av de skadelige effektene av alkohol eller overflødig jern. Trombin stimulerer stellatcelleproliferasjon. Skade på den ekstracellulære matrisen av stellatceller fremmer deres aktivering.

Aktiverte stellatceller (myofibroblaster) får glatte muskelceller som ligner på andre celler og er i stand til å kontrahere. De syntetiserer endotelin-1, som kan forårsake deres sammentrekning. Dermed kan disse cellene også delta i reguleringen av blodstrømmen.

En annen ledende faktor i dannelsen av fibervev er ødeleggelsen av matriksproteiner. Dette gjøres av en rekke enzymer kalt metalloproteinaser. Det finnes tre hovedgrupper av disse enzymene: kollagenaser, gelatinaser og stromelysiner. Kollagenaser ødelegger interstitielt kollagen (type I, II og III), gelatinaser - kollagen i basalmembranene (type IV) og gelatin. Stromelysiner er i stand til å ødelegge mange andre proteiner, inkludert proteoglykaner, laminin, gelatiner og fibronektin. Disse enzymene syntetiseres hovedsakelig i Kupffer-celler og i aktiverte stellatceller. Aktiviteten til metalloproteinaser undertrykkes av vevshemmere av metalloproteinaser (TIMP-er). Aktiverte stellatceller utskiller TIMP-1 og spiller derfor en viktig rolle ikke bare i syntesen av fibervev, men også i ødeleggelsen av matriksen. Det er fastslått at ved alkoholisk leversykdom i prerhotiske og cirrhotiske stadier øker TIMP-innholdet i blodet.

Etter leverskade blir tidlige endringer i matrisen i Disse-rommet svært viktige – avsetning av kollagen type I, III og V, som utgjør fibrillene, og fibronektin. Sinusoider blir til kapillærer («kapillarisering»), endotelfenestrae forsvinner, noe som forstyrrer metabolismen mellom hepatocytter og blod. Eksperimentet viste at stenose av sinusoider øker vaskulær motstand i leveren og forårsaker portalhypertensjon. Progresjon av fibrose forstyrrer leverarkitekturen og forårsaker utvikling av skrumplever og portalhypertensjon.

[ 91 ], [ 92 ], [ 93 ], [ 94 ]

Cytokiner og vekstfaktorer i leveren

I tillegg til å være involvert i fibrogenese, utfører cytokiner mange andre funksjoner. Disse proteinene fungerer som hormoner, koordinerer celledifferensiering og opprettholder eller gjenoppretter normal homeostase. De sørger ikke bare for intrahepatiske intercellulære interaksjoner, men også for leverens forbindelse med andre organer. Cytokiner deltar i reguleringen av metabolismen av aminosyrer, proteiner, karbohydrater, lipider og mineraler. De samhandler også med klassiske hormoner som glukokortikoider. Siden mange cytokiner, i tillegg til spesifikke proinflammatoriske effekter, fungerer som vekstfaktorer, virker forsøk på å skille cytokiner og vekstfaktorer noe kunstige.

I leveren, primært i Kupffer-celler, produseres proinflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-1 og IL-6. I tillegg inaktiveres blodcytokiner i leveren, noe som svekker deres systemiske virkning. Det er mulig at forstyrrelsen av denne inaktiveringen ved skrumplever er årsaken til noen av immunforstyrrelsene som observeres ved denne tilstanden.

Cytokiner dannes ved deltakelse av monocytter og makrofager, aktivert av endotoksin som frigjøres i tarmen. Endotoksinemi ved skrumplever er forårsaket av økt permeabilitet i tarmveggen og undertrykkelse av aktiviteten til Kupffer-celler, som absorberer endotoksin, nøytraliserer og fjerner det. Dette fører til produksjon av overskudd av monokiner.

Cytokiner er ansvarlige for noen av de systemiske manifestasjonene av skrumplever, som feber og anoreksi. TNF-α, IL-1 og interferon-α øker fettsyresyntesen, noe som resulterer i fettleversykdom.

Cytokiner undertrykker leverregenerering. Under påvirkning av IL-6, IL-1 og TNF-α begynner leveren å syntetisere akuttfaseproteiner, inkludert C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, komplementfaktor B og alfa1-antitrypsin.

Leveren er kjent for å ha en uvanlig høy regenereringskapasitet selv etter betydelig skade, som viral hepatitt eller som følge av reseksjon. Regenerering begynner med samspillet mellom vekstfaktorer og spesifikke reseptorer i cellemembraner.

Hepatocyttvekstfaktor er den kraftigste stimulatoren av DNA-syntese av modne hepatocytter, og starter leverregenerering etter skade. Den kan imidlertid syntetiseres ikke bare av leverceller (inkludert stellatceller), men også av celler i andre vev, så vel som tumorceller. Syntesen reguleres av mange faktorer, inkludert IL-1a, IL-1beta, TGF-beta og glukokortikoider. Under påvirkning av TGF økes også veksten av andre celletyper, som melanocytter og hematopoietiske celler.

Epidermal vekstfaktor (EGF) dannes i hepatocytter under regenerering. Det finnes et stort antall EGF-reseptorer på hepatocytmembranen; i tillegg finnes reseptorer i hepatocyttkjernen. EGF absorberes mest aktivt i sone 1, hvor regenerering skjer spesielt intensivt.

Transformerende vekstfaktor a. (TGF-alfa) har en kjederegion som omfatter 30–40 % av molekylets lengde, som er homolog med EGF og kan binde seg til EGF-reseptorer, noe som stimulerer hepatocyttproliferasjon.

Transformerende vekstfaktor beta1 (TGF-beta1) er sannsynligvis den viktigste hemmeren av hepatocyttproliferasjon; under leverregenerering skilles den ut i store mengder av ikke-parenkymatøse celler. I eksperimenter på cellekulturer utøvde TGF-beta1 både stimulerende og hemmende effekter, som avhenger av cellenes natur og deres dyrkningsbetingelser.

Absorpsjonen av aminosyrer fra hepatocyttkultur øker under påvirkning av EGF, og avtar under påvirkning av TGF-beta.

Innflytelsen fra alle vekstfaktorer og cytokiner realiseres bare i samspill med hverandre; mekanismen for denne interaksjonen er kompleks, og mengden informasjon om den vokser raskt.

[ 95 ]

Overvåking av fibrogenese

Spesifikke proteiner og metabolske produkter deltar i bindevevsmetabolismen, hvis innhold kan bestemmes når de kommer inn i plasmaet. Dessverre gjenspeiler dataene som oppnås på denne måten aktiviteten til fibrogenese i kroppen som helhet, og ikke i leveren.

Under syntesen av type III kollagenfibriller fra prokollagenmolekylet frigjøres det aminoterminale peptidet av type III prokollagen (P-III-P). Seruminnholdet har ingen diagnostisk verdi, men tillater overvåking av fibrogenese i leveren, spesielt hos pasienter med alkoholisme. Ved kroniske leversykdommer, primær biliær cirrhose (PBC) og hemokromatose, kan et forhøyet nivå av P-III-P reflektere betennelse og nekrose snarere enn fibrose. Nivået av dette peptidet er forhøyet hos barn, gravide og pasienter med nyresvikt.

Andre stoffer har også blitt studert: propeptid av prokollagen type IV, laminin, undulin, hyaluronsyre, TIMP-1 og integrin-beta 1. Generelt er disse faktorene av vitenskapelig interesse og har ingen klinisk betydning. Ved diagnostisering av leverfibrose og skrumplever kan ikke serologiske studier erstatte leverbiopsi.

[ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ], [ 100 ]

Patogenesen av portal hypertensjon

Portalhypertensjon er det viktigste syndromet ved levercirrhose og har en kompleks genese.

Følgende hovedmekanismer er viktige i utviklingen av portalhypertensjon:

• postsinusoidal blokkering av blodstrømmen i leveren (kompresjon av portvenens grener av noder av regenererende hepatocytter eller vekst av fibrøst vev);
• perisinusoidal fibrose;
• tilstedeværelsen av arteriovenøse anastomoser i den intralobulære bindevevsseptaen (overføring av leverarterietrykk til portvenen);
• portal infiltrasjon og fibrose;
• økende blodstrøm til leveren.

De tre første av disse faktorene fører til en økning i intrasinusformet trykk og bidrar til utvikling av ascites og leversvikt.

De to siste mekanismene for portalhypertensjon er ansvarlige for økningen i presinusoidalt trykk og utviklingen av ekstrahepatiske manifestasjoner av portalhypertensjon.

Som et resultat av portalhypertensjon utvikles de viktigste kliniske manifestasjonene av levercirrhose - portokavale anastomoser, ascites, splenomegali.

En betydelig konsekvens av utviklingen av portokavale anastomoser og omgåelse av leverparenkym er dens delvise funksjonsnedstengning. Dette bidrar igjen til utviklingen av bakteriemi (resultatet av nedstengning av leverens retikulohistiocytiske system, intestinal dysbakteriose og dysfunksjon), endotoksinemia; utilstrekkelig inaktivering av aldosteron, østrogener, histamin; redusert tilførsel av hepatotrope stoffer ( insulin, glukagon ) til leveren og dysfunksjon av hepatocytter.

Den mest alvorlige og prognostisk ugunstige konsekvensen av portokaval shunting er eksogen (portokaval) koma.

[ 101 ], [ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ], [ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ]

Patogenese av hepatocellulær insuffisiens

Sammen med portalhypertensjon er hepatocellulær insuffisienssyndrom den viktigste manifestasjonen av levercirrhose og er forårsaket av følgende årsaker:

• vedvarende virkning av den primære patogene (etiologiske) faktoren og autoimmune prosesser;
• hemodynamiske forstyrrelser i leveren (bloddrenasje fra leveren gjennom portokavale anastomoser, intrahepatisk blodshunting og redusert blodtilførsel til leverparenkym, nedsatt intralobulær mikrosirkulasjon).

Som et resultat av faktorene ovenfor reduseres massen av fungerende hepatocytter og deres funksjonelle aktivitet, noe som fører til utvikling av hepatocellulær insuffisiens, hvis alvorligste manifestasjon er leverkoma.

[ 110 ], [ 111 ], [ 112 ], [ 113 ], [ 114 ], [ 115 ], [ 116 ], [ 117 ]

Symptomer levercirrhose

Levercirrose kan være asymptomatisk i mange år. Ofte er de første symptomene på levercirrose atypiske (generell svakhet, anoreksi, uvelhet og vekttap). Leveren er vanligvis palperbar og fast, med en butt kant, men noen ganger er den liten og vanskelig å palpere. Knutene er vanligvis ikke palperbare.

Som regel forårsaker underernæring sammen med anoreksi og dårlig kosthold, utilstrekkelig utskillelse av galle malabsorpsjon av fett og fettløselige vitaminer. Vanligvis har pasienter med skrumplever på grunn av alkoholisk leversykdom mangel på pankreatiske enzymer, noe som bidrar til malabsorpsjon.

Hvis kolestase er tilstede (f.eks. ved primær biliær cirrhose), kan gulsott, kløe og xanthelasma forekomme. Portal hypertensjon kompliseres av gastrointestinal blødning fra spiserørs- og magevaricer, gastropati eller varicosehemoroider; splenomegali og hypersplenisme; portosystemisk encefalopati og ascites. I sykdommens terminale stadium kan leversvikt utvikles, noe som fører til koagulopati, muligens hepatorenalt syndrom, og utvikling av gulsott og hepatisk encefalopati.

Andre kliniske trekk kan indikere kronisk leversykdom eller kronisk alkoholmisbruk, men er ikke karakteristiske for levercirrhose: muskelsvinn, palmar erytem, forstørrelse av parotiskjertelen, hvite negler, Dupuytrens kontraktur, edderkoppangiomer (normal < 10), gynekomasti, hårtap i armhulen, testikkelatrofi og perifer nevropati.

[ 118 ]

Skjemaer

Den internasjonale klassifiseringen av kroniske diffuse leversykdommer (World Association for the Study of Liver Diseases, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skiller mellom følgende morfologiske former for levercirrhose: mikronodulær, makronodulær, blandet (makromikronodulær) og ufullstendig septum.

Hovedkriteriet for å dele cirrhose er størrelsen på nodulene.

Ved mikronodulær cirrhose er leveroverflaten representert av små noder, omtrent 1–3 mm i diameter, regelmessig plassert og nesten like store, atskilt av et tynt (ca. 2 mm bredt) regelmessig nettverk av arrvev. Mikroskopisk er det karakteristisk for tilstedeværelsen av tynne, omtrent like brede bindevevssepta, som deler leverlobulen i separate pseudolobuli. Pseudolobuli av omtrent samme størrelse inneholder som regel ikke portalkanaler og levervener.

Leveren ved mikronodulær cirrhose er ikke sterkt forstørret eller har normale dimensjoner. Denne formen for cirrhose er mest typisk for kronisk alkoholisme, obstruksjon av gallegangene, hemokromatose og langvarig venøs lungebetennelse i leveren.

Ved makronodulær cirrhose er leveren vanligvis kraftig deformert. Overflaten er representert av uregelmessig plasserte noder i forskjellige størrelser (betydelig mer enn 3 mm, noen ganger opptil 5 cm i diameter), som er atskilt av uregelmessige, ulikt brede tråder av bindevev. Mikroskopisk er makronodulær levercirrhose karakterisert av pseudolobuler i forskjellige størrelser; et uregelmessig nettverk av bindevev i form av tråder av forskjellige bredder, ofte inneholdende tre eller flere tett innbyrdes portaltriader og sentrale vener.

Blandet makro-mikronodulær levercirrhose kombinerer trekk ved mikro- og makronodulær cirrhose og representerer i de fleste tilfeller et mellomstadium i overgangen fra mikronodulær cirrhose til makronodulær cirrhose.

Vanligvis, med en blandet form, er antallet små og store noder nesten like.

Ufullstendig septal cirrhose kjennetegnes av tilstedeværelsen av bindevevssepta som dissekerer parenkymet og ofte ender blindt, uten å forbinde portalfeltet med den sentrale venen. Regenerasjon er tilstede, men den er diffus snarere enn nodulær. Histologisk manifesterer dette seg som dobbeltlagede leverplater og pseudoduktulær proliferasjon av hepatocytter ("rosettdannelse").

I tillegg skilles det mikroskopisk monolobulære, multilobulære og monomultilobulære former for levercirrhose.

Mikronodulær levercirrhose er vanligvis monolobulær (mikronodulære noduler består av en del av én lobule); makronodulær er multilobulær (falske lobuler inkluderer restene av mange lobuler); makromikronodulær er monomultilobulær (antallet mono- og multilobulære lobuler er omtrent likt).

[ 119 ], [ 120 ], [ 121 ]

Klassifisering av levercirrose

Det finnes ingen enkelt klassifisering av levercirrhose. De fleste spesialister anser det som passende å klassifisere levercirrhose avhengig av etiologi, morfologiske egenskaper, stadium av portal hypertensjon og hepatocellulær insuffisiens, aktiviteten i den inflammatoriske prosessen og forløpsvarianten.

[ 122 ], [ 123 ]

Diagnostikk levercirrhose

Levercirrose diagnostiseres når flere lymfeknuter oppdages i leveren i kombinasjon med fibrose. Dette kan gjøres ved direkte visualisering, for eksempel ved laparotomi eller laparoskopi. Det er imidlertid ikke tilrådelig å utføre laparotomi spesifikt for diagnose av cirrose, siden det kan forårsake leversvikt selv med kompensert leverfunksjon.

Under laparoskopi er knuter synlige på leveroverflaten, som kan bli utsatt for målrettet biopsi.

Scintigrafi viser redusert absorpsjon av radiofarmasøytiske stoffer, ujevn fordeling og absorpsjon i milt og benmarg. Lymfeknuter visualiseres ikke.

Ved ultralydundersøkelse (ultralyd av leveren) er tegn på skrumplever ujevn tetthet av levervev og områder med økt ekogenisitet. Caudatuslappen er forstørret. Ultralyddata tillater imidlertid ikke diagnostisering av skrumplever før ascites oppstår. Regenerasjonsnuter kan ligne fokale leverlesjoner. Dynamisk observasjon eller bestemmelse av alfa-fetoproteinnivået er nødvendig for å utelukke deres ondartede natur.

Diagnostisering av skrumplever og komplikasjoner ved hjelp av computertomografi (CT) er kostnadseffektivt. Abdominal CT gjør det mulig å vurdere leverens størrelse og avdekke ujevnheter i overflaten forårsaket av lymfeknuter. CT-skanninger kan ikke skille regenerative lymfeknuter fra resten av levervevet. CT-skanninger kan oppdage fettinfiltrasjon, økt levervevstetthet forårsaket av jernavsetning og plasskrevende lesjoner. Etter intravenøs administrering av et kontrastmiddel visualiseres portalvenene og levervenene, samt kollaterale kar og en forstørret milt - pålitelige tegn på portalhypertensjon. Påvisning av store kollaterale kar, som vanligvis er plassert rundt milten eller spiserøret, tjener som tilleggsinformasjon til de kliniske tegnene på kronisk portosystemisk encefalopati. Ascites kan oppdages. Hvis det er steiner i galleblæren eller den vanlige gallegangen, kan skyggene deres sees på CT-skanninger. CT-skanninger er en effektiv metode for å overvåke forløpet av skrumplever. CT-veiledet målrettet leverbiopsi kan utføres med minimal risiko.

Diagnose av skrumplever fra biopsi kan være vanskelig. Retikulin- og kollagenfarging kan avsløre en kant av fibrøst vev rundt nodulene.

Fravær av portalkanaler, forstyrrelse av vaskulært mønster, deteksjon av grener av leverarterien som ikke ledsages av grener av portvenen, tilstedeværelse av noder med fibrøse septa, heterogenitet i størrelse og utseende av hepatocytter i forskjellige områder, og fortykkelse av leverbjelkene er av diagnostisk betydning.

[ 124 ]

Leverfunksjonsvurdering

Leversvikt manifesterer seg ved gulsott, ascites, encefalopati, laveserumalbuminnivåer og protrombinmangel som ikke kan korrigeres ved administrering av vitamin K.

Portalhypertensjon diagnostiseres på grunnlag av splenomegali og åreknuter i spiserøret, samt økt trykk i portvenen, som kan oppdages ved hjelp av moderne forskningsmetoder.

Dynamisk overvåking av det kliniske og histologiske bildet, samt biokjemiske indikatorer på leverfunksjon, lar oss vurdere forløpet av skrumplever, som kan være progressiv, regressiv eller stabil.

[ 125 ], [ 126 ], [ 127 ], [ 128 ]

Eksempler på diagnoseformulering for levercirrose

Diagnosen for hver pasient bør formuleres med en angivelse av etiologi, morfologiske forandringer og leverfunksjon. Eksempler på detaljerte kliniske diagnoser er gitt nedenfor.

1. Stornodulær progressiv cirrhose som følge av hepatitt B med hepatocellulær insuffisiens og portal hypertensjon.
2. Smånodulær regressiv alkoholisk cirrhose med hepatocellulær insuffisiens og minimale tegn på portalhypertensjon.
3. Blandet liten- og stornodulær progressiv cirrhose på grunn av galleveisstriktur med mild hepatocellulær insuffisiens og portalhypertensjon.

[ 129 ], [ 130 ], [ 131 ], [ 132 ], [ 133 ]

Laboratorie- og instrumentdata ved levercirrhose

1. Fullstendig blodtelling: anemi (vanligvis med dekompensert levercirrhose), med utvikling av hypersplenismesyndrom - pancytopeni; i perioden med forverring av cirrhose - leukocytose (et skifte i leukocyttformelen til venstre er mulig), økt ESR.
2. Generell urinanalyse: i den aktive fasen av sykdommen, samt med utviklingen av hepatorenalt syndrom - proteinuri, sylindruri, mikrohematuri.
3. Blodbiokjemi: Endringene er mer uttalte i de aktive og dekompenserte fasene av levercirrhose, samt ved utvikling av hepatocellulær insuffisiens. Hyperbilirubinemi med økning i både konjugerte og ukonjugerte fraksjoner av bilirubin; hypoalbuminemi, hyper alfa2- og y-globulinemi; høye tymol- og lave sublimattestverdier; hypoprotrombinemi; reduserte urea- og kolesterolnivåer; høy aktivitet av alaninaminotransferase, y-glutamyltranspeptidase og organspesifikke leverenzymer: fruktose-1-fosfataldolase, arginase, nukleotidase, ornitinkarbamoyltransferase; ved aktiv levercirrhose er biokjemiske manifestasjoner av den inflammatoriske prosessen uttalt - innholdet av haptoglobin, fibrin, sialinsyrer, seromucoid i blodet øker; Innholdet av prokollagen-III-peptid, en forløper for kollagen, er økt, noe som indikerer alvorlighetsgraden av bindevevsdannelsen i leveren (normalt varierer innholdet av aminoterminalt prokollagen-III-peptid fra 5 til 12 ng/ml).
4. Immunologisk blodprøve: redusert mengde og aktivitet av T-lymfocyttsuppressorer, økte immunglobulinnivåer, overfølsomhet hos T-lymfocytter for leverspesifikt lipoprotein. Disse endringene er mer uttalte i den aktive fasen av levercirrhose.
5. Ultralyd av leveren: I de tidlige stadiene av levercirrhose oppdages hepatomegali, leverparenkymet er homogent, noen ganger hyperekkoisk. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, viser mikronodulær levercirrhose en homogen økning i parenkymets ekogenitet. Ved makronodulær cirrhose er leverparenkymet heterogent, regenerasjonsnoder med økt tetthet oppdages, vanligvis mindre enn 2 cm i diameter, uregelmessigheter i leverkonturene er mulig på grunn av regenerasjonsnoder. A.I. Shatikhin og I.V. Makolkin (1983) foreslår at ekkoinneslutninger opptil 1 cm i diameter betegnes som småfokale, og mer enn 1 cm - som storfokal akustisk heterogenitet. I dette tilfellet tilsvarer småfokal infertilitet oftere mikronodulær levercirrhose, storfokal - makronodulær cirrhose, og tilstedeværelsen av heterogenitet i begge størrelser - blandet makromikronodulær levercirrhose. Etter hvert som fibrosen utvikler seg, reduseres størrelsen på høyre leverlapp, og venstre og caudatuslapp øker. I det terminale stadiet av skrumplever kan leveren reduseres betydelig i størrelse. En forstørret milt og manifestasjoner av portal hypertensjon oppdages også.
6. Laparoskopi. Makronodulær levercirrhose har følgende karakteristiske bilde - store (mer enn 3 mm i diameter) noder med rund eller uregelmessig form bestemmes; dype gråhvite arrdannelser i bindevev mellom nodene; nydannede noder er knallrøde, og de som er dannet tidligere er brunlige. Mikronodulær levercirrhose er preget av mindre deformasjon av leveren. Leveren har en knallrød eller grårosa farge, noduler på ikke mer enn 0,3 cm i diameter bestemmes. I noen tilfeller er regenereringsnoduler ikke synlige, kun fortykkelse av leverkapselen observeres.
7. Leverbiopsi. Mikronodulær levercirrhose kjennetegnes av tynne, like brede bindevevssepta som dissekerer leverlobulen i separate pseudolobuli av omtrent like størrelse. Pseudolobuli inneholder bare av og til portalkanaler og levervener. Hver lobule eller de fleste av dem er involvert i prosessen. Regenerasjonsknuter overstiger ikke 3 mm. Makronodulær levercirrhose kjennetegnes av pseudolobuli av varierende størrelse, et uregelmessig nettverk av bindevev i form av tråder av varierende bredde, som ofte inneholder tettliggende portaltriader og sentrale vener. Blandet makromikronodulær levercirrhose kombinerer trekk ved mikro- og makronodulær cirrhose.

Ufullstendig septal cirrhose er preget av følgende manifestasjoner:

• bindevevssepta som dissekerer parenkymet (ofte ender blindt, uten å forbinde portalfeltet med den sentrale venen);
• regenerative noduler er ikke synlige;
• regenerering blir diffus i naturen og manifesterer seg i form av dobbeltrads leverplater og pseudoduktulær proliferasjon av hepatocytter.

7. Radioisotopskanning avslører hepatomegali, diffuse forandringer i leveren og splenomegali. Radioisotophepatografi avslører en reduksjon i leverens sekretoriske-ekskretoriske funksjon.
8. Ved viral levercirrhose påvises markører for hepatitt B-, C- og D-virus i blodserumet.
9. FEGDS og røntgenundersøkelse av spiserøret og magesekken avslører åreknuter i spiserøret og magesekken, kronisk gastritt, og hos noen pasienter magesår eller duodenalsår.

[ 134 ], [ 135 ], [ 136 ], [ 137 ]

Kliniske og morfologiske sammenhenger

1. Ernæringsmessige egenskaper. Ved skrumplever reduseres ofte fettreserver og muskelmasse, spesielt hos alkoholikere og hos pasienter som tilhører barnegruppe C. Muskelatrofi er forårsaket av en reduksjon i proteinsyntese i musklene, assosiert med et brudd på proteinmetabolismen i kroppen som helhet. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, øker kroppens energiforbruk i hvile. Dette mønsteret vedvarer selv etter levertransplantasjon hvis pasienten har dårlig ernæring.

Pasienter med levercirrose kan ha svekket smak og lukt. Utilstrekkelig oppmerksomhet fra pasienter (spesielt de som lider av alkoholisme) til munnhulens tilstand og hygiene fører til hyppig skade på tennene og periodontiet, selv om levercirrose i seg selv ikke disponerer for slike sykdommer.

2. Øyesymptomer: Pasienter med levercirrose har en høyere forekomst av øyelokkretraksjon og øvre øyelokkforsinkelse sammenlignet med den generelle befolkningen.

Det er ingen tegn på skjoldbruskkjertelsykdom. Nivået av fritt tyroksin i serum er normalt.

3. Forstørrelse av parotis spyttkjertlene og Dupuytrens kontraktur kan også forekomme ved alkoholisk cirrose.
4. Klubbing og hypertrofisk osteoartropati kan komplisere skrumplever, spesielt biliær skrumplever. De kan være forårsaket av blodplatepropper som lett passerer gjennom pulmonale arteriovenøse shunter inn i den perifere sirkulasjonen og tetter kapillærene, og frigjør blodplateavledet vekstfaktor.
5. Muskelkramper utvikler seg betydelig oftere ved skrumplever enn hos personer med en frisk lever. Hyppigheten korrelerer med tilstedeværelsen av ascites, lavt gjennomsnittlig arterielt trykk og plasmareninaktivitet. Muskelkramper behandles ofte med oral kininsulfat. En økning i det effektive sirkulerende blodvolumet kan oppnås ved ukentlige transfusjoner av humant albumin.
6. Steatoré er vanlig selv uten pankreatitt eller alkoholisme. Det kan være forårsaket av redusert utskillelse av gallesyrer fra leveren.
7. Splenomegali og utvidede venøse kollateraler i den fremre bukveggen indikerer vanligvis tilstedeværelsen av portalhypertensjon.
8. Bukveggsbrokk med ascites er vanlige. De bør ikke behandles radikalt med mindre de er livstruende eller hvis ascites ikke er tilstrekkelig kompensert.
9. Gastrointestinale symptomer. Åreknuter oppdages ved endoskopi. I en studie av 324 pasienter med levercirrose ble magesår funnet hos 11 %. Magesår utviklet seg enda hyppigere hos HBsAg-bærere. I 70 % av tilfellene var de asymptomatiske. Magesår utviklet seg oftere i tolvfingertarmen enn i magen, grodde saktere og kom tilbake oftere enn hos pasienter uten cirrose.

Dysbakteriose i tynntarmen ved alkoholisk cirrhose utvikler seg i 30 % av tilfellene, oftere i nærvær enn i fravær av ascites (37 % mot 5 %).

10. Primær leverkreft er en vanlig komplikasjon ved alle former for skrumplever, med unntak av biliær og kardiogen skrumplever. Det antas at metastaser av svulster til leveren er sjeldne, siden ekstrahepatiske svulster sjelden utvikles ved skrumplever. Når man sammenligner hyppigheten av metastatiske leversvulster hos pasienter med og uten skrumplever, ble det imidlertid funnet at tilstedeværelsen av skrumplever ikke påvirker den.
11. Gallestein. Ultralydundersøkelse av pasienter med kronisk leversykdom avdekket gallestein (vanligvis pigmenterte) hos 18,59 % av menn og 31,2 % av kvinner, noe som er 4–5 ganger mer vanlig enn i befolkningen. Tilstedeværelsen av steiner påvirker ikke overlevelse. Et lavt forhold mellom gallesyrer og ukonjugert bilirubin og et svært høyt nivå av monokonjugert bilirubin i galle disponerer for utvikling av pigmentstein. Ved ukomplisert gallesteinsykdom bør kirurgisk behandling unngås, siden risikoen for kirurgi er svært høy.
12. Kronisk tilbakevendende pankreatitt og forkalkning av bukspyttkjertelen er vanlig ved alkoholisk leversykdom.
13. Skade på det kardiovaskulære systemet. Hos pasienter med levercirrose utvikler aterosklerose i koronararteriene og aorta seg sjeldnere enn i den generelle befolkningen. Hjerteinfarkt forekommer nesten 4 ganger sjeldnere hos obduksjonspasienter med levercirrose enn hos personer uten cirrose. Ved levercirrose øker hjerteminuttvolum og hjertefrekvens, mens total perifer vaskulær motstand og arterielt trykk synker. Under en anstrengelsestest når ikke maksimumsverdiene for hjertefrekvens og hjerteminuttvolum de forventede verdiene, og det observeres tegn på dysfunksjon i det autonome nervesystemet. På grunn av redusert vaskulær tonus er responsen fra sirkulasjonssystemet og nyrene på en økning i sirkulerende blodvolum utilstrekkelig uttrykt. Dette skyldes delvis en redusert følsomhet for katekolaminer og en økning i syntesen av nitrogenoksid i karveggen. Hos pasienter med levercirrose, som tilhører barnegruppe C, er innholdet av nitrogenoksid i utåndet luft 2 ganger høyere enn hos friske personer.
14. Nyreskade. Ved alle former for levercirrose er blodsirkulasjonen i nyrene svekket. Spesielt er blodtilførselen til cortex svekket, noe som bidrar til utviklingen av hepatorenalt syndrom. Arteriell hypotensjon og sjokk observert i det terminale stadiet av cirrose forårsaker akutt nyresvikt.

I glomeruli er det en fortykkelse av mesangiet og, i mindre grad, kapillærveggene (cirrhotisk glomerulosklerose). IgA-avleiringer finnes ofte i mesangiet, spesielt ved alkoholisme. Disse forandringene forekommer vanligvis latent, men kan noen ganger være ledsaget av en proliferativ reaksjon og kliniske manifestasjoner av glomerulær svikt. Kryoglobulinemi og membranoproliferativ glomerulonefritt utvikles mot bakgrunn av kronisk hepatitt C.

15. Infeksiøse komplikasjoner. Ved levercirrose reduseres den fagocytiske aktiviteten til cellene i det retikuloendoteliale systemet, noe som delvis skyldes portosystemisk shunting av blod. Som et resultat utvikles det ofte bakterielle infeksjoner (vanligvis forårsaket av tarmmikrofloraen). Disse komplikasjonene observeres årlig hos 4,5 % av pasienter med levercirrose.

Sepsis observeres ofte i terminalstadiet av cirrhose; det bør utelukkes i alle tilfeller av feber og forverring av pasientens tilstand. Sepsis kan ofte ikke diagnostiseres i tide. Muligheten for spontan bakteriell peritonitt bør ikke glemmes. En sensitiv indikator på infeksjon under sykehusinnleggelse av pasienter med dekompensert cirrhose kan være nivået av IL-6 i plasma (mer enn 200 pg/ml).

Forekomsten av tuberkulose hos pasienter med levercirrhose har sunket, men tuberkuløs peritonitt forekommer fortsatt og forblir ofte uoppdaget. Det har også blitt bemerket at luftveisinfeksjoner hos pasienter med levercirrhose har blitt mildere.

16. Legemiddelmetabolisme. Leverbiopsi viser redusert legemiddelmetabolisme på grunn av en reduksjon i antall fungerende hepatocytter. Den metabolske aktiviteten til de gjenværende hepatocyttene er ikke redusert.

[ 138 ], [ 139 ], [ 140 ], [ 141 ], [ 142 ], [ 143 ], [ 144 ], [ 145 ]

Histokompatibilitetsantigener (HLA)

HLA-B8-antigenet påvises hos 60 % av pasienter med kronisk hepatitt som ikke har HBsAg. Dette er vanligvis kvinner under 40 år, der kortikosteroidbehandling gir mulighet til å oppnå remisjon. Serologisk testing avslører uspesifikke antistoffer og et høyt nivå av y-globuliner. Ved HBsAg-positiv kronisk hepatitt påvises HLA-B8-antigenet med en frekvens som er karakteristisk for den generelle befolkningen. Enda oftere, hos pasienter med HBsAg-negativ kronisk hepatitt, finnes Dw3-antigenet i klasse II av HLA-systemet.

Ved alkoholisk leversykdom er det forskjeller i hyppigheten av påvisning av HLA-antigener avhengig av regionen.

Det er etablert en sammenheng mellom idiopatisk hemokromatose og A3-, B7- og B14-antigenene i HLA-systemet. Tilstedeværelsen av en genetisk kobling med A- og B-HLA-antigenene gjør det mulig å identifisere en høy risiko for sykdommen hos pasientens brødre og søstre.

Data om sammenhengen mellom primær biliær levercirrhose og klasse II-antigener i HLA-systemet er motstridende.

[ 146 ], [ 147 ], [ 148 ], [ 149 ], [ 150 ], [ 151 ], [ 152 ], [ 153 ], [ 154 ], [ 155 ], [ 156 ]

Hyperglobulinemi

Kronisk leversykdom er ledsaget av en økning i nivået av globuliner, spesielt y-globuliner, i serum. Elektroforese avslører vanligvis en polyklonal natur av hyper-y-globulinemi, selv om den i sjeldne tilfeller kan være monoklonal. Økningen i nivået av y-globuliner forklares delvis av en økning i nivået av vevsautoantistoffer, for eksempel mot glatt muskulatur. Hovedårsaken er forstyrrelsen i clearance av intestinale antigener av den berørte leveren. Ved levercirrhose øker nivået av antistoffer mot antigener produsert i mage-tarmkanalen, spesielt mot Escherichia coli-antigener, i serum. Disse antigenene omgår leveren, passerer gjennom portosystemiske anastomoser eller gjennom intrahepatiske shunter dannet rundt noder i leveren. Når de kommer inn i den systemiske sirkulasjonen, stimulerer de produksjonen av antistoffer, spesielt i milten. Systemisk endotoksemi kan utvikle seg på lignende måte. I tillegg kan IgA og deres komplekser med antigener komme inn i den systemiske sirkulasjonen. Ved kroniske leversykdommer reduseres aktiviteten til T-suppressorer, som undertrykker B-lymfocytter, noe som bidrar til en økning i produksjonen av antistoffer.

[ 157 ], [ 158 ], [ 159 ], [ 160 ], [ 161 ], [ 162 ], [ 163 ], [ 164 ], [ 165 ]

Diagnostisk verdi av leverbiopsi

Punkturbiopsi kan spille en nøkkelrolle i å fastslå etiologien til levercirrhose og bestemme dens aktivitet. Hvis det er kontraindikasjoner for biopsi (for eksempel ascites eller blodproppsforstyrrelse), bør den utføres gjennom halsvenen. For å vurdere sykdomsprogresjonen anbefales det å utføre en dynamisk biopsi.

For å få tilstrekkelig store prøver av levervev og for å unngå skade på andre organer (spesielt galleblæren) ved levercirrhose, er målrettet biopsi med en skarp nål under visuell kontroll under ultralyd eller CT indisert.

[ 166 ], [ 167 ], [ 168 ], [ 169 ], [ 170 ], [ 171 ]

Behandling levercirrhose

Generelt er behandling av levercirrose symptomatisk og består av å eliminere skadelige stoffer, gi terapeutisk ernæring (inkludert ekstra vitaminer) og behandle de viktigste manifestasjonene og komplikasjonene. Alkohol og hepatotoksiske legemidler bør unngås. Doser av legemidler som metaboliseres i leveren bør reduseres.

Pasienter med spiserørs- og magevaricer trenger passende behandling for å forhindre blødning. Et positivt behandlingsresultat kan senere bremse utviklingen av leverfibrose. Levertransplantasjon bør utføres ved leversvikt i sluttstadiet hos passende kandidater.

Noen syke fortsetter å misbruke alkohol. Leger bør være forberedt på utvikling av abstinenssyndrom under sykehusopphold.

Kompensert levercirrhose krever dynamisk overvåking for rettidig oppdagelse av levercellesvikt. Behandling av levercirrhose er kun effektiv hvis et balansert kosthold følges og alkoholforbruk avstås.

Hvis pasienten ikke er utmattet, er det nok å ta 1 g protein per 1 kg kroppsvekt. Metionin eller ulike leverbeskyttere bør ikke foreskrives i tillegg. Avslag på smør og annet fett, egg, kaffe og sjokolade har ingen terapeutisk verdi.

Ved stabil cirrhose er det ikke nødvendig å anbefale ytterligere inntak av forgrenede aminosyrer. Ved alvorlig dystrofi er det nyttig å supplere det vanlige kostholdet med hyppig, uplanlagt inntak av små porsjoner mat. Fullstendig enteral ernæring i 3 uker ledsages av en økning i albuminnivået og en forbedring av den prognostiske indeksen bestemt av Child-kriteriesystemet.

Ved utvikling av hepatocellulær insuffisiens, ledsaget av ødem og ascites, anbefales det å begrense natriuminntaket med mat og foreskrive diuretika; hvis encefalopati oppstår, er det nødvendig å begrense proteininntaket og foreskrive laktulose eller laktitol.

Portal hypertensjon kan kreve spesiell behandling.

Legemidler for forebygging av leverfibrose

Et av målene med behandling av levercirrose er å blokkere kollagensyntesen.

Utskillelse av prokollagen krever polymerisering av mikrotubuli. Denne prosessen kan blokkeres av legemidler som forstyrrer mikrotubulikomplekser, som for eksempel kolkisin. Kolkisin i en dose på 1 mg/dag i 5 dager i uken har vist seg å øke overlevelsen. I denne studien hadde imidlertid pasienter behandlet med kolkisin i utgangspunktet høyere serumalbuminnivåer enn kontrollgruppen. I tillegg var pasientene mindre etterlevende med behandlingen, og mange ble ikke fulgt opp ved langtidsoppfølging. Studien er ikke tilstrekkelig konkluderende til å anbefale langtidsbruk av kolkisin ved skrumplever. Legemidlet er imidlertid relativt trygt, med diaré som den eneste rapporterte bivirkningen.

Kortikosteroider hemmer, sammen med sin antiinflammatoriske virkning, propylhydroksylase. De undertrykker kollagensyntesen, men hemmer også prokollagenase. De brukes ved autoimmun kronisk hepatitt.

En rekke legemidler har blitt foreslått for behandling av leverfibrose, slik som γ-interferon og andre propylhydroksylasehemmere, slik som HOE 077. Kliniske studier av deres effektivitet har ikke blitt utført.

Det forventes at det vil dukke opp legemidler som aktiverer ekstracellulære proteaser og sikrer nedbrytning av kollagen. I fremtiden kan den nyeste behandlingen for levercirrose bli utviklet – genterapi, som muliggjør direkte blokkering av syntesen av bindevevsproteiner.

[ 172 ], [ 173 ], [ 174 ]

Kirurgisk behandling av levercirrose

Ved levercirrose er enhver operasjon ledsaget av høy risiko for komplikasjoner og død. Den operative dødeligheten ved cirrose uten blødning er 30 %, og 30 % av overlevende pasienter utvikler komplikasjoner. I pasientgruppene A, B og C ifølge Child er den operative dødeligheten henholdsvis 10, 31 og 76 %. Prognosen er spesielt ugunstig etter operasjoner på gallegangene, ved magesår og etter kolonreseksjon. Ugunstige prognostiske faktorer inkluderer lave serumalbuminnivåer, samtidige infeksjoner og økning i protrombintid.

Hvis en pasient skal gjennomgå en levertransplantasjon, bør de ikke opereres i øvre mage-tarmkanal, da dette gjør transplantasjonen vanskeligere.

Vellykkede segmentale reseksjoner av små hepatocellulære karsinomer som dannes i leveren under cirrhose er beskrevet.

[ 175 ], [ 176 ], [ 177 ], [ 178 ], [ 179 ], [ 180 ], [ 181 ]

Kliniske retningslinjer for behandling av levercirrhose

Behandling av levercirrose involverer mange aspekter, og behandlingsplanen bør tilpasses den enkelte pasient, med tanke på alvorlighetsgraden av cirrose, dens årsaker og tilhørende faktorer. Nedenfor er generelle kliniske retningslinjer for behandling av levercirrose:

1. Behandling av den underliggende sykdommen:

   • Hvis skrumplever er forårsaket av alkohol, er det viktig å slutte å drikke alkohol.
   • Hvis skrumplever er forårsaket av viral hepatitt (hepatitt B eller C), bør behandlingen rettes mot å undertrykke viruset med antivirale legemidler.
   • Andre årsaker til skrumplever, som fettleversykdom eller autoimmune sykdommer, bør også behandles med passende metoder.

2. Riktig ernæring:

   • Pasienter med skrumplever anbefales å følge et kosthold som letter belastningen på leveren. Dette inkluderer å redusere inntaket av salt, fett og sukker.
   • Noen pasienter kan trenge spesielle dietter, for eksempel proteinrike dietter, for å dekke sine ernæringsbehov.

3. Inspeksjon og overvåking:

   • Regelmessige kontroller hos lege, gastroenterolog eller hepatolog er nødvendige for å overvåke leverens tilstand og behandlingens effektivitet.
   • Utføre leverfunksjonstester, inkludert blodprøver og leverenzymnivåer.

4. Forebygging av komplikasjoner:

   • Levercirrose kan forårsake ulike komplikasjoner, som intraabdominal blødning, ascites (væskeansamling i bukhulen), vaskulær plexus i leveren og andre. Behandling og forebygging av disse komplikasjonene kan kreve medikamentell behandling eller prosedyrer.

5. Unngå medisiner og stoffer som er skadelige for leveren:

   • Pasienter med skrumplever bør unngå medisiner og stoffer som kan skade leveren.
   • Ukontrollert bruk av narkotika, alkohol, nikotin og andre skadelige stoffer kan forverre levertilstanden.

6. Levertransplantasjon:

   • Ved alvorlig skrumplever som ikke responderer på konservativ behandling, kan levertransplantasjon være nødvendig. Pasientene bør utredes og forberedes på transplantasjon.

7. Forebygging av infeksjoner:

   • Pasienter med skrumplever kan bli rådet til å få hepatitt A- og B-vaksiner for å forhindre ytterligere leverskade.

Det er viktig å understreke at behandling av levercirrose krever en individuell tilnærming og bør utføres under tilsyn av en lege. Pasienter med levercirrose bør følge alle anbefalinger og regelmessig konsultere en medisinsk spesialist for å håndtere tilstanden effektivt.

Prognose

Levercirrose har ofte en uforutsigbar prognose. Den avhenger av en rekke faktorer, som etiologi, alvorlighetsgraden av skaden, tilstedeværelsen av komplikasjoner, samtidige sykdommer, kroppstilstand og effektiviteten av behandlingen.

Pasienter som fortsetter å drikke alkohol, selv i små mengder, har en svært dårlig prognose. Child-Turcotte-Pugh-klassifiseringen brukes til å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen, kirurgisk risiko og generell prognose basert på kliniske og laboratoriedata.

Det er en generell oppfatning at levercirrhose er irreversibel, men observasjoner hos pasienter med hemokromatose og Wilsons sykdom viser at fibrose kan reverseres med behandling, så konseptet med irreversibilitet av levercirrhose er ikke bevist.

Levercirrose utvikler seg ikke alltid; behandling kan stoppe videre utvikling.

Utviklingen av levertransplantasjonsmetoder har økt kravene til å forutsi forløpet av skrumplever: for å kunne henvise en pasient til kirurgi i tide er det nødvendig å kjenne til den mest nøyaktige prognosen som mulig.

Kriteriesystemet for barn (gruppe A, B og C) tar hensyn til forekomst av gulsott, ascites, encefalopati, serumalbuminnivå og ernæringskvalitet. Det gir en ganske nøyaktig korttidsprognose. I det modifiserte Child-Pugh-prognosesystemet tas protrombinnivået og alvorlighetsgraden av de listede tegnene i punktene i stedet for ernæringskvaliteten i betraktning. Basert på det totale antallet poeng tildeles pasientene en av gruppene: A, B eller C. Litteraturdataene er imidlertid tvetydige, siden vurderingen av tegn i punktene er vilkårlig.

Prognosindeksen beregnes basert på Cox proporsjonale hazardregresjonsmodell. En ugunstig prognose indikeres av økt protrombintid, betydelig ascites, gastrointestinal blødning, høyere alder, daglig høyt alkoholinntak, høy bilirubin- og høy alkalisk fosfataseaktivitet, lavt albumin og dårlig ernæring.

I en stor studie utført i Sør-Italia var forekomsten av dekompensasjon hos pasienter med levercirrhose 10 % per år. Den første manifestasjonen av dekompensasjon var vanligvis ascites. Ved dekompensert cirrhose var 6-års overlevelsesraten 21 %. Signifikante tegn på økt risiko for død var høyere alder, mannlig kjønn, encefalopati, blødning, øsofagusvaricer, økt protrombintid, HBsAg- bærerskap og, selvfølgelig, hepatocellulært karsinom.

Etter den første episoden med spontan bakteriell peritonitt er 1-års overlevelsesraten for pasienter med levercirrhose 30–45 %. Leverfunksjonstester gir vanligvis ikke ytterligere prognostisk informasjon sammenlignet med Child-kriteriesystemet, selv om aminopyrin-pustetesten har vist seg å være nyttig for pasienter med alkoholisk levercirrhose som tilhører Child-prognostiske gruppe A og B.

Prognostisk verdi av individuelle faktorer:

1. Etiologi for skrumplever. Ved alkoholisk skrumplever gir fullstendig avholdenhet fra alkohol en bedre prognose enn ved kryptogen skrumplever.
2. Hvis årsaken til dekompensasjon er blødning, infeksjon eller alkoholforbruk, er prognosen bedre enn ved spontan dekompensasjon fordi virkningen av den provoserende faktoren kan elimineres.
3. Behandlingseffektivitet. Hvis det ikke er noen bedring innen 1 måned etter innleggelse, er prognosen ugunstig.
4. Gulsott, spesielt vedvarende, er et ugunstig prognostisk tegn.
5. Nevrologiske komplikasjoner. Betydningen av disse komplikasjonene avhenger av arten av deres forekomst. Nevrologiske lidelser som utvikler seg mot bakgrunn av progressiv hepatocellulær insuffisiens indikerer derfor en dårlig prognose, mens lidelser som utvikler seg sakte og er assosiert med portosystemisk shunting, lett korrigeres ved å begrense proteininntaket i kosten.
6. Ascites forverrer prognosen, spesielt hvis behandlingen krever høye doser diuretika.
7. Leverstørrelse: Jo større leveren er, desto bedre er prognosen, ettersom flere fungerende celler beholdes.
8. Blødning fra øsofagusvaricer. Sammen med vurdering av leverfunksjonen er det nødvendig å bestemme alvorlighetsgraden av portalhypertensjon. Hvis leverfunksjonen er bevart, vil pasienten kunne tolerere blødning tilfredsstillende; hvis funksjonen er nedsatt, kan det utvikles leverkoma med dødelig utgang.
9. Biokjemiske parametere. Hvis serumalbuminnivået er under 2,5 g %, er prognosen ugunstig. Hyponatremi under 120 mmol/l, hvis det ikke er assosiert med diuretikaadministrasjon, indikerer også en dårlig prognose. Transaminaseaktivitet og serumglobulinnivåer har ingen prognostisk verdi.
10. Vedvarende hypoprotrombinemi, ledsaget av spontan dannelse av hematomer og blåmerker, er et dårlig prognostisk tegn.
11. Vedvarende arteriell hypotensjon (systolisk blodtrykk under 100 mmHg) er et dårlig prognostisk tegn.
12. Histologiske forandringer i leveren. Biopsi gjør det mulig å vurdere alvorlighetsgraden av nekrose og inflammatorisk infiltrasjon. Ved fettleverinfiltrasjon er behandlingen vanligvis effektiv.

[ 182 ], [ 183 ], [ 184 ]