Primær biliær cirrhose i leveren

Biliær levercirrhose er en spesiell form for levercirrhose, som utvikler seg på grunn av langvarig skade på gallegangene og kolestase. Primær biliær levercirrhose er en autoimmun leversykdom som begynner som kronisk destruktiv ikke-purulent kolangitt, som fortsetter over lang tid uten uttalte symptomer, noe som fører til utvikling av langvarig kolestase og først i senere stadier til dannelse av levercirrhose.

Sykdommen ble først beskrevet av Addison og Gall i 1851, og deretter av Hano. På grunn av det høye kolesterolnivået i serumet og tilstedeværelsen av xantomer på huden, ble sykdommen kalt xanthomatøs biliær cirrhose. Begrepet «primær biliær cirrhose» ble foreslått av Ahrens et al. Dette begrepet er ikke helt nøyaktig, siden regenerasjonsknuter ikke oppdages i de tidlige stadiene av sykdommen og cirrhose ennå ikke har utviklet seg. Et mer korrekt navn ville være «kronisk ikke-purulent destruktiv kolangitt», men det har ikke erstattet det allment aksepterte begrepet «primær biliær cirrhose».

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Primær biliær cirrhose (PBC) er den vanligste kroniske kolestatiske leversykdommen hos voksne. Mer enn 90 % av tilfellene forekommer hos kvinner i alderen 35–70 år. Prevalensen av sykdommen er 23–25 pasienter per 1 million voksne. Gruppeforekomst i familier er observert.

Primær biliær cirrhose forekommer over hele verden. Forekomsten varierer betydelig mellom land og mellom regioner i land. Økningen i forekomst skyldes økt bevissthet blant leger, forbedret diagnostikk, spesielt muligheten til å teste for serum AMA, og påvisning av pasienter i tidlige stadier av sykdommen når symptomene er minimale. Sykdommen kan gå i familier; primær biliær cirrhose er beskrevet hos søstre, tvillinger og mødre og døtre. I New York var forekomsten av primær biliær cirrhose i familier 1,33 %, og i London 5,5 %. Sykdommen overføres vanligvis fra mødre til døtre, og sykdommen utvikler seg i yngre alder i andre generasjon. Sirkulerende AMAer er vanligere hos slektninger til pasienter enn i den generelle befolkningen.

En studie i Sheffield, England, fant en sammenheng mellom primær biliær cirrhose og en bestemt vannkilde. Imidlertid kunne ingen spesifikke faktorer knyttet til kilden identifiseres. En studie i Ontario, Canada, fant ingen rasemessig eller geografisk predisposisjon. Ytterligere epidemiologiske studier er nødvendig for å avklare rollen til disse faktorene.

Det er en sammenheng mellom forekomsten av primær biliær cirrhose og histokompatibilitetsantigener. HLA-DRw8-antigen har blitt hyppig påvist blant hvite med primær biliær cirrhose i USA.

C4A-QO-antigenet og HLA klasse III-allelet påvises ved mange autoimmune sykdommer. Ved genetisk typing ble C4A-QO-allelet påvist oftere enn hos friske individer, og en svært betydelig andel av pasienter med primær biliær cirrhose hadde både DRw8- og C4A-QO-allelene. Moren og de to søstrene som led av primær biliær cirrhose hadde samme histokompatibilitetsantigen-haplotype. HLA klasse III-antigener tilhører komplementsystemet. Dette bidrar til å forklare den delvise mangelen på C4A-komponenten i komplementet hos pasienter med primær biliær cirrhose. I tillegg ble det funnet en sammenheng mellom primær biliær cirrhose og DRB1*0301 HLA-genotypen hos tyskere og med DRB1*0803 HLA hos japanere.

Alle disse observasjonene er vanskelige å kombinere. De viser at den immunogenetiske bakgrunnen, som bestemmer arvelig predisposisjon, spiller en betydelig rolle i patogenesen til primær biliær cirrhose. Betydningen av miljøfaktorer, spesielt infeksjoner, kan ikke utelukkes; disse faktorene påvirker hovedsakelig individer som er disponert for sykdommen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Fører til primær biliær cirrhose.

Årsaken er ukjent, men det mistenkes en autoimmun mekanisme, siden det i mer enn 95 % av tilfellene oppdages antistoffer mot antigener lokalisert på de indre mitokondrielle membranene. Disse antimiokondrielle antistoffene er ikke cytotoksiske og er ikke involvert i ødeleggelsen av gallegangene.

CD4 nCD8 T-lymfocytter er typiske mediatorer av betennelse i epitellaget i de små gallegangene. Proliferasjon av gallegangene observeres. Gallesyrer støtter og forårsaker betennelse i leverparenkym, noe som fører til utvikling av fibrose i periportale soner. Etter hvert avtar betennelsen, og leverfibrose utvikler seg til skrumplever.

Årsakene til primær biliær cirrhose er ukjente. Genetiske faktorer kan spille en rolle, noe som fremgår av familietilfeller av sykdommen, selv om hyppigheten er lav (1–7 %).

Primær biliær levercirrhose er et eksempel på en immunreguleringsforstyrrelse, der toleransen for vev som bærer et stort antall histokompatibilitetsantigener går tapt. Hvordan og hvorfor disse forstyrrelsene oppstår i gallegangene, og hva som er arten av disse "autoantigenene", er ukjent. Utløserne for den immunopatologiske reaksjonen kan være virale, bakterielle, andre neoantigener, eller kanskje rett og slett en immunreguleringsforstyrrelse.

På mange måter ligner primær biliær cirrhose graft-versus-host-sykdommen som for eksempel ses etter benmargstransplantasjon, når immunsystemet blir sensibilisert for fremmede proteiner i HLA-systemet. Ved disse sykdommene utvikles lignende strukturelle endringer i gallegangene. Andre kanaler hvis epitel inneholder store mengder klasse II HLA-antigener påvirkes, slik som kanalene i tårekjertlene og bukspyttkjertelen. Sykdommen kan oppstå som et tørt syndrom.

Hos pasienter med primær biliær levercirrhose påvises ofte HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risikofaktorer

Primær biliær cirrhose er assosiert med andre autoimmune sykdommer som revmatoid artritt, Sjøgrens syndrom, CREST-syndrom, autoimmun tyreoiditt og renal tubulær acidose, som også antas å ha en autoimmun utviklingsmekanisme.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen

De viktigste patogenetiske faktorene for primær biliær cirrhose:

1. Utvikling av autoimmune reaksjoner rettet mot gallegangene.

Primær biliær cirrhose er basert på aseptisk autoimmun destruktiv kolangitt og kolangiolitt, som er assosiert med dannelsen av autoantistoffer mot de intrahepatiske gallegangene (interlobulære og septale gallegangene). Målet for immunaggresjon er antigenene til det store histokompatibilitetskomplekset (HLA) i gallegangene. På membranene i galleepitelet, under påvirkning av hyperproduksjon av γ-interferon av T-lymfocytter og naturlige drepere, forekommer uttrykk av HLA-antigener i klasse I og II. Som et resultat blir cellene i gallegangene gjenstand for virkningen av cytotoksiske T-lymfocytter og antistoffer. De viktigste antistoffene som har en ledende patogenetisk betydning er antistoffer mot den indre membranen i gallegangene - antimiokondrielle antistoffer. For tiden er antistoffer mot 9 antigener i den indre og ytre mitokondrielle membranen kjent. Antistoffer mot antigenet i den indre mitokondrielle membranen M2 _påvises i nesten alle tilfeller av primær biliær levercirrhose og anses som patognomoniske. Antimitokondrielle antistoffer (mot mitokondrient M4-antigenet ₎ påvises ved primær biliær levercirrhose kombinert med autoimmun hepatitt, mot mitokondrient M8-antigenet i den raskt progredierende formen for primær biliær levercirrhose, mot antigenet M9 i de tidlige stadiene av primær biliær levercirrhose.

Antimitokondrielle antistoffer tilhører IgM-klassen. Immunkomplekser som inneholder hepatobiliære og mitokondrielle antigener, antimitokondrielle antistoffer og C3-fraksjonen av komplementet dannes. Immunkomplekser sirkulerer i store mengder i blodet og avsettes i gallegangene, noe som forårsaker immunbetennelse - autoimmun ikke-bakteriell kolangitt og kolangiolitt. Stellatretikuloendoteliocytter (Kupffer-celler) ved primær biliær levercirrhose er ikke i stand til å eliminere immunkomplekser, noe som skaper forutsetninger for langvarig vedvarende immunbetennelse.

Antimitokondrielle antistoffer (AMA) påvises i blodet til nesten 100 % av pasienter med primær biliær cirrhose. De er ikke organ- eller artsspesifikke. Antigenene som disse antistoffene er rettet mot, er lokalisert på den indre membranen i mitokondriene. Den antigene komponenten M2 er spesifikk for serumet til pasienter med primær biliær cirrhose. Fire antigene polypeptider av M2 er identifisert, og alle er en del av pyruvatdehydrogenase (PDH)-komplekset av mitokondrielle enzymer. El-2-oksosyredehydrogenasekompleks med en molekylvekt på 50 kDa, E2-dihydrolipoamidacyltransferasekompleks med en molekylvekt på 74 kDa, E3-2-oksoglutaratkompleks med en molekylvekt på 50 kDa. PDH inkluderer også protein X (52 kDa), som kryssreagerer med E2. E2 og komponenter av M2-komplekset kan påvises ved enzymbundet immunosorbentanalyse (ELISA). Denne testen kan diagnostisere primær biliær cirrhose i 88 % av tilfellene. Spesifisiteten er 96 %. I fravær av antistoffer mot M2 i serum er diagnosen primær biliær cirrhose usannsynlig. Spesifikk sensitiv ELISA er ikke alltid mulig; i slike tilfeller testes serum vanligvis for antistoffer mot mitokondrier ved indirekte immunofluorescens, med rottenyre som substrat. Dette er en kompleks teknikk som kan gi falskt negative resultater i uerfarne laboratorier.

Det finnes andre mitokondrielle antigener og antistoffer. Anti-M9-antistoffer oppdages i de tidlige stadiene av primær biliær cirrhose, og kan også finnes hos friske slektninger til pasienter og hos laboratorieteknikere som arbeider med serum fra pasienter med primær biliær cirrhose. Anti-M9-antistoffer er tilstede hos 10–15 % av friske personer. Ved tilstedeværelse av M2 kan M4 og M8 også oppdages; deres tilstedeværelse kan indikere et mer progressivt sykdomsforløp. M3 er assosiert med legemiddelreaksjoner, M6 med iproniazid og M5 med systemiske bindevevssykdommer.

Antinukleære antistoffer (AHA) mot et polypeptid med en molekylvekt på 200 kDa forårsaker perinukleær luminescens hos 29 % av pasienter med primær biliær cirrhose. Sammenhengen deres med AMA ved primær biliær cirrhose er uklar.

Sammen med antimitokondrielle antistoffer påvises også andre antistoffer ved primær biliær levercirrhose: antinukleære (i 20–40 % av tilfellene); antistoffer mot glattmuskelkomponenter (i 10–50 %); antistoffer mot gallegangskomponenter (i 60 %); revmatoid faktor; antityreoid-, antilymfocytt-, antiplatelet-antistoffer; antistoffer mot ribonukleoprotein, mot acetylkolinreseptoren. Imidlertid er antimitokondrielle antistoffer de mest karakteristiske; de påvises hos 80–100 % av pasienter med primær biliær levercirrhose.

2. Ekspresjon av intercellulære adhesjonsmolekyler på epitelceller i biliære tubuli.

I de senere år har en viss klasse av cellemembranproteiner – intercellulære adhesjonsmolekyler (ICAM) – fått en viktig patogenetisk rolle. Induksjon og opprettholdelse av T-cellecytotoksisitet i epitelet i galletubuli utføres ved adhesjon av lymfocytter til målceller og immunocytter. Lymfocyttadhesjon realiseres igjen gjennom samspillet mellom leukocyttantigen og de intercellulære adhesjonsmolekylene ICAM-1 og ICAM-2.

Ekspresjon av MKAM-1 på epitelceller i gallegangene observeres kun hos pasienter med primær biliær levercirrhose og primær skleroserende kolangitt.

MCAM-1 er en nøkkelmediator av lymfocyttadhesjon, derfor øker økt uttrykk av disse molekylene i interlobulære kanter I-cellemediert skade på dem.

3. Utvikling av forsinket hypersensitivitet.

Som respons på mitokondrielle antigener i gallegangsepitelet utvikles en forsinket hypersensitivitetsreaksjon, som forårsaker cytolyse av epitelet i de intrahepatiske gallegangene (antigenspesifikke eller antistoffavhengige K-celler). Dette fremmes av uttrykket av MKAM-1 på epitelcellene i gallegangene.

4. Forstyrrelse i T-lymfocytt-subpopulasjoner.

Hos pasienter med primær biliær levercirrhose utvikles en medfødt eller ervervet mangel på lymfocytters T-suppressorfunksjon og en betydelig økning i aktiviteten til T-hjelperlymfocytter, noe som bidrar til utviklingen av autoimmune reaksjoner i forhold til komponenter i galletubuli.

5. Forstyrrelse i gallesyremetabolismen.

Skade på epitelet i gallegangene fører til at gallesyrer kommer inn i de periduktale rommene, noe som bidrar til utviklingen av inflammatoriske reaksjoner, fibrose og dannelsen av levercirrose.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomer primær biliær cirrhose.

Omtrent 30–50 % av pasientene har en usynlig sykdomsdebut; primær biliær cirrhose oppdages tilfeldig ved unormale leverfunksjonstester, vanligvis med forhøyet alkalisk fosfatase. Symptomer eller tegn kan oppstå på ethvert stadium av sykdommen og kan inkludere tretthet eller tegn på kolestase (og resulterende fettmalabsorpsjon og vitaminmangel, osteoporose), hepatocellulær dysfunksjon eller cirrhose. Symptomene begynner vanligvis gradvis. Kløe, tretthet eller begge deler er de første symptomene hos mer enn 50 % av pasientene og kan komme måneder eller år før andre symptomer. Andre vanlige funn etter hvert som sykdommen utvikler seg inkluderer leverforstørrelse, indurasjon og mild ømhet (25 %); splenomegali (15 %); hyperpigmentering (25 %); xanthelasma (10 %); og gulsott (10 %). Etter hvert utvikler alle symptomene og komplikasjonene ved levercirrhose seg. Perifer nevropati og andre autoimmune lidelser assosiert med PBC kan også utvikle seg.

Primær biliær cirrhose rammer hovedsakelig kvinner, oftest i alderen 35–50 år. Menn lider svært sjelden av primær biliær cirrhose. rammer hovedsakelig kvinner, oftest i alderen 35–50 år. Menn lider svært sjelden av primær biliær cirrhose.

Sykdommen starter plutselig, oftest med kløe, ikke ledsaget av gulsott. Pasienter oppsøker vanligvis en hudlege først. Gulsott kan være fraværende, men i de fleste tilfeller utvikler den seg innen 6 måneder til 2 år etter kløestart. I omtrent en fjerdedel av tilfellene oppstår gulsott og kløe samtidig. Utvikling av gulsott før kløestart er ekstremt sjelden; tilstedeværelsen av gulsott uten kløe er ikke typisk for noe stadium av sykdommen. Kløe kan oppstå under graviditet og betraktes som kolestatisk gulsott i siste trimester. Pasienter plages ofte av konstante smerter i øvre høyre kvadrant av magen (17 %). Over tid kan det forsvinne. For å avklare diagnosen er en endoskopisk undersøkelse av øvre mage-tarmkanal nødvendig. Økt tretthet observeres ofte.

Innledende stadium av primær biliær cirrhose

1. Hudkløe er det mest karakteristiske symptomet på den første perioden med primær biliær cirrhose. I starten kan hudkløen være periodisk, deretter blir den konstant, smertefull og intensiveres om natten og etter et varmt bad.

Oftest er hudkløe kombinert med gulsott, men hos noen pasienter går det forut for gulsott, som kan oppstå først etter flere måneder eller til og med år. Hudkløe er ledsaget av kløing, og ofte av hudinfeksjon. Kløe plager pasientene så mye at det kan virke uutholdelig, pasienter klør seg selv i søvne. Hudkløe er forårsaket av opphopning av gallesyrer i blodet og irritasjon av hudens nerveender. Det antas også at leveren produserer spesielle stoffer - kløende stoffer, som forårsaker hudkløe. Lichenifisering av huden observeres (fortykning, grovhet, fremheving av mønsteret).

2. Mørkebrun pigmentering av huden - observert hos 55–60 % av pasientene i sykdommens innledende stadium. Den er forårsaket av avleiring av melanin, og opptrer først i skulderbladene, deretter i området rundt strekkflaten i leddene og i andre områder av kroppen.
3. Sakte økende gulsott av kolestatisk type - i den tidlige perioden av primær biliær cirrhose - forekommer hos omtrent 50 % av pasientene. Raskt økende gulsott i den tidlige perioden av sykdommen anses som et prognostisk ugunstig tegn, som indikerer høy aktivitet og rask sykdomsprogresjon.
4. Xantelasmer observeres hos 20–35 % av pasientene. De er hevede, gule, myke formasjoner over huden forårsaket av kolesterolavleiringer. Xantelasmer er hovedsakelig lokalisert i de øvre øyelokkene, men kan også finnes på håndflatene, brystet, ryggen, albuenes ekstensorflate, kneleddene og rumpa.
5. Ekstrahepatiske manifestasjoner - "leverpalmer", "vaskulære stjerner" i den første perioden med primær biliær cirrhose er svært sjeldne (kun hos individuelle pasienter).
6. Hepatomegali er et karakteristisk tegn på primær biliær cirrhose, det oppdages hos de fleste pasienter. Leveren stikker 2-3 cm ut under kanten av ribbebuen, den er tett, kanten er glatt og spiss.
7. Splenomegali - oppdages hos 50-60% av pasientene, graden av splenomegali er liten, det er ingen tegn på hypersplenisme.
8. Uspesifikke symptomer - i den innledende fasen av primær biliær cirrhose kan det observeres smerter i høyre hypokondrium, i leddene, muskelsmerter, dyspeptiske symptomer (mangel på appetitt, kvalme, bitterhet i munnen), og en økning i kroppstemperatur kan være mulig.

Avansert stadium av primær biliær cirrhose

1. Generelle symptomer (uspesifikke manifestasjoner). I det avanserte stadiet av primær biliær cirrhose er uspesifikke symptomer på sykdommen sterkt uttrykt. Pasienter er bekymret for kraftig uttrykt generell svakhet, en økning i kroppstemperatur til subfebrile tall (noen ganger til febril), en betydelig reduksjon i kroppsvekt og mangel på appetitt.
2. Hudkløe, forandringer i huden og dens vedheng. På dette stadiet fortsetter den uutholdelige hudkløen. Pigmentert hud tykner, blir ru, spesielt i håndflater og fotsåler, i et avansert stadium oppstår tett hudødem (ligner sklerodermi, likheten forsterkes ytterligere av pigmentering). Spor av mange riper er synlige, som kan bli infiserte. Ofte er det fokus på depigmentering (ligner vitiligo), papulært, vesikulært utslett, etter åpning av blemmer forblir skorper. Pigmentering av neglene og deres fortykkelse i form av urglass er mulig, de terminale falangene på fingrene tykner i form av trommestikker. I sjeldne tilfeller observeres økt hårvekst i ansikt og lemmer. Xanthelasma er karakteristisk. Utseendet til "leverpalmer" og "vaskulære stjerner" er karakteristisk.
3. Forstørrelse av lever og milt. I det avanserte stadiet av primær biliær cirrhose øker leveren kraftig, blir tett, og kanten blir skarpere. Størrelsen på milten øker betydelig, og noen pasienter utvikler hypersplenismesyndrom (pancytopeni).
4. Portalhypertensjonssyndrom. I det avanserte stadiet av primær biliær cirrhose er utviklingen av portalhypertensjonssyndrom karakteristisk, spesielt bestemmes åreknuter i spiserøret og magen, blødning fra dem er mulig. Ascites på dette stadiet er imidlertid sjelden, det er mer karakteristisk for det siste (terminale) stadiet av sykdommen.
5. Fettløselig vitaminmalabsorpsjonssyndrom. Nedsatt sekresjon og utskillelse av galle fører til atrofi av tynntarmens villi og utvikling av fettløselig vitaminmalabsorpsjonssyndrom D, A, K. Vitamin D-mangel manifesterer seg med følgende symptomer:

• utvikler osteoporose, som er preget av smerter i leddene ("biliær revmatisme"), bein, ribbein, ryggvirvler; patologiske brudd; kyfose; påvisning av områder med beinforringelse på beinrøntgenbilder (ribbein, skulderblad, bekken, ribbeinhals, etc.).
• tennenes harde plate blir ødelagt, tennene blir løse og faller ut.

Redusert absorpsjon av vitamin A bidrar til trofiske lidelser i huden, økt tørrhet og synshemming.

Nedsatt absorpsjon av vitamin K bidrar til utviklingen av hemoragisk syndrom, som også forverres av nedsatt syntese av protrombin og andre prokoagulantia i leveren.

6. Systemiske manifestasjoner. For det avanserte stadiet av primær biliær cirrhose er den systemiske naturen til lesjoner i ulike indre organer også typisk:

• Sjøgrens syndrom oppdages hos 70–100 % av pasienter med alvorlig kolestase. Manifestasjonene av Sjøgrens syndrom kan være milde og uoppdagede, spesielt siden intens hudkløe dominerer de subjektive symptomene på sykdommen.
• Endokrine lidelser manifesterer seg ved dysfunksjon av eggstokkene hos kvinner (amenoré, dysmenoré), dysfunksjon av testiklene hos menn (redusert libido, seksuell svakhet, reduksjon av sekundære seksuelle karakteristika, testikkelatrofi, reduksjon i penisstørrelse); utvikling av hypofunksjon av binyrebarken; hypothalamus; insuffisiens av bukspyttkjertelens endokrine funksjon i form av nedsatt glukosetoleranse eller manifestert diabetes mellitus;
• lungeskade i form av diffus pneumosklerose (deformasjon av lungemønsteret, strengede, løkkede, cellulære skygger på røntgenbilder av brystet) og fibroserende alveolitt.
• nyreskade er preget av utvikling av glomerulonefritt, tubulointerstitiell nefritt;
• Dysfunksjon i fordøyelsessystemet manifesterer seg som kronisk gastritt, duodenitt, utvikling av duodenostase, hypotensjon i tynntarmen. Kronisk pankreatitt utvikler seg ofte med en reduksjon i bukspyttkjertelens sekretoriske funksjon og steatoré;
• forstørrelse av perifere lymfeknuter.

Systemiske manifestasjoner av primær biliær cirrhose er forårsaket av kryssimmune reaksjoner som utvikler seg på grunn av fellesnevneren av vevsantigener i intrahepatiske galleganger, spyttkjertler, nyrer, andre indre organer og endokrine kjertler, samt på grunn av tilstedeværelsen av vaskulitt i forskjellige organer.

7. Tilknyttede sykdommer.

Kombinasjonen av primær biliær cirrhose med nesten alle kjente autoimmune sykdommer er beskrevet. Den kombineres spesielt ofte med systemiske bindevevssykdommer, spesielt revmatoid artritt, dermatomyositt, blandet bindevevssykdom og systemisk lupus erythematosus.

I 4 % av tilfellene av primær biliær cirrhose er den kombinert med sklerodermi, og kan også kombineres med CREST-syndrom. Sklerodermi er vanligvis begrenset til sklerodaktyli, og ansikt, underarmer og leggben kan være involvert. Keratokonjunktivitt forekommer. Disse pasientene har vanligvis Ro-antistoffer med en molekylvekt på 20–52 kDa. Munntørrhet og tørre øyne oppdages hos nesten 75 % av pasientene; i noen tilfeller, i kombinasjon med leddgikt, utgjør disse manifestasjonene fullstendig Sjøgrens syndrom.

Andre assosierte hudlesjoner inkluderer immunkomplekskapillaritt og lichen planus. Autoimmun tyreoiditt forekommer i omtrent 20 % av tilfellene. Utvikling av diffus toksisk struma er beskrevet.

Atrofi av jejunums cilier kan forekomme, noe som ligner på cøliaki. En annen sjelden assosiert sykdom kan være ulcerøs kolitt.

Muligheten for utvikling av autoimmun trombocytopeni og forekomst av autoantistoffer mot insulinreseptorer ved primær biliær cirrhose er påvist.

Nyrekomplikasjoner inkluderer IgM-assosiert membranøs glomerulonefritt.

Renal tubulær acidose kan utvikle seg som følge av kobberavsetning i de distale nyretubuli. Andre manifestasjoner av nyretubulär skade kan inkludere hypourikemi og hyperurikosuri. Bakteriuri utvikles i 35 % av tilfellene og kan være asymptomatisk.

En kombinasjon av primær biliær cirrhose med selektiv IgA-mangel er beskrevet, noe som indikerer at IgA-avhengige immunmekanismer ikke deltar i sykdommens patogenese.

Risikoen for å utvikle brystkreft hos pasienter med primær biliær cirrhose er 4,4 ganger større enn i befolkningen.

En kombinasjon av primær biliær cirrhose med transvers myelitt, som utvikles som følge av angiitt og nekrotiserende myelopati, er identifisert. Klubbing av fingrene er vanlig, og hypertrofisk osteoartropati kan utvikle seg.

Som et resultat av redusert gallestrøm, og muligens immunskade på bukspyttkjertelkanalen, utvikles bukspyttkjertelinsuffisiens.

Gallegangsstein, vanligvis pigmenterte, ble observert i 39 % av tilfellene ved ERCP. De er noen ganger ledsaget av kliniske manifestasjoner, men migrerer sjelden til den felles gallegangen.

Forstyrrelser i gassutvekslingen i lungene er tilsynelatende assosiert med noduler og interstitiell fibrose oppdaget ved røntgenundersøkelse. Lungebiopsi avslører skade på lungenes interstitielle vev. I tillegg er dannelsen av kjempecellegranulomer i lungenes interstitium beskrevet. Slike pasienter utvikler ofte Sjøgrens syndrom med dannelse av Ro-antistoffer.

CREST-syndrom er ledsaget av interstitiell pneumonitt og lungekarskade.

Hos 81 % av pasientene viser computertomografi forstørrede (lymfatiske) lymfeknuter i det gastrohepatiske ligamentet og i leverhilumen. Forstørrelse av perikard- og mesenteriknutene observeres også.

Hos menn kan primær biliær cirrhose kombineres med lymfogranulomatose, tykktarmskreft, bronkialkreft og prostatakreft.

Terminalstadiet av primær biliær cirrhose

Kliniske manifestasjoner i terminalstadiet (stadium med dekompensert leversvikt og portalhypertensjon) er de samme som i stadium II, men er mye mer uttalte og utvikler seg jevnt. I tillegg er uttalte fenomener med dekompensert portalhypertensjon (ødem, ascites, blødning fra åreknuter i spiserøret, magesekken, hemorroide vener), utmattelse hos pasientene, alvorlig malabsorpsjonssyndrom og nyreskade karakteristiske.

I terminalstadiet kan kløe i huden avta og til og med forsvinne. Lever- og hepatorenalsvikt utvikler seg, alvorlig leverencefalopati utvikler seg, som ender i leverkoma.

De viktigste dødsårsakene hos pasienter med primær biliær cirrhose er leverkoma, blødning fra åreknuter i spiserøret og magen.

«Asymptomatisk» pasient

Den utbredte bruken av automatisert biokjemisk testing har ført til økt deteksjon av asymptomatiske tilfeller, vanligvis ved forhøyede nivåer av alkalisk fosfatase i serum. Leverbiopsi utført hos individer med en AMA-titer på 1:40 eller høyere avslører nesten alltid endringer som vanligvis er forenlige med primær biliær cirrhose, selv om pasienten ellers er asymptomatisk og serumnivået av alkalisk fosfatase er normalt.

Primær biliær cirrhose kan diagnostiseres hos pasienter som undersøkes for sykdommer som kan være forbundet med den, for eksempel systemiske bindevevssykdommer eller skjoldbruskkjertelsykdommer, samt hos de med en positiv familiehistorie.

Klinisk undersøkelse viser kanskje ingen tegn på sykdommen. AMA påvises alltid. Serumnivåer av alkalisk fosfatase og bilirubin kan være normale eller litt forhøyede. Kolesterol- og transaminasenivåer kan være uendret.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Forløpet av primær biliær cirrhose

Forventet levealder for pasienter med asymptomatisk progresjon er vanligvis 10 år. Ved kliniske manifestasjoner av sykdommen og gulsott er forventet levealder omtrent 7 år.

Steatoré kan forårsake diaré. Vekttap skjer sakte. Pasientene er mest bekymret for tretthet, men deres normale livsstil forstyrres vanligvis ikke. Sykdommen er feberfri; magesmerter er sjeldne, men kan være langvarige.

Hudxanthomer observeres ofte, noen ganger opptrer de akutt, men i mange tilfeller utvikler sykdommen seg uten dannelse av xanthomer; i sykdommens terminale stadium kan xanthomer forsvinne.

Huden på fingre, ankler og leggbein tykner og blir ru. Xanthomatose kan forårsake perifer polynevropati, som manifesterer seg som smerter i fingre (spesielt når man åpner dører) og tær. På ryggen kan det være et område med uskadet hud i form av sommerfuglvinger, som er umulig å nå og hvor det ikke er spor av kloring.

Benforandringer utvikler seg som en komplikasjon av kronisk kolestase og er spesielt uttalt med betydelig gulsott. I avanserte stadier plages pasientene av smerter i ryggen og langs ribbeina, noen ganger utvikles patologiske brudd.

Sår dannes ofte i tolvfingertarmen, som kompliseres av blødning.

Blødning fra øsofagusvaricer kan være den første manifestasjonen av sykdommen, selv før lymfeknuter oppstår. På dette stadiet er portalhypertensjon mest sannsynlig presinusoidal. Over 5,6 års observasjon utviklet 83 (31 %) av 265 pasienter øsofagusvaricer, hvorav 40 (48 %) av dem opplevde blødning.

Hepatocellulært karsinom (HCC) er svært sjelden fordi nodulær cirrhose bare utvikler seg i senere stadier.

Stages

Child-Turcotte-Pugh-klassifisering

Klinisk 1 og laboratorieparametere	1	2	3
Encefalopati (grad)	Ingen	1-2	3-4
Ascites	Ingen	Mild (responderer på behandling med diuretika)	Moderat til tross for vanndrivende behandling
PV (trinn i sekunder)	<4	4–6	>6
MHO	<1,7	1,7–2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8–3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2–3	>3

¹ Klassifisering av vurderinger: 5–6 poeng – klasse A (lav risiko); 7–9 poeng – klasse B; 10–15 poeng – klasse C (høy risiko).

• Stadium 1: søvnforstyrrelser; redusert konsentrasjon; depresjon, angst eller irritabilitet.
• Stadium 2: døsighet; desorientering; redusert korttidshukommelse; hemmet atferd.
• Stadium 3: søvnighet; forvirring; hukommelsestap; sinne; paranoia eller annen unormal atferd.
• Stadium 4: koma.

Makroskopisk er leveren forstørret, grønnaktig i fargen, og forstørrede lymfeknuter er synlige i leverhilum.

Basert på punkteringsbiopsidata skilles det mellom 4 morfologiske stadier i utviklingen av primær biliær levercirrhose.

1. Stadium av ikke-purulent destruktiv kolangitt: inflammatorisk infiltrasjon og ødeleggelse av interlobulære (portale) og septale galleganger med granulomatøs reaksjon. Dilaterte portale kanaler er infiltrert med lymfocytter, plasmaceller, makrofager, eosinofiler. Portaltraktinfiltrat trenger som regel ikke dypt inn i parenkymet; bare individuelle lymfocytter eller grupper av lymfocytter trenger overfladisk inn i leverlobulene. Elektronmikroskopisk undersøkelse avslører et brudd på integriteten til basalmembranen. Granulomer bestående av epiteloide og gigantiske flerkjernede celler finnes nær de berørte gallegangene. Det er ingen histologiske tegn på kolestase på dette stadiet.
2. Stadium av kolangioleproliferasjon og periduktulær fibrose. I portaltraktene, sammen med lymfoplasmocellulær infiltrasjon og desintegrerende galleganger, oppstår det foci av biliær epitelproliferasjon, som sprer seg til de periportale delene av lobulene sammen med infiltrater. Et tegn spesifikt for primær biliær cirrhose oppstår - "tomme portaltrakter", hvis inflammatoriske infiltrater ikke inneholder galleganger. Bindevev vokser rundt de gjenværende gallegangene. På grunn av reduksjonen av gallegangene utvikler kolestase seg. Deretter reduseres antallet granulomer i leveren, mange av dem gjennomgår fibrose.
3. Stromal fibrose i nærvær av inflammatorisk infiltrasjon i leveren.

På dette stadiet dannes bindevevslag som strekker seg fra portalkanalene og forbinder seg med tilstøtende kanaler (portoportale septa), samt forbinder de sentrale venene med portalkanalene (portocentrale septa). Proliferasjonen av galleganger avtar, reduksjonen av interlobulære og septale galleganger øker, noe som naturlig fører til økt kolestase. Samtidig øker cellulær infiltrasjon av parenkymet, hepatocyttnekrose er mer tallrik, fibrose øker, og monolobulære pseudolobuler dannes.

4. Den siste fasen.

Dette stadiet er preget av alle tegn på stornodulær eller blandet levercirrhose med uttalt kolestase mot bakgrunnen av uttømming av parenkymet i gallegangene.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostikk primær biliær cirrhose.

Primær biliær cirrhose mistenkes hos middelaldrende kvinner ved de klassiske trekkene eller biokjemiske endringene som tyder på kolestase: forhøyet alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltranspeptidase, men minimale endringer i aminotransferaser (ALAT og ASAT). I de tidlige stadiene er serumbilirubin vanligvis normalt; økningen indikerer sykdomsprogresjon og en dårlig prognose. Serum IgM er markant forhøyet. Et positivt serumantimitokondrieantistoff (noen ganger også positivt i lave titere ved autoimmun hepatitt type 1) tyder sterkt på diagnosen. Andre autoantistoffer hos pasienter med PBC inkluderer revmatoid faktor (66 %), anti-glattmuskelantistoffer (66 %), antityreoidantistoffer (40 %) og antinukleære antistoffer (35 %). Leverbiopsi utføres vanligvis for å bekrefte diagnosen og for å oppdage tidlige patognomoniske tegn på gallegangsinvolvering i løpet av sykdomsforløpet. Imidlertid har primær biliær cirrhose fire stadier, og etter hvert som fibrosen utvikler seg, blir den morfologisk umulig å skille fra andre former for cirrhose.

Ekstrahepatisk galleveisobstruksjon bør utelukkes; om nødvendig brukes instrumentelle forskningsmetoder til dette formålet (inkludert ultralyd, magnetisk resonans-kolangiopankreatografi og, hvis indisert, ERCP).

Laboratoriedata

1. Fullstendig blodtelling: tegn på anemi, økt ESR, leukocytose er mulig i løpet av den aktive perioden av sykdommen, og pancytopeni kan utvikle seg med utviklingen av hypersplenismesyndrom.
2. Generell urinanalyse: proteinuri, bilirubinuri, fravær av urobilin. Avføringsanalyse for stercobilin er svakt positiv eller negativ, avføringen er svakt farget eller misfarget (acholi).
3. Biokjemisk blodprøve: karakteristisk for det biokjemiske kolestasesyndromet - hyperbilirubinemi (hovedsakelig på grunn av en økning i den konjugerte fraksjonen av bilirubin); med fullstendig opphør av galleutstrømning når hyperbilirubinemi 250-340 μmol/l, en økning i innholdet av alkalisk fosfatase, 5-nukleotidpolypeptid, y-glutamyltranspeptidase, gallesyrer (spesielt litokolsyre), kobber, kolesterol, beta-lipoproteiner, fosfolipider, ikke-esterifiserte fettsyrer i blodet; en reduksjon i jerninnholdet i blodet. Aktiviteten til de ovennevnte kolestaseenzymene øker ved primær biliær cirrhose allerede i de tidlige stadiene. Aktiviteten til aminotransferaser i blodserumet øker også, innholdet av y- og beta-globuliner øker, og nivået av albuminer synker.
4. Immunologisk blodprøve: det totale antallet T-lymfocytter, aktiverte T-lymfocytter og suppressor-T-lymfocytter reduseres. Antallet sirkulerende immunkomplekser økes. Innholdet av IgM i blodet økes, og ofte også IgA og IgG.

Påvisning av antimitokondrielle antistoffer (AMA) er ekstremt typisk; de oppdages allerede i de tidlige stadiene av sykdommen. AMA-titeren korrelerer med aktivitetsgraden, stadiet og histologiske manifestasjoner av primær biliær cirrhose. AMA kan oppdages selv i det prekliniske stadiet og forsvinner ikke i løpet av hele sykdomsperioden. Den mest typiske påvisningen er antistoffer mot mitokondrie-adeninnukleotid-translokatoren (ANT-antistoffer) eller mitokondrie-ATPase-antigenet M2 _. En titer på 1:20 - 1:40 er diagnostisk signifikant. I noen tilfeller kan antistoffer mot tyroglobulin, revmatoid faktor, etc. oppdages i blodserumet.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentelle data

• Ultralyd av lever og galleveier: forstørret lever, uendrede store galleveier. Mulig påvisning av steiner i galleveiene (hos 20-30 % av pasientene).
• Ultralyd av milten: splenomegali.
• FEGDS: i stadiet av utviklet levercirrose oppdages åreknuter i spiserøret og magen.
• Leverbiopsi.

Septal eller interlobulær gallegangaffeksjon er et diagnostisk trekk som er karakteristisk for primær biliær cirrhose. Disse gallegangene er ofte ikke visualisert i leverbiopsi, men er vanligvis tydelig synlige i levervev tatt ved åpen biopsi. Slike biopsier utføres sjeldnere og sjeldnere etter hvert som hyppigheten av kirurgiske inngrep avtar. Materialet som innhentes ved biopsi bør undersøkes av en erfaren patolog.

Sykdommen begynner med skade på epitelet i de små gallegangene. Histometrisk undersøkelse viser at galleganger med en diameter på mindre enn 70–80 µm er ødelagt, spesielt i de tidlige stadiene. Epitelcellene er ødematøse, mer eosinofile og har en uregelmessig form. Gallegangenes lumen er ujevn, basalmembranen er skadet. Noen ganger brister gallegangene. Rundt den skadede gangen oppdages cellulær infiltrasjon med lymfocytter, plasmaceller, eosinofiler og histiocytter. Granulomer dannes ofte, vanligvis i sone 1.

Gallegangene er ødelagt. Klynger av lymfoide celler observeres langs forløpet, og gallekanalene begynner å proliferere. Grener av leverarterien kan sees i portalsonene, men uten de tilhørende gallegangene. Fibrose strekker seg utover portalsonene, og trinnvis nekrose er synlig. Histokjemiske undersøkelsesmetoder avslører avsetning av en betydelig mengde kobber og kobberbundet protein. Fibersepta ødelegger gradvis leverarkitekturen, og regenereringsnuter dannes. Sistnevnte er ofte ujevnt fordelt, slik at skrumplever er synlig i noen områder av biopsien, men ikke i andre. I noen områder er ikke den lobulære strukturen forstyrret. I de tidlige stadiene er kolestasen begrenset til sone 1 (portal).

Hyalinavsetning, lik den som observeres ved alkoholisk leversykdom, finnes i hepatocytter i 25 % av tilfellene.

Avhengig av det histologiske bildet kan man skille mellom fire stadier:

• Fase I - uttalt skade på gallegangene;
• Fase II - spredning av galleganger;
• Stadium III - arrdannelse (septal og brodannende fibrose);
• Stadium IV - skrumplever. Betydningen av en slik inndeling i stadier er liten, siden endringer i leveren er fokale og forekommer med ulik hastighet i forskjellige deler av den. Det er ingen klare forskjeller mellom stadiene. Det er spesielt vanskelig å skille mellom stadium II og III. Sykdomsforløpet er preget av betydelig variasjon; i fravær av symptomer kan man observere et bilde som tilsvarer et avansert stadium III. Dessuten har flere biopsier vist at det samme stadiet kan vedvare i mange år.

• Radioisotophepatografi med 131I-merket rose bengal avslører en markant svekkelse av leverens utskillelsesfunksjon.
• Infusjonskolangiografi (utføres når hyperbilirubinemi ikke overstiger normen med 3-4 ganger): avslører uendrede ekstrahepatiske galleganger.

Diagnostiske kriterier

1. Intens kløe i huden, ekstrahepatiske manifestasjoner (tørr Sjögrens syndrom, revmatoid artritt, etc.).
2. Økning i aktiviteten til kolestaseenzymer i blodserumet med 2-3 ganger sammenlignet med normen.
3. Normale ekstrahepatiske galleganger på ultralyd og røntgenkontrastbilde.
4. Påvisning av antimitokondrielle antistoffer i blodserum ved en titer større enn 1:40.
5. Økte IgM-nivåer i blodserum.
6. Karakteristiske endringer ved leverpunksjon.

Diagnosen primær biliær cirrhose stilles ved tilstedeværelse av det fjerde og sjette kriteriet eller 3–4 av tegnene ovenfor. Fravær av markører for hepatitt B-, C- og D-virus bør også tas i betraktning.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Undersøkelsesprogram

1. Generell blod-, urin- og avføringsanalyse. Urinanalyse for bilirubin, urobilin, avføringsanalyse for stercobilin.
2. Biokjemisk blodprøve: bestemmelse av totalt protein og proteinfraksjoner, aminotransferasenivåer, sublimat- og tymoltester; påvisning av biokjemisk kolestatisk syndrom (bestemmelse av alkalisk fosfataseaktivitet, y-glutamyltranspeptidase, 5-nukleotidase, bilirubin, kolesterol, lipoproteiner, NEFA, kobber). Bestemmelse av urea og kreatinin.
3. Immunologisk blodprøve: bestemmelse av innhold og aktivitet av T-lymfocytter og deres underpopulasjoner, B-lymfocytter, immunglobuliner, antimitokondrielle antistoffer, revmatoid faktor, antistoffer mot glatt muskulatur, tyreoglobulin, sirkulerende immunkomplekser.
4. Ultralyd av leveren, gallegangene, milten, nyrene.
5. Radioisotop hepatografi.
6. FEGDS.
7. Laparoskopi med målrettet leverbiopsi; hvis laparoskopi ikke er mulig, punkter leverbiopsi under ultralydkontroll.
8. Infusjonskolangiografi (med hyperbilirubinemi som overstiger normen med 3-4 ganger) hvis differensialdiagnose med sekundær biliær cirrhose er nødvendig.

Differensiell diagnose

Primær biliær levercirrhose må oftest differensieres fra sekundær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, kronisk aktiv hepatitt med kolestatisk syndrom, lever- og galleveiskreft og kolestase forårsaket av medisinering.

Differensialdiagnose av primær biliær levercirrhose og aktiv hepatitt med kolestasesyndrom kan være svært vanskelig i de tidlige stadiene av primær biliær cirrhose i fravær av et klart histologisk bilde, spesielt siden primær biliær cirrhose forløper over lengre tid som kronisk destruktiv kolangitt uten åpenbare tegn på levercirrhose.

Det er ofte nødvendig å skille primær biliær cirrhose fra medikamentindusert kolestatisk hepatitt. I motsetning til primær biliær cirrhose er medikamentindusert kolestatisk hepatitt karakterisert av:

• en historie med bruk av medisiner som forårsaker kolestase (steroidanabole midler, klorpromazin, p-piller, metyltestosteron, klorpropamid, bugamid, sulfonamider, etc.);
• fravær av antimitokondrielle antistoffer i blodet;
• i leverbiopsier er ødeleggelse av interlobulære galleganger og cellulær infiltrasjon av portalkanaler mindre uttalt;
• Seponering av medisiner fører til reversert utvikling av kolestatisk syndrom.

Det er ofte nødvendig å skille primær biliær cirrhose fra mekanisk (subhupepatisk) gulsott.

Diagnosegrunnlaget i disse tilfellene er bruk av ultralyd (påvisning av steiner, svulster, ekstern kompresjon av den felles leverkanalen, den felles gallegangen), retrograd kolangiografi, computertomografi, i diagnostisk uklare tilfeller brukes laparoskopi og til og med laparotomi.

Differensialdiagnose av primær biliær cirrhose

Sykdom	Særegenheter	AMA	Leverbiopsi
PBC	Kvinner blir oftere syke Ledsaget av kløe Høy serum-ALP	Er avslørt	Gallegangsskade Klynger av lymfoide celler Liten trinnvis nekrose Lobulene er intakte Periseptal kolestase
Primær skleroserende kolangitt	Menn blir oftere syke Assosiert med ulcerøs kolitt Diagnostisert ved kolangiografi	Fraværende eller i lav titer	Fibrose og proliferasjon av galleganger Løkhudsfibrose i kanalene
Kolestatisk variant av sarkoidose	Det er ingen kjønnsforskjeller i frekvens. Svarte blir oftere syke Ledsaget av kløe Høy serum-ALP Endringer i røntgenbilder av brystet	Ingen	Stort antall granulomer Moderate endringer i gallegangene
Autoimmun kolangiopati	Kvinner blir oftere syke Høyt SF-nivå i serum Høy titer av AHA i serum	Ingen	Gallegangsskade Klynger av lymfoide celler Liten trinnvis nekrose
Kolestatiske legemiddelreaksjoner	Anamnese Utvikling innen 6 uker fra starten av stoffet Skarp start	Ingen	Infiltrasjon av portalkanaler av mononukleære celler, noen ganger eosinofiler; dannelse av granulomer og fettinfiltrasjon

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Behandling primær biliær cirrhose.

Målene med behandlingen inkluderer å stanse eller reversere leverpatologi, behandle komplikasjoner (kronisk kolestase og leversvikt), og til slutt levertransplantasjon. Alkohol og andre hepatotoksiske legemidler bør unngås. Ursodeoksykolsyre (4,3–5 mg/kg oralt to ganger daglig eller 3,25–3,75 mg/kg oralt fire ganger daglig med måltider) reduserer leverskade, forlenger overlevelse og forsinker levertransplantasjon. Omtrent 20 % av pasientene viser ingen forbedring i biokjemiske parametere etter 4 måneders behandling; disse pasientene vil sannsynligvis ha progressiv sykdom og trenge levertransplantasjon innen få år. Andre foreslåtte legemidler forbedrer ikke det generelle kliniske utfallet eller gir motstridende resultater; disse legemidlene inkluderer glukokortikoider, penicillamin, kolkisin, metotreksat, azatioprin, ciklosporin og klorambucil.

Kløe kan kontrolleres med kolestyramin (6–8 g oralt to ganger daglig). Noen pasienter med kløe responderer på ursodeoksykolsyre og UFO; andre responderer på rifampicin eller opiatantagonister som naltrekson. Fettmalabsorpsjon kan kreve ekstra kalsium og vitamin A, D, E og K. Ved osteoporose bør kalsiumtilskudd suppleres med vitamin D, treningsterapi, bisfosfonater, østrogener eller raloksifen. I senere stadier kan behandling av portalhypertensjon eller cirrhose være nødvendig.

Levertransplantasjon gir utmerkede resultater. Den generelle indikasjonen er dekompensert leversykdom: tilbakevendende variceblødning, refraktær ascites, alvorlig kløe og hepatisk encefalopati. Overlevelse ett år etter levertransplantasjon overstiger 90 %; etter 5 år, mer enn 80 %. Primær biliær cirrhose kommer tilbake hos omtrent 15 % av pasientene i løpet av de første årene, selv om dette funnet ikke er klinisk signifikant.

Symptomatisk behandling

Symptomatisk behandling av primær biliær levercirrhose utføres hos alle pasienter for å redusere kløe og steatoré.

Tap av vitamin D og kalsium på grunn av utilstrekkelig gallestrøm inn i tarmen fører til osteomalasi, som behandles med ekstra vitamin D og kalsium. Osteoporose er mye vanligere og har mye større klinisk betydning. Det er vanskelig å behandle, men krever likevel kalsium, solstråling og økt fysisk aktivitet. Hormonell erstatningsterapi kan gis, selv om dette øker risikoen for brystkreft. Kalsitoninbehandling har vist seg ineffektiv.

Immunsuppressiva

Effektiviteten deres er lav, mye lavere enn ved autoimmun kronisk aktiv hepatitt, der administrering av kortikosteroider fører til betydelig forbedring. Azatioprin, penicillamin og klorambucil har vist seg å være ineffektive. Bruk av kortikosteroider kan redusere kliniske manifestasjoner og forbedre biokjemiske parametere, men er assosiert med økt benresorpsjon, og derfor er bruken av dem uønsket.

Mindre studier har vist at ciklosporin A lindrer symptomer og forbedrer biokjemiske parametere. Leverbiopsidata indikerer en avmatning av sykdomsprogresjonen. Bruken av dette legemidlet er begrenset av dets nefrotoksisitet og hypertensive effekt; langtidsbruk er utrygt.

Metotreksat 15 mg oralt én gang i uken bidrar også til å redusere alvorlighetsgraden av symptomer og senke serumnivåene av alkalisk fosfatase og bilirubin. Leverbiopsi viser en reduksjon i betennelse. Mayo-prognostiske indeks er uendret. Bivirkninger inkluderer en tendens til reduksjon i antall hvite blodlegemer og blodplater, noe som indikerer reversibel myelotoksisitet. Interstitiell pneumonitt forekommer i 12–15 % av tilfellene og reverseres etter seponering av behandling og administrering av kortikosteroider. Metotreksat har liten effekt på overlevelse. Effekten av legemidlet på forløpet av primær biliær cirrhose er svært variabel. Generelt bør legemidlet ikke foreskrives for denne sykdommen; det brukes kun i pågående kliniske studier.

Kolkisin hemmer kollagensyntesen og øker nedbrytningen av den. Hos pasienter med primær biliær cirrhose forbedrer legemidlet leverens syntetiske funksjon, men påvirker ikke overlevelse. Kolkisin er et billig legemiddel og har nesten ingen bivirkninger, men effektiviteten ved primær biliær cirrhose bør anerkjennes som minimal.

Ursodeoksykolsyre er en giftfri hydrofil gallesyre for leveren, som reduserer mulig hepatotoksisitet av endogene gallesyrer. Den er dyr og brukes i en generell dose på 13–15 mg per 1 kg kroppsvekt to ganger daglig: etter lunsj og etter middag. En placebokontrollert studie utført i Frankrike viste at ursodeoksykolsyre bremser sykdomsprogresjon, øker overlevelse og reduserer behovet for levertransplantasjon. Serumbilirubinnivåer reduseres. Ved høye baseline-bilirubinnivåer og tilstedeværelse av skrumplever var behandlingsresultatene dårligere. En studie utført i Canada viste mindre oppmuntrende resultater: serumbilirubinnivåene sank, biokjemiske parametere ble bedre, men kliniske manifestasjoner, leverhistologi, overlevelse eller behandlingsvarighet før levertransplantasjon endret seg ikke. I en Mayo Clinic-studie med placebo viste pasienter som fikk ursodeoksykolsyre bare en liten økning i tiden det tok før serumbilirubinnivåene doblet seg. Leverhistologi var uendret. Resultatene var bedre i tidligere stadier av sykdommen. En metaanalyse av alle studier på dette emnet viste en signifikant, men liten økning i overlevelse og tid til levertransplantasjon. Ursodeoksykolsyre er ikke et universalmiddel for behandling av primær biliær cirrhose. Det bør imidlertid gis til alle pasienter unntatt de med terminal sykdom som er planlagt for levertransplantasjon. Beslutningen om å behandle tidlig, asymptomatiske pasienter med ursodeoksykolsyre er vanskelig; beslutningen individualiseres, med tanke på behandlingskostnadene.

Kombinasjonsbehandling med lavere doser av legemidler kan være mer effektiv, for eksempel kan kolkisin og ursodeoksykolsyre eller ursodeoksykolsyre og metotreksat kombineres.

For tiden finnes det ingen tilstrekkelig effektiv spesifikk behandling for primær biliær cirrhose. I de tidlige stadiene av sykdommen oppnås en viss forbedring ved administrering av ursodeoksykolsyre.

Studiene som ble utført hadde mange mangler, de var kortsiktige og involverte et lite antall pasienter. Ved en sykdom med et så langt og variabelt forløp er det vanskelig å identifisere statistisk signifikante langtidseffekter av enhver intervensjon. Enhver studie bør angi antall pasienter i hver gruppe. I de tidlige, asymptomatiske stadiene av sykdommen trenger ikke pasienter som føler seg bra behandling i det hele tatt. Ved en ugunstig prognose og avansert sykdom er effekten av behandlingen også usannsynlig. Studier bør inkludere grupper i mellomstadier av sykdommen. Når man vurderer effektiviteten av enhver behandling, er det nødvendig å stole på resultatene fra store kontrollerte kliniske studier.

Blødning fra øsofagusvaricer kan utvikle seg i tidlige stadier, selv før utviklingen av ekte nodulær cirrhose. Det er derfor ikke overraskende at portokaval shunting hos slike pasienter gir en positiv effekt. Hepatisk encefalopati utvikler seg sjelden. Resultatene av behandling av pasienter fra lavrisikogrupper er spesielt gunstige. I noen tilfeller er transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunting med stenter effektiv.

Gallestein bør ikke fjernes med mindre de forårsaker betydelig smerte eller er lokalisert i gallegangen. Indikasjoner for kolecystektomi er svært sjeldne, og pasientene tolererer det ikke godt.

Levertransplantasjon

Levertransplantasjon er indisert når pasientens aktivitet er betydelig redusert, og han eller hun praktisk talt ikke er i stand til å forlate huset. Indikasjoner for levertransplantasjon inkluderer også vanskelig kløe, ascites, hepatisk encefalopati, blødning fra spiserørsvaricer og tilbakevendende infeksjoner. Transplantasjon er mer vellykket og kostnadseffektiv hvis den utføres tidlig i sykdommen. Pasienter bør sannsynligvis henvises til et levertransplantasjonssenter når serumbilirubinnivået er 150 μmol/L (9 mg%).

Overlevelse etter transplantasjon øker betydelig. Ettårsoverlevelse etter levertransplantasjon er 85–90 %, og 5-årsoverlevelse når 60–70 %. I 25 % av tilfellene er en ny transplantasjon nødvendig, vanligvis på grunn av utvikling av vanishing gallegangsyndrom. Etter operasjonen forbedres pasientenes tilstand ofte betydelig.

Selv om AMA-titeren i serum synker i løpet av de første månedene, øker den deretter igjen. Sykdommen får sannsynligvis tilbakefall som følge av skade på den transplanterte leveren. I én gruppe ble det funnet histologiske tegn på tilbakefall ett år etter transplantasjon hos 16 % av pasientene. Symptomer på sykdommen var vanligvis fraværende, selv om kløe utviklet seg hos noen pasienter.

I løpet av de første 1–3 månedene synker bentettheten, noe som kan ha katastrofale konsekvenser. Osteoporose er sannsynligvis forårsaket av sengeleie og kortikosteroidbehandling. 9–12 måneder etter transplantasjon begynner ny beindannelse og en økning i bentettheten.

Immun kolangiopati

Hos nesten 5 % av pasientene med sykdomsdebut som ligner primær biliær cirrhose, påvises ikke AMA i serum. Samtidig påvises høye titere av AHA og antistoffer mot aktin i serum. Kliniske manifestasjoner av sykdommen er vanligvis fraværende. Histologiske forandringer i leveren samsvarer med bildet ved primær biliær cirrhose. Administrasjon av prednisolon fører til en viss forbedring av kliniske og biokjemiske parametere. Histologisk observeres en reduksjon i betennelse i leveren, men skade på gallegangene vedvarer, og GGT-nivået i serum er svært høyt. Sykdommen i disse tilfellene er en kombinasjon av primær biliær cirrhose og autoimmun kronisk hepatitt.

Prognose

Forløpet av primær biliær cirrhose er uforutsigbart uten symptomer, noe som skaper betydelige vanskeligheter med å diagnostisere sykdommen hos pasienten og hans familiemedlemmer. I noen tilfeller utvikler symptomene seg ikke i det hele tatt, mens det i andre observeres en progressiv forverring. For tiden kan pasienter med primær biliær cirrhose i terminalstadiet reddes ved levertransplantasjon.

Forventet levealder ved asymptomatisk primær biliær cirrhose er ikke redusert sammenlignet med befolkningen. Tidsperiodene for symptomutvikling beskrevet i litteraturen varierer sterkt, noe som sannsynligvis bestemmes av egenskapene til pasientgruppene som studeres og forskningsmetodene. Sykdommens varighet avhenger av diagnosetidspunktet. Spesialiserte sentre, som Mayo Clinic eller Royal Free Hospital, ser vanligvis pasienter med senere stadier av sykdommen, så sannsynligheten for kliniske manifestasjoner er høyere for dem enn for pasienter i regionale sentre, som Oslo eller Newcastle. Generelt utvikles kliniske manifestasjoner hos pasienter med asymptomatisk primær biliær cirrhose etter 2–7 år.

Ved kliniske manifestasjoner er prognosen spesielt viktig, da den gjør det mulig å bestemme det optimale tidspunktet for levertransplantasjon. Hvis serumbilirubinnivået konstant er høyere enn 100 μmol/l (6 mg %), vil pasientens forventede levealder ikke overstige 2 år. I tillegg er overlevelsen redusert ved kliniske manifestasjoner hos eldre pasienter med hepatosplenomegali, ascites og serumalbuminnivå under 435 μmol/l (3 g %). Prognosen er verre hvis trinnvis nekrose, kolestase, brodannende fibrose og cirrhose oppdages ved histologisk undersøkelse.

Åreknuter utvikler seg hos 31 % av pasientene etter gjennomsnittlig 5,6 år, og 48 % av disse blør deretter. Sannsynligheten for åreknuter er høyere ved høye serumbilirubinnivåer og betydelige histologiske forandringer. Når øsofagusvaricer oppdages, er 1-års overlevelsesraten 83 % og 3-års overlevelse er 59 %. Etter den første blødningen er 1-års overlevelsesraten 65 % og 3-års overlevelse er 46 %.

Ingen modell kan nøyaktig estimere overlevelsen til en enkelt pasient. Disse modellene tar ikke hensyn til en rekke faktorer som gjenspeiler sykdommens dynamikk. De kan ikke forutsi livstruende plutselige komplikasjoner, som blødning fra åreknuter.

Terminalstadiet varer omtrent ett år og er karakterisert av raskt forverret gulsott med opphør av både xantomer og kløe. Serumalbumin- og totalkolesterolnivåer synker. Ødem og ascites utvikles. Terminalstadiet er karakterisert av episoder med hepatisk encefalopati med vanskelig å stoppe blødninger, vanligvis fra øsofagusvaricer. Død kan også skyldes samtidig infeksjon, noen ganger sepsis, forårsaket av gramnegative bakterier.

Primær biliær cirrhose utvikler seg vanligvis til terminalt stadium innen 15 til 20 år, selv om denne tidsrammen varierer. Primær biliær cirrhose påvirker ikke nødvendigvis livskvaliteten i mange år. Hos asymptomatiske pasienter oppstår kliniske tegn vanligvis etter 2 til 7 år, men de kan oppstå etter 10 til 15 år. Etter at kliniske symptomer har oppstått, er gjennomsnittlig overlevelse 10 år. Prognostiske tegn på rask sykdomsprogresjon inkluderer rask forverring av symptomer, progresjon av histologiske forandringer, høy alder, forekomst av ødem, tilstedeværelse av assosierte autoimmune sykdommer og endringer i bilirubin, albumin, PT eller INR. Prognosen er ugunstig hvis hudkløen forsvinner, xantomer krymper og serumkolesterolnivået synker.

Primær biliær cirrhose er en autoimmun leversykdom karakterisert ved progressiv ødeleggelse av de intrahepatiske gallegangene, noe som fører til kolestase, cirrhose og leversvikt. Pasienter er vanligvis asymptomatiske ved undersøkelse, men kan klage over tretthet eller ha trekk ved kolestase (f.eks. kløe, steatoré) og cirrhose (f.eks. portal hypertensjon, ascites). Laboratorietester viser kolestase, forhøyede IgM-nivåer og karakteristiske antimiokondrielle antistoffer i serum. Leverbiopsi er vanligvis nødvendig for å bekrefte diagnosen og sykdomsstadiet. Behandlingen inkluderer ursodeoksykolsyre, kolestyramin (mot kløe), ekstra fettløselige vitaminer og, hvis sykdommen utvikler seg, levertransplantasjon.

[ 44 ]