Levercirrhose

Cirrhose - polietiologic diffundere kronisk progressiv leversykdom kjennetegnet ved betydelig reduksjon i antall fungerende hepatocytter, progressiv fibrose omordning normal struktur parenchymal og vaskulære system i leveren, utseende og utvikling av regenerering noder i påfølgende leversvikt og portal hypertensjon.

[1], [2], [3]

Epidemiologi

Dødelighet fra cirrhose er i forskjellige land fra 14 til 30 tilfeller per 100 000 befolkning.

I forbindelse med irreversibiliteten av cirrhosis ved vurderingen av utbredelsen blant befolkningen, er hovedkriteriet ikke så mye morbiditetsindikatorer som dødelighet. I landene i Vest-Europa og USA varierer frekvensen ifølge obduksjoner mellom 3-9%.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Fører til levercirrhose

Levercirros er en progressiv fibrose, som fører til diffus disorganisering av den normale strukturen i leveren, karakterisert ved dannelsen av regenerative noder omgitt av tett fibrøst vev. Symptomene vises ofte ikke i mange år, og er ofte ikke-spesifikk (tap av appetitt, opp til anoreksi, tretthet og tap av kroppsvekt). Symptomer i terminalfasen inkluderer portalhypertensjon, ascites og leversvikt. Diagnose krever ofte en leverbiopsi. Behandling er generelt symptomatisk.

Levercirrhose er en av de ledende dødsårsakene over hele verden. Årsakene til denne sykdommen er de samme som med fibrose. I utviklede land er flertallet av tilfeller på grunn av kronisk alkoholmisbruk eller kronisk viral hepatitt. I mange deler av Asia og Afrika, skrumplever utvikles på bakgrunn av kronisk infeksiøs hepatitt B. Diagnose av denne sykdom av ukjent etiologi sette mindre og mindre, ettersom funnet mange grunner for dens utvikling (for eksempel kronisk hepatitt C, Steatohepatitis).

Fibrose er ikke synonymt med cirrhosis. For eksempel er medfødt leverfibrose ikke ledsaget av utviklingen av cirrose; sistnevnte forekommer ikke i sone 3 fibrose i hjertesvikt, i sone 1 fibrose som er karakteristisk for obstruksjon av galdeveier, samt i interlobulær fibrose observert i granulomatøse lesjoner i leveren.

Dannelsen av noder uten fibrose, som observeres under partiell nodaltransformasjon av leveren, er heller ikke skrumplever.

Ifølge obduksjonskriteriene er levercirrhose en irreversibel diffus prosess preget av en uttalt fibrosereaksjon, restrukturering av leverets normale arkitektonikk, nodaltransformasjon og intrahepatiske vaskulære anastomoser.

Viral hepatitt

Viral hepatitt er årsaken til virusscirrhose i 10-23,5% tilfeller. Ifølge E. M. Tareevs figurative uttrykk spiller viral hepatitt samme rolle i utviklingen av levercirrhose som revmatisme spiller i utviklingen av hjertefeil.

Sluttresultatet i levercirrhose kan ende , kronisk hepatitt B, kronisk hepatitt C, kronisk hepatitt D, og sannsynligvis kronisk hepatitt G. I 30% av tilfellene (og i henhold til noen - 50% ) kronisk aktiv viral hepatitt utvikler seg til cirrhose. Blant kroniske bærere av HBsAg blir levercirrhose dannet i 10% av tilfellene, og i henhold til morfologiske studier av biopsiprøver, i 20-60% tilfeller. Kronisk hepatitt B transformeres til cirrhose i 2,3% tilfeller.

Levercirrhose utvikles hos 20-25% av pasientene med kronisk hepatitt C, og i histologisk kontroll av biopsiprøver i 50%.

Den mest cirrotiske er HCV genotype 1b. HCV cirrhosis forblir kompensert i mange år og er ikke gjenkjent.

Hovedtrekk ved kronisk hepatitt D er dens høye skrumplever. Levercirrhose utvikler seg hos 13-14% av pasientene med kronisk hepatitt D, dessuten på en tidligere dato enn med annen viral hepatitt, noen ganger i bare noen få måneder.

Det er et synspunkt at cirrhose av viral etiologi er karakterisert ved at raskere hastigheter utviklet seg og dermed en kortere levetid. I viral cirrhose, så tidlig som 5 år etter diagnose, er dødeligheten 70%, og i tilfelle av alkoholisk cirrhose (underlagt fullstendig opphør av alkoholinntak), 30%.

Autoimmun Hepatitt

Autoimmun hepatitt er preget av et alvorlig kurs, overgangsfrekvensen i levercirrhose er høyere, og prognosen er mye mer alvorlig enn hos viral hepatitt.

[11], [12], [13], [14], [15]

Kronisk alkoholmisbruk

Kronisk alkoholforgiftning er årsaken til cirrose i 50% tilfeller. Sykdommen utvikler vanligvis 10-15 år etter utbruddet av alkoholmisbruk. Ifølge Thaler utvikler skrumplever hos menn med 60 gram alkohol forbruk daglig, og 20 gram hos kvinner i en bestemt periode.

[16], [17], [18], [19]

Genetisk forårsaket metabolske forstyrrelser

[20], [21], [22], [23], [24], [25]

Mangel på α1-antitrypsin

A1-antitrypsin er et glykoprotein syntetisert i leveren. Det hemmer trypsin, elastase, kollagenase, chymotrypsin, plasmin. 24 alleler av a1-antitrypsin-genet, arvet av kodominant, er blitt isolert. Levercirrhose finnes hos mer enn halvparten av pasientene med den homozygote formen. a1-antitrypsinmangel. I blodet av pasienter reduseres konsentrasjonen av a1-antitrypsin og a2-globulin, mens det i leveren er forekomster av a1-antitrypsin og antistoffer mot den dannes. Det antas at a1-antitrypsinavsetninger skyldes tidligere hepatocytnekrose. En mangel på a1-antitrypsin i blodet og dets avsetning i hepatocytter forårsaker overfølsomhet i leveren til de skadelige effektene av alkohol og andre hepatotropiske toksiner, forstyrrer syntese og transport av proteiner. Oftest utvikler a1-antitrypsinmangel primær biliær cirrose.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Galaktose-1-fosfat uridyltransferase mangel

Medfødt mangel på galaktose-1-fosfat-uridyltransferase fører til utvikling av galaktosemi. Samtidig er tidlig barndomssirrhose dannet. Mekanismen for utvikling av denne cirrhosen er ukjent.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Sykdommer i glykogenakkumulering

Medfødt mangel på enzymet amylo-1,6-glykosidase fører til utvikling av sykdommer av glykogenakkumulering og levercirrhose.

[40], [41], [42]

Hemokromatose og hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalov sykdom)

Disse sykdommene er genetisk bestemt og fører til utvikling av levercirrhose.

[43]

Kjemiske giftige stoffer og stoffer

Levercirrhose kan danne seg under påvirkning av følgende toksiske stoffer:

• industrielle giftstoffer (karbontetraklorid, dimetylnitrosamin, kloroform, benzen, nitro og aminoforbindelser, etc.);
• salter av tungmetaller (kronisk kvikksølvforgiftning, etc.);
• soppgift (phalloidin, phalloin, beta-amanitin) forårsaker massiv levernekrose, etterfulgt av dannelse av cirrhosis;
• aflatoksiner (funnet i overvintret korn, mais, ris).

I tillegg kan noen medisinske stoffer med langvarig bruk forårsake utvikling av levercirrhose:

• metildofa;
• isoniazid;
• para-aminosalicylsyre (PAS);
• iprazid;
• preparater som inneholder arsen
• inderal i store doser;
• cytostatika (spesielt metotrexat);
• steroid anabolske stoffer og androgener.

Androgener, anabole steroider, store beroligende midler kan forårsake biliær cirrhose. Resten av de nevnte legemidlene kan føre til utvikling av postnekrotisk cirrhose som følge av akutt medikamentinducert hepatitt med subassiv eller litenfokal nekrose.

[44], [45]

Obstruksjon av den ekstrahepatiske og intrahepatiske gallveien

Intrahepatisk biliær obstruksjon av autoimmun genese fører til utvikling av primær biliær cirrose. Sekundær gallecirrhose utvikler seg som et resultat av langvarig svekket gallestrøm ved store intrahepatiske og ekstrahepatiske galleganger (cholelitiasis, inflammatoriske og arrdannelse sykdommer i fordøyelsesorganer, innsnevring galleveiene; tumor hepatopancreatoduodenal sone; medfødte misdannelser i ekstrahepatiske galleveiene, cystisk forlengelse s intrahepatiske gallekoder - Caroli sykdom ). Den gunstigste bakgrunnen for utviklingen av cirrose er ufullstendig obstruksjon av galdekanalen. Cirrose utvikler seg i 3-18 måneder. Etter brudd på åpenhet.

[46], [47], [48], [49], [50], [51]

Langvarig venøs stasis i leveren

Langvarig vevstopp i leveren bidrar til utviklingen av levercirrhose. Venøs overbelastning skyldes oftest hjertesvikt (spesielt ved tricuspidusinsuffisiens), mindre vanlig ved constrictive perikarditt og levervein endoflebitt (Budd-Chiari sykdom).

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]

Den kombinerte effekten av etiologiske faktorer

Ca. 50% av alle levercirrhose utvikles under påvirkning av flere etiologiske faktorer. Aktiv viral hepatitt B og alkoholmisbruk, kongestiv hjertesvikt og kronisk alkoholisme blir oftest kombinert. Andre kombinasjoner av etiologiske faktorer er mulige.

Randyu-Osler sykdom

Randyu-Osler-sykdom (arvelig hemorragisk telangiektasi) er en sjelden årsak til levercirrhose, noe som regnes som en spesifikk manifestasjon av denne sykdommen, og vil trolig utvikle seg som følge av medfødt nedsatt leverfunksjon i forbindelse med utviklingen av arteriovenøse aneurysmer.

[60], [61], [62], [63], [64], [65], [66],

Kryptogen sirrose

Leverbeten av ukjent etiologi (kryptogen) utvikler seg i 12-40% av tilfellene. Kryptogen skrumplever inkluderer primær biliær cirrose i leveren, skrumplever hos barn i alderen 6 måneder. Opptil 5 år i India og andre.

Årsaken til cirrhosis kan være andre faktorer:

• Underernæring.
• Infeksjon. Malaria plasmodia forårsaker ikke skrumplever. Cirrose i malaria ser ut til å skyldes underernæring eller viral hepatitt.
• Syfilis kan forårsake skrumplever bare hos nyfødte.
• I schistosomiasis forårsaker parasittegg veksten av fibrøst vev i portalområdene. I noen land kan den sanne årsaken til cirrhosis i kombinasjon med schistosomiasis være en annen sykdom, for eksempel viral hepatitt C.
• Granulomatoz. Fokale granulomer, som brucellose, tuberkulose og sarkoidose, løses med utvikling av fibrose, men det er ingen regenereringsnoder.
• Kryptogen sirrhose er et kollektivt konsept og refererer til cirrhose av uklar etiologi. Frekvensen varierer fra land til land; I Storbritannia utgjør kryptisk cirrhose 5-10% av leverens levercirrhose - og i land med høyere forekomst av alkoholisme, for eksempel i Frankrike eller i industriområder i USA, er frekvensen enda lavere. En diagnose av kryptogen sirrhose vil bli gjort sjeldnere da spesifikke diagnostiske tester vokser. Utvikling av metoder oppdage HBsAg og antistoffer mot hepatitt C-virus tillatt å etablere at mange tilfeller av cirrhosis, tidligere betraktet kryptogene, skyldes viral hepatitt. Påvisning av antistoffer mot mitokondrier og glatte muskler, samt en grundigere analyse av histologiske endringer i leveren, gjør det mulig å tilordne deler av kryptogen cirrhose til autoimmun kronisk hepatitt og PBC. Hos noen pasienter kan kryptisk skrumplever i leveren skyldes alkoholisme, som de nekter eller som de har glemt i løpet av årene. Men hos noen pasienter må cirrhosis bli anerkjent som kryptogen.

[67], [68], [69], [70], [71], [72], [73], [74]

Patogenesen

Det er individuelle forskjeller i utviklingshastigheten av fibrose med transformasjon i cirrhose, det morfologiske bildet av cirrhosis, til tross for den samme skadelige faktoren. Årsakene til disse forskjellene er ukjente.

Som respons på skade induserer vekstregulatorer hepatocellulær hyperplasi (utvikling av regenerative noder) og arteriell vekst (angiogenese). Cytokiner og hepatiske vekstfaktorer (for eksempel epitelvækstfaktor, hepatocyttvekstfaktor, transformerende vekstfaktor alfa, tumornekrosefaktor) skiller seg fra vekstregulatorer. Insulin, glukagon og intrahepatisk blodstrøm er også avgjørende for dannelsen av noder.

Angiogenese fører til dannelsen av nye kar i det fibrøse vevet som omgir nodene; Disse intervaskulære "broene" forbinder karene i leverarterien og portalvenen med hepatiske venuler, gjenoppretter intrahepatisk blodstrøm. Disse vaskulære forbindelsene gir venøs utstrømning av et relativt lavt volum med forhøyet trykk, som ikke er i stand til å motta et så stort volum blod, og dermed øke trykket i portalvenen. Slike endringer i blodstrømmen i noder sammen med komprimering av de hepatiske venulene og regenerative noder bidrar til utviklingen av portalhypertensjon.

Levercirrhose kan forårsake intrapulmonal rygging mot høyre og venstre og nedsatt ventilasjon / perfusjon og dermed hypoksi. Progressivt tap av leverfunksjon fører til leversvikt og ascites. Hepatocellulær karsinom kompliserer ofte cirrhose, spesielt cirrhose, som er en følge av kronisk viral hepatitt B og C, hemokromatose, alkoholisk leversykdom, a1-antitrypsinmangel og glykogenose.

[75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83], [84], [85]

Gistopatologiya

I denne sykdommen oppstår regenerering av noder og fibrose samtidig. Helt uformede levernoder, noder uten fibrose (nodulær regenerativ hyperplasi) og medfødt fibrose (dvs. Utbredt fibrose uten regenerative noder) er ikke ekte cirrhose. Sykdommen kan være mikronodulær eller makronodulær. Den mikronodulære versjonen er preget av ensartede små noder (<3 mm i diameter) og tykke, regelmessige formede tufts av bindevev. Som regel er det ingen lobular struktur i noderne; terminale (sentrale) hepatiske venuler og portal-triader er uorganiserte. Over tid utvikler den makronodulære varianten, hvor knutepunktene har en annen størrelse (fra 3 mm til 5 cm i diameter) og inneholder litt ganske normal lobular struktur av portal triader og sentrale venules. Brede fibrøse bunter av forskjellig tykkelse omgir store noder. Ødeleggelsen av leverets normale arkitektonikk innebærer en konsentrasjon av portal-triader i fiberledene. Blandet versjon (ufullstendig mellomkirrhose i leveren) kombinerer elementer av mikronodulære og makronodulære varianter.

Patogenesen av levercirrhose er bestemt av etiologiske trekk, samt mekanismen for selvforløpende cirrhose, vanlig for alle former for denne sykdommen.

Viral cirrhose utvikler seg på grunn av persistensen av en virusinfeksjon og den resulterende immuno-inflammatoriske prosessen, den cytopatiske (hepatotoksiske) effekten av hepatitt D-viruset og hepatitt C-viruset, utviklingen av autoimmune reaksjoner.

I utviklingen av autoimmun cirrhose spilles hovedrollen av autoimmune reaksjoner, noe som forårsaker en uttalt immunforsvarlig prosess med nekrose av leverenvevet.

I patogenesen av alkoholisk cirrhose ledende verdi skaffe hepatocytt skade alkohol og dens metabolsk produkt av acetaldehyd, utvikling av autoimmune inflammatoriske prosessen (for som reaksjon deponering i alkoholisk lever hyaline), stimulering av fibrose i leveren under påvirkning av alkohol.

I hjerte opprinnelse (stillestående) cirrhose er signifikant nedgang i blodsirkulasjon, retrograd venøs stasis, redusert blod perfusjonstrykk inn i leveren, leverceller hypoksi utvikling, noe som fører til atrofi og nekrose av hepatocytter, i særdeleshet i den sentrale delen av den hepatiske lobules.

I alle tilfeller av levercirrhose er den sentrale mekanismen i patogenese mekanismen for selvprogresjon av cirrose og stimulering av dannelsen av bindevev.

Mekanismen for selvprogresjon av levercirrhose er som følger. Utgangsfaktoren i cirrhose morfogenese er døden av hepatisk parenkyma. I postnekrotisk levercirrhose forekommer massiv eller submassiv nekrose av parankymen. På stedet for de tapte hepatocytene, retikulinkjernen senker, dannes et organisk arr. Fartøyene i portalkanalen nærmer seg den sentrale venen. Betingelser er opprettet for å passere blod fra hepatisk arterie og portalvenen i den sentrale venen, som omgår sinusoider som ligger nær intakte leverområder. Under normale forhold donerer portalvenen og leverarterien gjennom terminalplaten deres blod til sinusoidene som befinner seg mellom bjelkene i hepatocytene i lobuleen, og deretter strømmer blodet fra sinusoidene til den sentrale (leveren).

Blodstrømmen, som omgår sinusoider i de intakte delene av leveren, fører til iskemisering og deretter nekrose. Med nekrose blir stoffer som stimulerer leverregenerering utskilt, regenereringsnoder utvikles, noe som klemmer blodårene og bidrar til ytterligere forstyrrelse av blodstrømmen i leveren.

Nedbrytningsproduktene av hepatocytter stimulerer den inflammatoriske responsen, inflammatoriske infiltratene dannes, som sprer seg fra portalfeltene til de sentrale delene av lobulene og bidrar til utviklingen av postsynusoidblokken.

Den inflammatoriske prosessen i levercirrhose er preget av intens fibrosis. Bindevevs-septa dannes. De inneholder vaskulære anastomoser, kobler sentrale vener og portalkanaler, lobuleen er fragmentert i pseudosegmenter. Forholdet mellom portfartøyene og den sentrale venen endres i pseudosegmentene, den sentrale venen er ikke funnet i midten av pseudosegmentet, og det er ingen portal-triader rundt periferien. Pseudosegmentene er omgitt av bindevevs septa som inneholder kar som forbinder de sentrale venene med grenene av leverenveien (intrahepatic porto-caval shunts). Blodet går straks inn i systemet i leverenveien, omgå parenchymparenchymen, forårsaker iskemi og nekrose. Dette tilrettelegges også ved mekanisk kompresjon av de venøse karene i leveren ved bindevev.

Regenerering noder har sin egen nylig dannede portal, anastomoses utvikler seg mellom portalvenen og leverarterien og leverenveien.

I patogenesen av alle typer levercirrhose, aktivering av lipidperoksidering, dannelsen av frie radikaler og peroksyder, som skader hepatocytter og bidrar til nekrose, er også av stor betydning.

I de senere år har det vært rapporter om keshons rolle i patogenesen av levercirrhose. Keylons er vevsspesifikke, men ikke-spesifikke mitotiske hemmere som styrer vevsvekst ved å undertrykke celledeling. De finnes i cellene i alle vev. Keylons er peptider eller glykopeptider, deres handling utføres i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding. Det finnes to typer chalons:

• den første typen av chalones forhindrer overgangen av celler som forbereder seg for divisjon fra G-fasen av cellesyklusen til S-fasen;
• Andre type chaloner blokkerer overgangen av celler fra G2-fasen til mitose.

Vitenskapelig forskning har fastslått at et ekstrakt av leveren til pasienter med aktiv levercirrhose ikke bare har en hemmende virkning, men forårsaker til og med betydelig stimulering av den mitotiske aktiviteten av hepatocytter i den regenererende leveren. Dette antyder at Keilons bidrar til utviklingen av regenereringsnoder i levercirrhose.

[86], [87], [88], [89], [90], [91], [92], [93]

Utvikling av levercirrhose

Nekrose forårsaker visse endringer i leveren; De viktigste av dem er sammenbruddet av hepatiske lobuler, diffus dannelse av fibrøs septa og utseendet på regenereringsnoder. Uavhengig av nekrosets etiologi er det histologiske bildet i leveren av leveren alltid det samme. Nekrose selv ved obduksjon kan ikke lenger oppdages.

Etter nekrose av hepatocytter utvikler fibrose. Så, etter at portalen hepatitt i port 1 har oppstått portoportal fibrous septa. Drenering av nekrose i sone 3 fører til utvikling av port-sentral fibrose. Etter brennende nekrose utvikler brennpunktet (fokal) fibrose. På celledødens område blir det dannet regenereringsnoder som forstyrrer den normale arkitektonikken i leveren og fører til utvikling av cirrhose.

På periferien av regenereringsnoderne i regionen av den sentrale septiske septa, opprettholdes sinusoider. Blodforsyningen fra portalvenen til det fungerende leverenvevet, særlig den sentrale delen av noderne (sone 3), forstyrres, noe som kan bidra til utviklingen av cirrhose selv etter at årsaken er eliminert. En patologisk kollagenmatrise dannes i disse rom, som forhindrer normal metabolisme mellom blodet av sinusoider og hepatocytter.

Fibroblaster vises rundt de døde hepatocytter og proliferative kanaler. Fibrose (kollagenisering) er fortsatt reversibel i begynnelsen, men etter dannelse i sone 1 og i segmentene av celler som ikke inneholder celler, blir det irreversibel. Lokalisering av fibrøs septa avhenger av årsaken til cirrose. For eksempel, i hemokromatose, forårsaker jerndeponering fibros av portalsonen, og i alkoholisme råder fibrose i sone 3.

Vanligvis inneholder bindevevsmatrisen i leveren type kollagen, laminin, heparansulfat, proteoglykan og fibronektin. De er alle plassert i kjellermembranen. Skader på leveren medfører en økning i den ekstracellulære matriksen, som inneholder kollagentypene I og III, som danner fibriller, så vel som proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyre og andre matriksglykokonjugater.

Dannelsen av et fibralt arr er resultatet av utbredelsen av prosesser for dannelse av den ekstracellulære matrisen over dens ødeleggelse. Dette er komplekse og multikomponentprosesser.

Sannsynligvis vil en bedre forståelse av dem i fremtiden gjøre det mulig å utvikle nye behandlingsmetoder. Fibrose i de tidlige stadiene av utviklingen er en reversibel prosess; levercirrhose, som er preget av tverrbindinger mellom kollagenfibre og regenereringsnoder, er irreversibel.

Den hepatiske stellatcellen (også kalt en lipocyt, en fettlagringscelle, en Ito-celle, en pericyte) er en stor deltakende i fibrogenese. Den befinner seg i mellomrummet mellom endotelceller og overflaten av hepatocytene som vender mot sinusformet. Lignende perivaskulære celler finnes i nyrene og andre vev. I hvile i stellatcellene i leveren er fettdråper som inneholder vitamin A ; de inneholder hovedreserver av kroppens retinoider. Celler uttrykker desmin, et filamentdannende protein som finnes i muskelvev.

Skader på leveren aktiverer stellatceller. De sprer og øker, fettdråper som inneholder retinoider forsvinner fra dem, det grove endoplasmatiske retikulumet øker, et spesifikt glatt muskelprotein a-actin vises. Antall receptorer til cytokiner som stimulerer proliferasjon og fibrogenese øker. For tiden er aktiveringsfaktorene for stellatceller dårlig forstått. Kanskje noen betydning er å transformere vekstfaktor-beta (TGF-beta), utskilt av Kupffer's celler. I tillegg kan aktiveringsfaktorene for stellatceller også utskilles av hepatocytter, blodplater og lymfocytter.

Cytokiner som virker på aktiverte celler kan forårsake proliferasjon (for eksempel trombocytvekstfaktor) og stimulere fibrogenese (for eksempel TGF-beta). En rekke andre vekstfaktorer og cytokiner virker også på stellatceller, inkludert fibroblastvekstfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal vekstfaktor (EGF) og tumornekrosefaktor a (TNF-alfa). Noen av dem blir utskilt av Kupffer-celler, så vel som av stellatceller selv, som gir autokrin regulering. I tillegg påvirkes stellatceller av acetaldehyd, som dannes under metabolisme av alkohol og lipidperoksidasjonsprodukter, som dannes som følge av den skadelige effekten av alkohol eller overflødig jern. Spredning av stellatceller stimulerer trombin. Skader på den ekstracellulære matrisen ved stellatceller bidrar til deres aktivering.

Aktiverte stellatceller (myofibroblaster) får egenskaper som er karakteristiske for glatte muskelceller og er i stand til sammentrekning. De syntetiserer endotelin-1, noe som kan forårsake reduksjon. Dermed kan disse cellene også delta i reguleringen av blodstrømmen.

En annen ledende faktor i dannelsen av fibrøst vev er nedbrytningen av matriseproteiner. Den leveres av en rekke enzymer som kalles metalloproteinaser. Det er 3 hovedgrupper av disse enzymer: kollagenase, gelatinase og stromelysiner. Kollagenaser ødelegger interstitial kollagen (type I, II og III), gelatinaser - kollagen av kjellermembranene (type IV) og gelatin. Stromelysiner kan ødelegge mange andre proteiner, inkludert proteoglykaner, laminin, gelatin og fibronektin. Syntesen av disse enzymer forekommer hovedsakelig i Kupffer-celler og i aktiverte stellatceller. Aktiviteten til metalloproteinaser undertrykkes av vevsinhibitorer av metalloproteinaser (TIMP). Aktiverte stellatceller utskiller TIMP-1 og spiller derfor en viktig rolle ikke bare i syntesen av fibrøst vev, men også i ødeleggelsen av matrisen. Det har blitt fastslått at innholdet i TIMP øker i blodet ved alkoholisk leversykdom ved cirrotiske og cirrotiske stadier.

Etter leverskade er tidlig endring i matrisen i Disse romet, avsetning av kollagen typer I, III og V, som utgjør fibriller og fibronektin, av stor betydning. Sinusoider blir forvandlet til kapillærer ("kapillær"), endotelfenestra forsvinner, noe som forstyrrer metabolismen mellom hepatocytter og blod. Forsøket viste at stenosis av sinusoider øker vaskulær motstand i leveren og forårsaker portal hypertensjon. Progresjonen av fibrose forstyrrer arkitektonikken i leveren og forårsaker utviklingen av cirrhose og portal hypertensjon.

[94], [95], [96], [97]

Cytokiner og vekstfaktorer i leveren

I tillegg til å delta i fibrogenese utfører cytokiner mange andre funksjoner. Disse proteinene virker som hormoner, koordinerer celledifferensiering og opprettholder eller gjenoppretter normal homeostase. De gir ikke bare intrahepatiske intercellulære interaksjoner, men også forbindelsen av leveren med andre organer. Cytokiner er involvert i reguleringen av metabolisme av aminosyrer, proteiner, karbohydrater, lipider og mineraler. De samhandler med slike klassiske hormoner som glukokortikoider. Siden mange cytokiner, i tillegg til de spesifikke pro-inflammatoriske effektene, virker som vekstfaktorer, forsøk på å skille cytokiner og vekstfaktorer ser ut til å være noe kunstig.

Proinflammatoriske cytokiner som TNF-a, IL-1 og IL-6 dannes i leveren, hovedsakelig i Kupffer's celler. I tillegg er blodcytokiner inaktivert i leveren, noe som svekker sin systemiske virkning. Kanskje et brudd på denne inaktivering i cirrose er årsaken til noen av de observerte immunforstyrrelsene.

Cytokiner dannes med deltakelse av monocytter og makrofager aktivert av endotoksin utskilt i tarmen. Endotoksemi i cirrose er forårsaket av en økning i permeabiliteten i tarmveggen og undertrykkelsen av aktiviteten til Kupffers celler, som ved å absorbere endotoksin, nøytraliserer og fjerner den. Dette fører til produksjon av et overskudd av monokiner.

Cytokiner forårsaker noen systemiske manifestasjoner av cirrose, som feber og anoreksi. TNF-a, IL-1 og interferon og forbedrer syntesen av fettsyrer, noe som resulterer i fettinfiltrering av leveren.

Cytokiner hemmer leverregenerering. Under påvirkning av IL-6, IL-1 og TNF-a, begynner syntesen av proteiner fra den akutte fase, inkludert C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, faktor B-komplement og alfa1-antitrypsin, i leveren.

En uvanlig høy evne til å regenerere er kjent, selv etter betydelig skade, for eksempel i viral hepatitt eller som følge av reseksjonen. Regenerering begynner med vekselvirkningen av vekstfaktorer med spesifikke cellemembranreseptorer.

Hepatocyt vekstfaktor er den kraftigste stimulatoren av DNA-syntese av modne hepatocytter, som initierer regenerering av leveren etter skade. Det kan imidlertid syntetiseres ikke bare av leverenes celler (inkludert stellatceller), men også av cellene i andre vev, så vel som tumorceller. Syntesen er regulert av mange faktorer, inkludert IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glukokortikoider. Under påvirkning av TGF, økes veksten av andre typer celler, så som melanocytter og hematopoietiske celler, også.

Epidermal vekstfaktor (EGF) dannes i hepatocytter under regenerering. På membranen av hepatocytter er et stort antall EGF-reseptorer; i tillegg er reseptorer til stede i hepatocytkjernen. Den mest aktive EGF absorberes i sone 1, hvor regenerering er spesielt intens.

Transformere vekstfaktor a. (TGF-alfa) har en kjededel som er 30-40% av lengden av molekylet, som er homolog med EGF og kan binde til EGF-reseptorer, stimulerer reproduksjonen av hepatocytter.

Transformering av vekstfaktor beta1 (TGF-beta1) er trolig den viktigste inhibitoren av hepatocytproliferasjon; Under leverregenerering frigjøres det i store mengder av ikke-parenkymale celler. I forsøket på cellekulturer utøvde TGF-beta1 både stimulerende og inhiberende virkninger, som avhenger av cellens natur og betingelsene for deres dyrking.

Opptaket av aminosyrer ved kulturen av hepatocytter under påvirkning av EGF er forbedret, og under påvirkning av TGF-beta minker.

Virkningen av alle vekstfaktorer og cytokiner er kun realisert i samspill med hverandre; Mekanismen for denne interaksjonen er kompleks, mengden informasjon om den vokser raskt.

[98]

Fibrogenese overvåking

Metabolismen av bindevev innebærer spesifikke proteiner og metabolske produkter, hvis innhold, når de kommer inn i plasma, kan bestemmes. Dessverre gjenspeiler dataene som er oppnådd her aktiviteten av fibrogenese i kroppen som helhet, og ikke i leveren.

Under syntese av type III kollagenfibriller fra prokollagenmolekylet frigjøres det aminoterminale peptid av type III-prokollagen (P-III-P). Dens innhold i serum har ingen diagnostisk verdi, men tillater overvåking av leverfibrogenese, særlig hos pasienter med alkoholisme. Ved kroniske leversykdommer, primær biliær cirrose (PBC) og hemokromatose kan et økt nivå av P-III-P reflektere betennelse og nekrose snarere enn fibrose. Nivået på dette peptidet er forhøyet hos barn, gravide og pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Andre stoffer er studert: type IV prokollagen propeptid, laminin, undulin, hyaluronsyre, TIMP-1 og integrin-beta 1. Generelt er disse faktorene mer vitenskapelig interessert og har ingen klinisk betydning. Ved diagnose av leverfibrose og skrumplever kan serologiske tester ikke erstatte leverbiopsi.

[99], [100], [101], [102], [103]

Patogenese av portal hypertensjon

Portal hypertensjon er det viktigste syndromet av levercirrhose og har en kompleks genese.

Følgende hovedmekanismer er viktige i utviklingen av portalhypertensjon:

• postinusoidal blokk av blodgjennomstrømning i leveren (komprimering av portalens grenene ved noder av regenererende hepatocytter eller vekst av fibrøst vev);
• perisinusoidal fibrose;
• Tilstedeværelsen av arteriovenøse anastomoser i intralobulært bindeveske septa (overføring av hepatisk arterielt trykk til portalvenen);
• portalinfiltrering og fibrose;
• økt blodtilførsel til leveren.

De tre første faktorene fører til en økning i intra-sinusformet trykk, bidrar til utviklingen av ascites og leversvikt.

De siste to mekanismene for portalhypertensjon er ansvarlige for økningen i presinusoidalt trykk og utvikling av ekstrahepatiske manifestasjoner av portalhypertensjon.

Som et resultat av portal hypertensjon utvikler de viktigste kliniske manifestasjonene av levercirrhose - portokavalanastomoser, ascites og splenomegali.

En signifikant konsekvens av utviklingen av porto-kavale anastomoser og bypass-kirurgi omgå leverparenchyma er dens delvis funksjonelle invaliderende. Dette bidrar igjen til utviklingen av bakteriemia (resultatet av nedleggelse av retikulohistioci-systemet i leveren, tarmdysbiose og nedsatt funksjon), endotoxemi; utilstrekkelig inaktivering av aldosteron, østrogen, histamin; Innkommende reduksjon i lever hepatotrope stoffer ( insulin, glkzhagona ) og nedsatt funksjon av hepatocytter.

Den mest alvorlige og prognostisk ugunstige konsekvensen av porto-kaval-shunting er eksogen (porto-kaval) koma.

[104], [105], [106], [107], [108], [109], [110], [111], [112]

Patogenese av hepatocellulær svikt

Sammen med hypertensjon i portalen er hepatocellulær insuffisiensyndrom den viktigste manifestasjonen av levercirrhose og er forårsaket av følgende årsaker:

• Den fortsatte virkningen av den primære patogene (etiologiske) faktoren og autoimmune prosesser;
• hemodynamiske forstyrrelser i leveren (fjerning av blod fra leveren gjennom porto-kavale anastomoser, intrahepatisk skakering av blodet og reduksjon av blodtilførselen til leveren parenchyma, svekkelse av intrageneral mikrosirkulasjon).

På grunn av virkningen av de ovennevnte faktorer, reduseres mengden av fungerende hepatocytter og deres funksjonelle aktivitet fører til utvikling av hepatocellulær insuffisiens, den mest alvorlige manifestasjon av som er hepatisk koma.

[113], [114], [115], [116], [117], [118], [119], [120], [121]

Symptomer levercirrhose

Cirrhosis kan være asymptomatisk i mange år. Ofte er de første symptomene på levercirrhose ukarakteristiske (generell svakhet, anoreksi, ubehag og tap av kroppsvekt). Leveren er vanligvis palpabel og komprimert, med en stump kant, men noen ganger liten og dens palpasjon er vanskelig. Noder er vanligvis ikke palpated.

Underernæring, sammen med anoreksi og uttømt diett, fører til utilstrekkelig sekresjon av galde absorpsjon av fett og fettløselige vitaminer. Vanligvis observeres enzymatisk bukspyttkjertelinsuffisiens hos pasienter med skrumplever på grunn av alkoholisk leversykdom, noe som bidrar til malabsorpsjon.

Hvis kolestase er tilstede (for eksempel i tilfelle av primær biliær cirrhosis), kan gulsott, kløende hud og xanthelasma forekomme. Portal hypertensjon er komplisert ved gastrointestinal blødning fra spiserør i spiserøret og mage, gastropati eller hemorrhoidale åreknuter; splenomegali og hypersplenisme; portosystemisk encefalopati og ascites. I terminaltrinnet av sykdommen kan leversvikt utvikles, noe som fører til koagulopati, muligens hepatorenalsyndrom og utvikling av gulsott og hepatisk encefalopati.

Andre kliniske symptomer kan indikere kronisk leversykdom eller kronisk alkoholmisbruk, men de er ikke karakteristiske for levercirrhose: muskulær hypotrofi, palmar erytem, parotidkjertel utvidelse, hvite negler, Dupuytren kontraktur, edderkopper (normalt <10), gynekomasti, aksillært hårtap, testikkelatrofi og perifer neuropati.

[122]

Skjemaer

Den internasjonale klassifiseringen av kroniske diffuse leversykdommer (World Association for Studie av i leveren, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skiller følgende morfologiske former for levercirrhose: mikronodulær, makronodulær, blandet (makro-mikronodulær) og ufullstendig septal.

Hovedkriteriet for separasjon av cirrhose er nodulens størrelse.

I mikronodulær cirrhose er leverflaten representert av små noder, ca. 1-3 mm i diameter, jevnt fordelt og med nesten samme størrelse, adskilt av et tynt (omtrent 2 mm bredt) vanlig nettverk av arrvev. Mikroskopisk preget av tilstedeværelsen av tynn, omtrent samme bredde av bindevevsseptaen, dissekerer leverkroben i separate pseudosegmenter, omtrent like i størrelse som pseudosegmentene, som regel ikke inneholdt portalkanaler og levervev.

Lever med mikronodulær cirrhose øker ikke dramatisk eller har normal størrelse. Denne form for cirrhosis er mest karakteristisk for kronisk alkoholisme, gallekanalobstruksjon, hemokromatose og langvarig venøs stasis i leveren.

Med makronodulær cirrhosis er leveren vanligvis skarp deformert. Overflaten er representert ved uregelmessig lokaliserte noder av forskjellig størrelse (betydelig mer enn 3 mm, noen ganger opptil 5 cm i diameter), som er adskilt av uregelmessige, forskjellige bredder av bindevev. Mikroskopisk er makronodulær cirrhose i leveren preget av pseudosegmenter av forskjellige størrelser; uregelmessig nettverk av bindevev i form av ledninger av forskjellige bredder, ofte med tre eller mer tett avskilt portal triader og sentrale årer.

Blandet makro-mikronodulær cirrhose i leveren kombinerer egenskapene til mikro- og makronodulær cirrhose og er i de fleste tilfeller et mellomstadium av overgangen til mikronodulær cirrhose til makronodulær.

Vanligvis, når det er blandet, er antall små og store noder nesten det samme.

Ufullstendig septalcirrhose er preget av tilstedeværelsen av bindevevs-septa, dissekerer parenchymen og slutter ofte blindt, uten å koble portfeltet med den sentrale venen. Det er en regenerering, men det blir ikke nodulært, men diffust. Histologisk manifesteres dette i form av dobbelt-rad hepatiske plater og pseudodulær proliferasjon av hepatocytter ("dannelse av rosettes").

I tillegg er monolobulære, multilobulære og monomultilobulære former for levercirrhose mikroskopisk isolert.

Mikronodulær cirrhose er typisk monolobulær (mikronodulære knuter består av en del av en lobule); Makronodulære multilobulære (falske lobuler inkluderer resterne av mange lobuler); Makromikonodulær monomultilobulær (antall mono- og multilobulære lober er omtrent det samme).

[123], [124], [125],

Levercirrhose klassifisering

Uniform klassifisering av cirrhosis eksisterer ikke. De fleste eksperter anser det for hensiktsmessig å klassifisere cirrhose avhengig av etiologien, morfologiske egenskaper, stadium av portalhypoksi og hepatocellulær insuffisiens, aktivitet av inflammatorisk prosess, kursalternativer.

[126], [127], [128]

Diagnostikk levercirrhose

Levercirrhose er diagnostisert når flere steder oppdages i den i kombinasjon med fibrose. Dette kan gjøres med direkte avbildning, som laparotomi eller laparoskopi. Det er imidlertid upraktisk å utføre laparotomi spesielt for diagnose av cirrhosis, fordi selv med kompensert leverfunksjon, kan det være årsaken til utviklingen av leversvikt.

Med laparoskopi på leverens overflate er det synlige knuter som kan bli utsatt for målrettet biopsi.

Når scintigrafi avslørte en reduksjon i absorpsjonen av radioaktive legemidler, sin ujevne fordeling og absorpsjon av milten og benmargen. Noder blir ikke gjengitt.

Når ultralyd (ultralyd leveren) symptomer på cirrhose er ujevn tetthet og levervev områder med øket ekkogenisitet. Halepartiet økes. Imidlertid, før utseende av ascites, tillater ultralyddata ikke diagnosen cirrhosis. Regenereringssteder kan likne områder med fokal leverskade. For å utelukke sin ondartede natur, er det nødvendig med dynamisk observasjon eller bestemmelse av og a-fetoproteinet er nødvendig.

Diagnose av cirrhosis og dens komplikasjoner ved hjelp av computertomografi (CT) er økonomisk levedyktig. CT-skanning av bukhulen gjør at man kan estimere leverens størrelse og for å avdekke ujevnheten i overflaten forårsaket av knutepunktene. På datastyrt tomogrammer er det umulig å skille nerver av regenerering fra resten av levervevet. CT-skanning avslører fet infiltrering, en økning i tettheten av leverenvevet forårsaket av jernavsetning og lesjoner. Etter intravenøs administrering av kontrastmiddelet, blir portalen og leverveiene, samt sikkerhetsbeholdere og forstørret milt visualisert - pålitelige tegn på portal hypertensjon. Identifikasjonen av store sikkerhetsfartøyer, som vanligvis ligger rundt milten eller spiserøret, tjener som tilleggsinformasjon til de kliniske tegnene på kronisk portosystemisk encefalopati. Deteksjon av ascites er mulig. I nærvær av en galleblader eller i de vanlige gallekanalsteinene på datamaskin tomogrammer kan du se skyggene sine. CT-skanning er en effektiv metode for overvåking av cirrhose. Under CT-kontroll kan du utføre målrettet leverbiopsi med minimal risiko.

Diagnostiserende cirrose fra en biopsi kan være vanskelig. Farging på reticulin og kollagen gjør det mulig å avsløre rundt knutepunktene fibrene av fibrøst vev.

Diagnostisk betydning fravær av portal trakter, nedsatt vaskulær mønster, identifisering av leverarterien grener ikke er ledsaget av grener av portvenen, tilstedeværelse av knuter med fibrotisk septa, og størrelse heterogenitet hepatocytt utseende i forskjellige områder, fortykningsmidler hepatiske bjelker.

[129]

Leverfunksjon evaluering

Leversvikt manifestert gulsott, ascites, encefalopati, et lavt nivå av blodserum albumin, mangel av protrombin, som ikke er mulig å feste tilsetting mangel vitamin k.

Portal hypertensjon diagnostiseres på grunnlag av splenomegali og spiserør i spiserøret, samt økt trykk i portalvenen, som kan oppdages av moderne forskningsmetoder.

Dynamisk observasjon av det kliniske og histologiske bildet, samt biokjemiske indikatorer på leverfunksjon, gjør det mulig å vurdere kretsløpet, som kan være progressivt, regressivt eller stabilt.

[130], [131], [132], [133]

Eksempler på formuleringen av diagnosen skrumplever

Diagnosen til hver pasient bør formuleres med en indikasjon på etiologien, morfologiske endringer og leverfunksjonen. Følgende er eksempler på detaljerte kliniske diagnoser.

1. Krupnouzlovoy progressiv cirrhose i utfallet av hepatitt B med hepatocellulær insuffisiens og portal hypertensjon.
2. Små noder regresserer alkoholisk cirrhose med hepatocellulær insuffisiens og minimal tegn på portal hypertensjon.
3. Blandet liten og stor knute progressiv cirrhose på grunn av strenge av galdeveiene med mild hepatocellulær insuffisiens og portal hypertensjon.

[134], [135], [136], [137], [138],

Laboratorie- og instrumentdata for levercirrhose 

1. Fullstendig blodtall : anemi (vanligvis med dekompensert levercirrhose), med utvikling av hypersplenismssyndrom - pankytopeni; i perioden med forverring av cirrose - leukocytose (et skifte av leukocytformelen til venstre er mulig), en økning i ESR.
2. Generell urinalyse: I den aktive fasen av sykdommen, samt i utviklingen av hepato-nyresyndromet, proteinuri, sylindruri, mikrohematuri.
3. Biokjemisk analyse av blod: endringene er mer uttalt i de aktive og dekompenserte faser av levercirrhose, samt i utviklingen av hepatocellulær svikt. Hyperbilirubinemi observert med økende både konjugerte og ikke-konjugerte fraksjoner av bilirubin ; hypoalbuminemi, hyper alfa2 og y-globulinemi; høyt tymol og lav sublim prøver; gipoprotrombinemii; reduksjon av urea, kolesterol ; høy aktivitet av alaninaminotransferase, gamma-glutamyltransferase og organ leverenzymer, fruktose-1-fosfat aldolase, arginase, nukleotidase, ornitinkarbamoiltransferazy; med aktiv levercirrhose, blir biokjemiske manifestasjoner av den inflammatoriske prosessen uttrykt - innholdet av haptoglobin, fibrin, sialinsyrer, seromucoid øker i blodet; innholdet av prokollagen-III-peptid, en kollagenforløper, økes, hvilket indikerer dannelsen av bindevev i leveren (normalt er innholdet i det aminoterminale prokollagen-III-peptid i området fra 5 til 12 ng / ml).
4. Immunologisk studie av blodet: En reduksjon i antallet og aktiviteten til T-lymfocyt-suppressorer, en økning i nivået av immunglobuliner, overfølsomheten av T-lymfocytter til et spesifikt hepatisk lipoprotein. Disse endringene er mer uttalt i den aktive fasen av cirrose.
5. Ultralyd av leveren: I de tidlige stadier av cirrhosis er hepatomegali funnet, leveren parenchyma er homogen, noen ganger hyperekogen. Som sykdommen utvikler seg med mikronodulær cirrhose i leveren, opptrer en homogen økning i ekkogeniteten av parenkymen. I tilfelle av makronodulær cirrhosis er leveren parenchyma heterogen, regenerering noder med økt tetthet, vanligvis mindre enn 2 cm i diameter, detekteres, og leverkonturene kan være unormale på grunn av regenereringsnoder. A.I. Shatikhin og I.V. Makolkin (1983) foreslår ekkoswitching opp til 1 cm i diameter for å betegnes som liten brennvidde og mer enn 1 cm - som storfokal akustisk inhomogenitet. Samtidig tilsvarer småfokus heterogenitet oftest mikronodulær cirrhose i leveren, storfokal - til makronodulær cirrhose, og tilstedeværelsen av heterogenitet i begge størrelser - til den blandede makromikro-nodulære levercirrhose. Etter hvert som fibrene utvikler seg, reduseres størrelsen på den høyre, og den venstre og caudate lobes i leveren øker. I sluttstadiet skrumplever leveren kan bli betydelig redusert i størrelse. En forstørret milt og manifestasjoner av portal hypertensjon er også oppdaget.
6. Laparoskopi. Makronodulær cirrhose har følgende karakteristiske mønster - store (mer enn 3 mm i diameter) noder med rund eller uregelmessig form bestemmes; dypt cicatricial bindevev grå-hvitt tilbaketrekning mellom noder; De nylig dannede knutene er lyse rødt, og de tidligere dannede knutene er brunaktige. Mikronodulær cirrhose er preget av en liten deformasjon av leveren. Leveren har en lys rød eller gråaktig-rosa farge, nodler er bestemt ikke mer enn 0,3 cm i diameter. I noen tilfeller er regenereringsknuter ikke synlige, det er bare en fortykkelse av leverkapselen.
7. Nålbiopsi i leveren. For mikronodulær cirrhose er tynt, like stort bindevevs-septa vanlig, dissekerer hepatisk lob i individuelle pseudosegmenter, omtrent like i størrelse. Pseudodolves inneholder bare sporadisk portalkanaler og levervev. Hver lobule eller de fleste er involvert i prosessen. Regenerering nodules ikke overstige 3 mm. Makronodulær cirrhose er preget av pseudosegmenter av forskjellige størrelser, et uregelmessig nettverk av bindevev i form av ledninger av forskjellige bredder, som ofte inneholder tette portal-triader og sentrale årer. Blandet makromikonodulær cirrhose kombinerer egenskapene til mikro- og makronodulær cirrhose.

For ufullstendig septalcirrhose er følgende manifestasjoner karakteristiske:

• bindeveske septa, dissekere parenchyma (ofte slutter blindt, uten å koble portfeltet med den sentrale venen);
• regenerative knuter er ikke synlige;
• regenerering oppnår et diffust karakter og manifesterer seg i form av dobbelt-rad hepatiske plater og pseudodulær proliferasjon av hepatocytter.

7. Radioisotop skanning avslører hepatomegali, diffus karakter av endringer i leveren, splenomegali. Når radioisotop hepatografi viste en reduksjon i leverens sekretorisk ekskresjonsfunksjon.
8. Ved viral cirrhose i serummarkørene av hepatitt B, C, D detekteres.
9. Fegds og fluoroskopi av spiserøret og magen avslører spiserør i spiserøret og magen, kronisk gastritt og hos en rekke pasienter - et magesår eller 12 duodenalt sår.

[139], [140], [141], [142]

Kliniske og morfologiske forhold

1. Maktens natur. Med skrumplever reduseres fettreserver og muskelmasse, spesielt hos personer som lider av alkoholisme og hos pasienter som tilhører gruppe C ifølge Child. Muskelatrofi er forårsaket av en reduksjon i proteinsyntese i musklene assosiert med svekket proteinmetabolisme i kroppen som helhet. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, øker kroppens energiforbruk i en hvilestilstand. Dette mønsteret vedvarer selv etter levertransplantasjon, dersom pasienten er dårlig næret.

Hos pasienter med levercirrhose kan smak og lukt være svekket. Manglende oppmerksomhet fra pasienter (spesielt de som lider av alkoholisme) i tilstanden til munnhulen og dens hygiene fører til hyppig skade på tennene og periodontalet, selv om levercirrhose i seg selv ikke predisponerer slike sykdommer.

2. Øyesymptomer. Hos pasienter med levercirrhose, sammenlignet med befolkningen som helhet, er tilbaketrekning av øyelokkene og lag av øvre øyelokk fra øyebollet vanligere.

Det er ingen tegn på skjoldbrusk sykdom. Nivået av gratis tyroksin i serum er normalt.

3. En økning i parotidspyttkjertlene og Dupuytren's kontraktur kan også forekomme med alkoholskirrhose.
4. Symptom på "trommelstikk" og hypertrofisk osteoartropati kan komplisere skrumplever, spesielt galde. De kan skyldes blodplater som enkelt passerer gjennom pulmonale arteriovenøse shunts i periferien og tetter kapillærene og frigjør blodplatevekstfaktor.
5. Muskelkramper i cirrose utvikler seg betydelig oftere enn hos personer med en sunn lever. Deres frekvens korrelerer med forekomsten av ascites, lavt gjennomsnittlig arterielt trykk og plasma reninaktivitet. Muskelkramper behandles ofte med god behandling av kininsulfat. Økninger i effektivt sirkulerende blodvolum kan oppnås ved ukentlig transfusjon av humant albumin.
6. Steatorrhea er ofte funnet selv i fravær av pankreatitt eller alkoholisme. Dets årsak kan være en reduksjon i sekresjonen av gallsyrer i leveren.
7. Splenomegali og dilatasjon av venøs collaterals på den fremre bukveggen indikerer vanligvis tilstedeværelsen av portalhypertensjon.
8. Brokk i bukveggen med ascites utvikler seg ofte. De bør ikke behandles radikalt hvis de ikke er livstruende, eller hvis ascites ikke er tilstrekkelig kompensert.
9. Gastrointestinale symptomer. Endoskopisk undersøkelse avslører åreknuter. I en studie utført hos 324 pasienter med levercirrhose, hadde 11% magesår. HBsAg-bærere utvikler sår oftere. I 70% av tilfellene var de asymptomatiske. Sårdannelser utviklet oftere i tolvfingertarmen enn i magen, helbredet langsommere og gjentok oftere enn hos pasienter som ikke lider av cirrhosis.

Dysbakterier i tynntarmen med alkoholisk skrumplever utvikles i 30% av tilfellene, oftere hvis de foreligger enn i fravær av ascites (37% vs. 5%).

10. Primær leverkreft er en vanlig komplikasjon av alle former for cirrhose, med unntak av galli og kardiogen. Det antas at metastaser av svulster i leveren sjelden blir observert, siden utviklingen av ekstrahepatisk lokalisering sjelden utvikler seg ved cirrose. Ved sammenligning av hyppigheten av metastaserende levertumorer hos pasienter med og uten levercirrhose viste det imidlertid seg at forekomsten av cirrhose ikke påvirker den.
11. Gallestein. Med ultralyd utført hos pasienter med kroniske leversykdommer ble det funnet gallesteiner (vanligvis pigmentert) hos 18,59% av menn og 31,2% av kvinnene, som er 4-5 ganger oftere enn hos befolkningen. Tilstedeværelsen av steiner påvirker ikke overlevelsen. Et lavt forhold mellom gallsyrer og ukonjugert bilirubin og et meget høyt nivå av monokonjugert bilirubin i galle forutsettes for utvikling av pigmentstein. I tilfelle av ukomplisert gallesteinsykdom, bør man avstå fra kirurgisk behandling, siden operasjonsrisikoen er svært høy.
12. Kronisk tilbakevendende pankreatitt og forkalkning av bukspyttkjertelen finnes ofte i alkoholisk leversykdom.
13. Nedgangen i kardiovaskulærsystemet. Hos pasienter med levercirrhose utvikles aterosklerose i kranspulsårene og aorta sjeldnere enn hos den generelle befolkningen. Ved obduksjon av pasienter med skrumplever forekommer hjerteinfarkt nesten 4 ganger mindre hyppig enn hos personer uten cirrose. Med levercirrhose, hjerteutgang, hjertefrekvens og total perifer vaskulær motstand og blodtrykk økes. Ved testing med trening, oppnår de maksimale verdiene for hjertefrekvens og hjerteutgang ikke de forventede verdiene, tegn på autonomt nervesystems dysfunksjon er notert. På grunn av den reduserte vaskulære tonen er reaksjonen av sirkulasjonssystemet og nyrene til en økning i blodvolum i blodet ikke tilstrekkelig uttalt. Dette skyldes delvis reduksjon i følsomhet overfor katekolaminer og økt syntese i vaskulær veggen av nitrogenoksid. Hos pasienter med levercirrhose, som tilhører gruppe C ifølge Child, er innholdet av nitrogenoksid i utåndet luft 2 ganger høyere enn hos friske mennesker.
14. Nyreskade. I alle former for levercirrhose er blodsirkulasjonen i nyrene svekket. Spesielt blir blodtilførselen til det kortikale laget forverret, noe som bidrar til utviklingen av hepatorenalsyndromet. Hypotensjon og sjokk observert i sluttstadiet av cirrose. Forårsaker akutt nyresvikt.

Glomerulus oppstår mesangial jevning og en mindre grad capillary vegger (cirrhose glomerulosklerose}. I mesangium ofte, særlig i alkoholisme, påvise IgA-innskudd. Disse forandringer som typisk oppstår latent, men noen ganger kan være ledsaget av en proliferativ respons og de kliniske manifestasjoner av glomerulær svikt. Mot kronisk hepatitt C og utvikle seg cryoglobulinemia membranoproliferative glomerulonefritt.

15. Smittsomme komplikasjoner. I levercirrhose reduseres fagocytisk aktivitet av cellene i retikuloendotelialsystemet, noe som delvis skyldes portosystemisk blodsirkulering. Som et resultat utvikler bakterielle infeksjoner (vanligvis forårsaket av intestinal mikroflora) ofte. Disse komplikasjonene observeres årlig hos 4,5% av pasientene med levercirrhose.

I terminalstadiet av cirrhosis blir septikemi ofte observert; Det bør utelukkes i alle tilfeller av feber og forverring av pasientene. Septikemi mislykkes ofte med å diagnostisere i tide. Vi må ikke glemme muligheten for spontan bakteriell peritonitt. Nivået av IL-6 i plasma (mer enn 200 pg / ml) kan fungere som en sensitiv indikator for infeksjon ved sykehusinnleggelse av pasienter med dekompensert cirrhose.

Forekomsten av tuberkulose hos pasienter med levercirrhose er redusert, men tuberkuløs peritonitt oppstår fortsatt og er ofte ukjent. Det ble også bemerket at luftveisinfeksjoner hos pasienter med levercirrhose begynte å flyte lettere.

16. Metabolisme av narkotika. En leverbiopsi avslører en reduksjon av stoffet metabolisme på grunn av en reduksjon i antall fungerende hepatocytter. Den metabolske aktiviteten til de resterende hepatocyttene reduseres ikke.

[143], [144], [145], [146], [147], [148], [149], [150]

Histokompatibilitets antigener (HLA)

HLA-B8-antigenet oppdages hos 60% av pasientene med kronisk hepatitt som ikke har HBsAg. Vanligvis er det kvinner under 40 år, hvor kortikosteroidbehandling gjør det mulig å oppnå remisjon. Da serologisk undersøkelse avslørte ikke-spesifikke antistoffer og høye nivåer av y-globuliner. I HBsAg-positiv kronisk hepatitt detekteres HLA-B8-antigenet med en frekvenskarakteristikk for den generelle befolkningen. Oftere hos pasienter med HBsAg-negativ kronisk hepatitt, er DL3 II-klassen antigen av HLA-systemet funnet.

Når alkoholholdig leversykdom er forskjellig i frekvensen av deteksjon av HLA antigener, avhengig av regionen.

Forbindelsen av idiopatisk hemokromatose med antigenene A3, B7 og B14 i HLA-systemet er blitt etablert. Tilstedeværelsen av en genetisk forbindelse med antigenene A og B HLA lar deg identifisere en høy risiko for sykdom hos pasientens brødre og søstre.

Data om forholdet mellom primær biliær cirrhose og antigener klasse II i HLA-systemet er motstridende.

[151], [152], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161]

Gipyerglobulinyemiya

Kroniske leversykdommer er ledsaget av økning i serumnivåer av globuliner, spesielt y-globuliner. Elektroforese viser vanligvis den polyklonale naturen av hyper-y-globulinemi, men i sjeldne tilfeller kan det være monoklonalt. Økningen i nivået av y-globuliner skyldes delvis økningen i nivået av vev-autoantistoffer, for eksempel for å glatte muskler. Hovedårsaken er et brudd på rensingen av intestinale antigener som påvirkes av leveren. Serum cirrhosis øker nivået av antistoffer mot antigener produsert i mage-tarmkanalen, spesielt til Escherichia coli antigener. Disse antigenene omgår leveren, passerer gjennom portosystemiske anastomoser eller gjennom intrahepatic shunts som danner rundt knutepunktene i leveren. Å komme inn i systemisk sirkulasjon stimulerer de produksjonen av antistoffer, spesielt i milten. På samme måte kan systemisk endotoxemi utvikles. I tillegg kan IgA og deres komplekser med antigenet gå inn i sirkulasjonen. Ved kroniske leversykdommer, reduserer aktiviteten til T-suppressorer, som undertrykker B-lymfocytter, noe som bidrar til en økning i produksjon av antistoffer.

[162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [170],

Diagnostisk verdi av punkteringsbiopsi i leveren

Punkturbiopsi kan spille en nøkkelrolle i å etablere etiologi av cirrhose og bestemme sin aktivitet. Hvis det er kontraindikasjoner for biopsi (for eksempel ascites eller en koagulasjonsforstyrrelse), skal den utføres gjennom jugularvenen. For å vurdere sykdomsprogresjonen er det ønskelig å gjennomføre en biopsi over tid.

For å oppnå tilstrekkelig store leverenvevsprøver og for å unngå skade på andre organer (spesielt galleblæren) i tilfelle levercirrhose, vises en målrettet biopsi med en akutt nål under visuell kontroll under ultralyd eller CT-skanning.

[171], [172], [173], [174], [175], [176]

Behandling levercirrhose

Generelt er behandlingen av cirrhose symptomatisk og består av utelukkelse av skadelige stoffer, terapeutisk ernæring (inkludert tillegg vitaminer) og behandling av de viktigste manifestasjoner og komplikasjoner. Alkohol og hepatotoksiske stoffer bør unngås. Doser av legemidler som metaboliseres i leveren, bør reduseres.

Pasienter med spiserør i spiserøret og magen trenger passende behandling for å forhindre blødning. Et positivt resultat av behandling kan senere redusere utviklingen av leverfibrose. Levertransplantasjon skal utføres ved sluttfasen av leverfeil i de respektive kandidatene.

Noen syke mennesker fortsetter å misbruke alkohol. Leger skal være forberedt på utvikling av tilbaketrekningssyndrom under sykehusinnleggelse.

Kompensert levercirrhose krever dynamisk overvåking for rettidig detektering av hepatocellulær insuffisiens. Behandling av levercirrhose er kun effektiv hvis du opprettholder et balansert kosthold og avstår fra alkohol.

Hvis pasienten ikke er utmattet, er det nok å ta 1 g protein per 1 kg kroppsvekt. Methionin eller forskjellige hepatoprotektorer trenger ikke foreskrives. Avslaget på smør og andre fettstoffer, egg, kaffe og sjokolade har ingen terapeutisk verdi.

Med en stabil skrumplevering er det ikke nødvendig å anbefale tilskudd av forgrenede aminosyrer. Ved alvorlig dystrofi er et vanlig diett nyttig for å supplere med hyppig ekstraordinært inntak av små porsjoner mat. Full enteral ernæring i 3 uker er ledsaget av en økning i nivået av albumin og en forbedring i prognostisk indeks bestemt i henhold til Childs criteria system.

Med utvikling av hepatocellulær insuffisiens, ledsaget av ødem og ascites, er det vist begrensning av natriuminntak med mat og utnevnelse av diuretika; Når encefalopati er festet, bør proteininntak begrenses, og laktulose eller laktitol bør administreres.

Med portalhypertensjon kan spesiell terapi være nødvendig.

Preparater for forebygging av leverfibrose

Et av målene for behandling av cirrhosis er å blokkere syntesen av kollagen.

Prokollagensekresjon krever mikrotubulumpolymerisasjon. Legemidler som adskiller mikrotubulakomplekser, som for eksempel kolchicin, kan blokkere denne prosessen. Det har vist seg at å ta kolchicin i en dose på 1 mg / dag 5 dager i uken fører til økning i overlevelse. I denne studien hadde pasienter behandlet med colchicin imidlertid opprinnelig et høyere serumalbuminnivå enn i kontrollgruppen; Dessuten var pasientene ikke tilstrekkelig forpliktet til behandling, kontroll over mange av dem var tapt på lang sikt. Studien er ikke tilstrekkelig avgjørende for å anbefale langvarig bruk av kolchicin for cirrhose. Legemidlet er imidlertid relativt trygt, dets eneste bivirkning er diaré.

Kortikosteroider, sammen med antiinflammatoriske virkninger, hemmer propylhydroksylase. De hemmer syntesen av kollagen, men hemmer også prokollagenase. De brukes i autoimmun kronisk hepatitt.

En rekke medikamenter har blitt foreslått for behandling av leverfibrose, slik som y-interferon og andre propylhydroksylaseinhibitorer, slik som HOE 077. Kliniske studier av effektiviteten er ikke utført.

Utseendet til legemidler som aktiverer ekstracellulære proteaser og gir kollagennedbrytning forventes. I fremtiden er det mulig at en ny behandling av levercirrhose blir utviklet - genterapi, som gjør det mulig å blokkere syntesen av bindevevsproteiner direkte.

[177], [178], [179]

Kirurgisk behandling av levercirrhose

Med levercirrhose, er enhver operasjon ledsaget av høy risiko for komplikasjoner og død. Den operative dødeligheten ved skrumplever, som ikke følger med blødning, er 30%, og hos 30% av de overlevende pasientene utvikles komplikasjoner. I grupper av pasienter A, B og C ifølge Child, er operativ dødelighet henholdsvis 10, 31 og 76%. Særlig ugunstig prognose etter operasjon på galdeveien, for magesår og etter reseksjon av tykktarmen. Alvor prognostiske faktorer som vurderes lave nivåer av blodserum albumin, opportunistiske infeksjoner og en økning i protrombintid.

Hvis en pasient er planlagt for levertransplantasjon, bør han ikke utføre operasjoner på den øvre tarmkanalen, ettersom transplantasjonen etter dem er vanskeligere å utføre.

Suksessfulle segmentale reseksjoner for lite karcinomer som dannes i leveren under cirrose.

[180], [181], [182], [183], [184], [185], [186]

Prognose

Cirrhose har ofte en uforutsigbar prognose. Det avhenger av en rekke faktorer, som etiologi, alvorlighetsgrad av lesjonen, tilstedeværelsen av komplikasjoner, comorbiditeter, kroppens tilstand og effektiviteten av behandlingen.

Pasienter som fortsetter å konsumere alkohol, selv i små mengder, har en svært ugunstig prognose. For å vurdere alvorlighetsgrad av sykdommen, kirurgisk risiko og generell prognose basert på kliniske data og laboratoriedata, brukes Childe-Turkotta-Pugh klassifisering.

Det er generelt antatt at cirrhose er irreversibel, men, som vist ved observasjoner av pasienter med hemokromatose og Wilsons sykdom, for behandling av fibrose kan regresjon, slik at begrepet irreversibel levercirrhose ikke har blitt bevist.

Levercirrhose utvikler seg ikke alltid, behandlingen kan stoppe videreutviklingen.

Utviklingen av levertransplantasjonsmetoder har økt kravene til å forutsi cirrhoseforløpet: For å kunne rettidig henvise en pasient til en operasjon, må du så langt som mulig vite nøyaktig prognosen.

Barns prediktive kriteriesystem (gruppe A, B og C) tar hensyn til tilstedeværelsen av gulsott, ascites, encefalopati, serumalbuminnivå og næringskvaliteten. Det gir deg mulighet til å gjøre en relativt nøyaktig kortsiktig prognose. I det modifiserte Child-Pugh prognostiske systemet, i stedet for kvaliteten på ernæring, tar de hensyn til nivået av protrombin og graden av manifestasjon av de nevnte tegnene i punktene. Basert på totalt antall poeng blir pasientene tildelt en av gruppene: A, B eller C, men litteraturdataene er uklare, siden evaluering av tegn i poeng er vilkårlig.

Den prognostiske indeksen beregnes ut fra Cox proporsjonal risiko regresjonsmodell. En dårlig prognose indikerer en økning i protrombintid, betydelige ascites, gastrointestinal blødning, høy alder, daglig inntak av store mengder alkohol, høye nivåer av bilirubin og alkalisk fosfatase høy aktivitet, lav albumin, og dårlig ernæring.

I en stor studie utført i Sør-Italia var frekvensen av dekompensasjon hos pasienter med levercirrhose 10% per år. Den første manifestasjonen av dekompensasjon var vanligvis ascites. Med cirrhosis dekompensasjon var 6-års overlevelse av pasienter 21%. Betydelige tegn til økt risiko for død var eldre alder, mannlig kjønn, encefalopati, blødende esophageal varicer, langvarig protrombintid, carrier av HBsAg og selvfølgelig, hepatocellulær karsinom.

Etter den første episoden av spontan bakteriell peritonitt, er overlevelsen hos pasienter med levercirrhose i løpet av året 30-45%. Studien av indikatorer for leverfunksjon gir vanligvis ikke ytterligere prognostisk informasjon i forhold til barnets kriteriesystem, selv om det har vist seg at pustetesten med aminopyrin er viktig for pasienter med alkoholskirrhose i leveren som tilhører barn A og B prognostiske grupper.

Den prediktive verdien av individuelle faktorer:

1. Etiologi av cirrhosis. Med alkoholholdig skrumplever gir fullstendig avholdenhet fra alkoholforbruket en bedre prognose enn med kryptogen sirrose.
2. Hvis årsaken til dekompensasjon var blødning, infeksjon eller alkoholbruk, er prognosen bedre enn ved spontan dekompensering, fordi virkningen av provokasjonsfaktoren kan elimineres.
3. Effektiviteten av behandlingen. Hvis etter 1 måned fra behandlingsstart på et sykehus, forekommer forbedringen ikke, prognosen er dårlig.
4. Gulsot, spesielt vedvarende, er et ugunstig prognostisk tegn.
5. Neurologiske komplikasjoner. Betydningen av disse komplikasjonene avhenger av arten av deres utseende. Dermed er nevrologiske lidelser som har utviklet seg mot bakgrunnen av progressiv hepatocellulær insuffisiens, en dårlig prognose, mens forstyrrelser som utvikler seg sakte og er forbundet med portosystemisk shunting lett blir korrigert ved begrensning av proteiner i mat.
6. Ascites forverrer prognosen, spesielt hvis behandlingen krever store doser diuretika.
7. Størrelsen på leveren. Jo større leverstørrelsen er, desto bedre prognose, siden dette opprettholder et større antall fungerende celler.
8. Blødning fra esophageal åreknuter. Sammen med evalueringen av funksjonen av hepatocytter, er det nødvendig å bestemme alvorlighetsgraden av portal hypertensjon. Hvis funksjonen til hepatocytene er bevart, vil pasienten kunne tolerere tilfredsstillende blødning; Hvis funksjonen er svekket, er det mulig å utvikle dødelig leversvikt.
9. Biokjemiske indikatorer. På serumalbumin i serum under 2,5 g%, prognosen er dårlig. Hyponatremi under 120 mmol / l, hvis den ikke er forbundet med diuretisk inntak, indikerer også en dårlig prognose. Transaminaseaktivitet og serumglobulinnivåer har ingen prognostisk verdi.
10. Vedvarende hypoprothrombinemi, ledsaget av spontan dannelse av hematomer og blåmerker, er et dårlig prognostisk tegn.
11. Vedvarende hypotensjon (systolisk blodtrykk under 100 mm Hg) er et dårlig prognostisk tegn.
12. Histologiske endringer i leveren. Biopsi lar deg vurdere alvorlighetsgraden av nekrose og inflammatorisk infiltrasjon. Ved fettinnfiltrering av leveren er behandlingen vanligvis effektiv.

[187], [188], [189],