Hemokromatose

Hemokromatose (pigmentcirrhose , bronsediabetes) er en arvelig sykdom som kjennetegnes av økt absorpsjon av jern i tarmen og avsetning av jernholdige pigmenter i organer og vev (hovedsakelig i form av hemosiderin) med utvikling av fibrose. I tillegg til arvelig (idiopatisk, primær) hemokromatose, finnes det også sekundær hemokromatose, som utvikler seg mot bakgrunn av visse sykdommer.

Denne sykdommen ble først beskrevet i 1886 som bronsediabetes. Arvelig hemokromatose er en autosomal recessiv metabolsk lidelse der det er økt absorpsjon av jern i tarmen over mange år. For store mengder jern akkumuleres i vevet, som kan nå 20–60 g. Hvis 5 mg jern konsumert med mat beholdes i vevet daglig, vil det ta omtrent 28 år å akkumulere 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Fører til hemokromatose

For tiden er rollen til genetiske faktorer i utviklingen av idiopatisk hemokromatose bevist. Forekomsten av det arvelige hemokromatose-genet (det er lokalisert på den korte armen av kromosom VI og er nært assosiert med regionen til HLA-histokompatibilitetssystem-antigenene) er 0,03–0,07 % med en heterozygositetsfrekvens i den europeiske befolkningen på omtrent 10 %. Hemokromatose utvikler seg i 3–5 tilfeller per 1000 bærere av det arvelige hemokromatose-genet og overføres autosomalt recessivt. Det er etablert en sammenheng mellom arvelig hemokromatose – en medfødt enzymdefekt som fører til akkumulering av jern i de indre organene – og HLA-histokompatibilitetssystem-antigenene – A3, B7, B14, A11.

Molekylære genetiske mekanismer for hemokromatose

I sin klassiske monografi beskrev Sheldon idiopatisk hemokromatose som en medfødt metabolismefeil. Oppdagelsen av en genetisk kobling mellom hemokromatose og HLA-antigener gjorde det mulig å fastslå at arv skjer autosomalt recessivt, og at genet er lokalisert på kromosom 6. Blant den hvite befolkningen er hyppigheten av homozygositet (sykdom) 0,3 %, og hyppigheten av heterozygot bærerskap er 8–10 %.

Den genetiske koblingen med HLA-A er stabil, rekombinasjonsfrekvensen er 0,01 (1 %). Derfor ble det først søkt etter det defekte genet som regulerer jernabsorpsjon i regionen til HLA-A-genet, men det ble ikke funnet der. Molekylære genetiske metoder gjorde det mulig å finne DNA-regioner lokalisert nærmere telomeren og å identifisere nye polymorfe markører. En studie av koblingsulikevekt ved bruk av disse markørene viste en assosiasjon av hemokromatose med D6S105 _ogD6S1260. _Ytterligere studier _i denne retningen og haplotypeanalyse lar oss anta at genet er lokalisert mellom D6S2238 _ogD6S2241, _{3–4 megabaserfra} HLA -A i retning av telomeren. Et grundig søk i et 250 kilobaser langt område lokalisert mellom disse markørene avdekket et nytt gen, betegnet HLA-H. Mutasjonen av dette genet (Cis282Tyr) finnes i kromosomene til pasienter med hemokromatose i 85 % av tilfellene, mens frekvensen i kontrollkromosomene var 3 %. 83 % av pasientene med hemokromatose var homozygoter for denne mutasjonen.

Det antatte hemokromatose-genet er homologt med HLA, og mutasjonen ser ut til å påvirke en funksjonelt viktig region. Imidlertid gjenstår det å avklare proteinet som kodes av dette genet, dets rolle i jernmetabolismen, og dermed bekreftelsen på at dette genet er hemokromatose-genet. Tidligere ble sammenhengen mellom HLA-antigener og jernmetabolisme bare demonstrert hos mus med beta2 mikroglobulinmangel, der jern akkumulerte seg i parenkymatøse organer via en ukjent mekanisme.

Studier har vist at i omtrent 50 % av tilfellene inneholder kromosomer med det defekte genet som forårsaker hemokromatose mellom HLA-A og D6S1260 det _{samme settetmed} markøralleler, noe som sjelden finnes hos personer uten hemokromatose. Dette har blitt kalt den forfedre haplotypen. Det antas å være haplotypen til den første personen som utvikler hemokromatose og inneholder det nylig beskrevne muterte genet. Korrelasjon av haplotypen med graden av jernakkumulering har vist at den forfedre haplotypen er assosiert med mer alvorlig overflødig jernavsetning. I tillegg tyder resultatene av jernnivåbestemmelse på at heterozygoter kan være beskyttet mot jernmangel. Dette kan gi bedre overlevelse og bidra til å forklare hvorfor hemokromatose er en av de vanligste sykdommene assosiert med en enkelt genmutasjon.

Siden hemokromatose er nært assosiert med HLA-antigener, er serotyping av disse viktig for tidlig (før jernopphopning) påvisning av hemokromatose hos pasientens søsken. Imidlertid vil analyse av genmutasjoner i hemokromatose i fremtiden erstatte denne testen.

• Heterozygoter

En fjerdedel av heterozygoter har litt forhøyede serumjernnivåer, men ingen overdreven jernakkumulering eller vevsskade. Dette kan imidlertid forekomme hvis heterozygoter også har andre lidelser som involverer jernmetabolisme, som hemolytisk anemi.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesen

Til dags dato er det ikke identifisert noen abnormiteter i strukturen til ferritin eller transferrin ved arvelig hemokromatose. Imidlertid er det påvist en lidelse i prosessen med å blokkere transferrinreseptorer i tolvfingertarmen (men ikke i leveren). Det defekte genet er lokalisert på kromosom 6, noe som lar oss utelukke en primær defekt i ferritinsubenhetene uttrykt av gener lokalisert på kromosom 11 (subenhet H) og 19 (subenhet L), transferrin og dets reseptor uttrykt av gener på kromosom 3, og det regulatoriske proteinet, hvis genet er lokalisert på kromosom 9. Hvis det bevises at genet som ligger på kromosom 6 er ansvarlig for utviklingen av hemokromatose, vil beskrivelsen av proteinet det koder for, tillate oss å se på reguleringen av jernmetabolismen på nytt.

Ved idiopatisk hemokromatose er den primære funksjonelle defekten et brudd på reguleringen av jernopptak av cellene i mage-tarmslimhinnen, noe som fører til ubegrenset absorpsjon av jern med påfølgende overdreven avsetning av det jernholdige pigmentet hemosiderin i lever, bukspyttkjertel, hjerte, testikler og andre organer (fravær av "absorpsjonsbegrensning"). Dette forårsaker død av funksjonelt aktive elementer og utvikling av en sklerotisk prosess. Kliniske symptomer på levercirrose, diabetes mellitus og metabolsk kardiomyopati forekommer.

En frisk persons kropp inneholder 3–4 g jern, mens det ved hemokromatose er 20–60 g. Dette skyldes at ved hemokromatose absorberes omtrent 10 mg jern daglig, mens det hos en frisk voksen er omtrent 1,5 mg (maksimalt 2 mg). Dermed akkumuleres omtrent 3 g overflødig jern i kroppen til en pasient med hemokromatose i løpet av et år. Dette er grunnen til at de viktigste kliniske tegnene på hemokromatose oppstår omtrent 7–10 år etter sykdomsdebut.

Sekundær hemokromatose utvikles oftest med levercirrose, alkoholmisbruk og utilstrekkelig proteinernæring.

Ved levercirrose reduseres syntesen av transferrin, som binder jern i blodet og leverer det til benmargen (for erytropoiese), til vevene (for aktiviteten til vevsrespirasjonsenzymer) og til jerndepotet. Ved mangel på transferrin akkumuleres jern som ikke brukes til metabolisme. I tillegg forstyrres syntesen av ferritin, som er en form for jerndepot, ved levercirrose.

Alkoholmisbruk fører til økt opptak av jern i tarmen, noe som bidrar til en raskere debut av symptomer på arvelig hemokromatose eller leverskade og utvikling av en sekundær form av sykdommen.

Tilstedeværelsen av anastomoser i portalsystemet øker jernavsetningen i leveren.

Ved jernrefraktær (sideroakrose) anemi og thalassemia major blir ikke det absorberte jernet brukt, det viser seg å være for mye og avleires i leveren, myokardiet og andre organer og vev.

Patomorfologi av hemokromatose

Der jern avleires, forårsaker det en vevsreaksjon i form av fibrose.

I leverens tidlige stadier kan man bare observere fibrose i portalsonene, med jernavsetning i periportale hepatocytter og, i mindre grad, i Kupffer-celler. Deretter omgir fibrøse septa grupper av lobuler og uregelmessig formede noder (et bilde som ligner et kristtornblad). Leverens arkitektur er delvis bevart, selv om det etter hvert utvikles stornodulær cirrhose. Fettforandringer er uvanlige, og glykogeninnholdet i hepatocytter er normalt.

Pasienter med levercirrose med områder av leveren som ikke inneholder jern har økt risiko for å utvikle hepatocellulært karsinom.

I bukspyttkjertelen påvises fibrose og degenerasjon av parenkymet med jernavleiringer i acinære celler, makrofager, Langerhans' øyer og i fibrøst vev.

Uttalte forandringer utvikler seg i hjertemuskelen, i fibrene som det er observert akkumulering av jernholdig pigment. Degenerasjon av fibre er ukarakteristisk, sklerose av koronararteriene observeres ofte.

Jernavleiringer kan ikke påvises i milten, benmargen og tolvfingertarmsepitelet. Det er vanligvis fraværende i hjernen og nervevevet.

Epidermal atrofi kan forårsake betydelig tynning av huden. Hårsekker og talgkjertler kommer ikke til uttrykk. Økt melanininnhold i basallaget er karakteristisk. Jern er vanligvis fraværende i epidermis, men finnes i de dype lagene, spesielt i basallaget.

Jernavsetning og fibrose finnes i de endokrine kjertlene, inkludert binyrebarken, hypofysen og skjoldbruskkjertelen.

Testiklene er små og myke. De viser atrofi av germinalepitelet uten jernavsetning, interstitiell fibrose, og jern finnes i kapillærveggene.

• Kobling til alkoholisme

Alkoholisme er vanlig hos pasienter med kliniske manifestasjoner av hemokromatose, men er sjelden hos slektninger med asymptomatisk sykdom. Alkoholmisbruk kan akselerere jernopphopning hos individer som er genetisk disponert for hemokromatose. Hos pasienter med hemokromatose forverrer alkoholforbruk leverskaden. I et eksperiment med alkoholisk leverskade førte tilsetning av jern til mat til skrumplever.

Symptomer hemokromatose

Hemokromatose rammer hovedsakelig menn (forholdet mellom menn og kvinner er 20:1), med fullverdige symptomer som oppstår i alderen 40–60 år. Den lavere forekomsten av sykdommen hos kvinner forklares med det faktum at kvinner mister jern med menstruasjonsblod i løpet av 25–35 år. Overskudd av jern hos kvinner fjernes under menstruasjon og graviditet. Kvinner med hemokromatose har vanligvis (men ikke alltid) ingen eller sparsom menstruasjon, eller har en historie med hysterektomi eller langvarig (over mange år) postmenopause. Tilfeller av familiær hemokromatose er beskrevet, der menstruasjonen ble opprettholdt hos to kvinner fra forskjellige generasjoner. Familiær juvenil hemokromatose er også beskrevet. Hos menn oppstår symptomer på hemokromatose i yngre alder enn hos kvinner.

Hemokromatose diagnostiseres sjelden hos pasienter under 20 år, oftest oppdages det i alderen 40 til 60 år. Hos barn er hemokromatose mer akutt og manifesterer seg som hudpigmentering, endokrine forstyrrelser og hjerteskade.

Klassiske symptomer på hemokromatose: sløvhet, apati, hudpigmentering, forstørret lever, redusert seksuell aktivitet, hårtap i områder med sekundær hårvekst og ofte diabetes mellitus.

Muligheten for hemokromatose bør vurderes i alle tilfeller av asymptomatisk hepatomegali hos en mann med praktisk talt normale biokjemiske indekser for leverfunksjon. Gitt den høye forekomsten av heterozygoter i befolkningen, tror vi at sykdommen utvikler seg oftere enn den diagnostiseres. I gjennomsnitt går det 5–8 år fra det øyeblikket de første symptomene oppstår til diagnosen stilles.

De viktigste symptomene på hemokromatose:

1. Hudpigmentering (melasma) observeres hos 52–94 % av pasientene. Det er forårsaket av avsetning av ikke-jernpigmenter (melanin, lipofuscin) og hemosiderin i epidermis. Alvorlighetsgraden av pigmenteringen avhenger av sykdommens varighet. Huden har en røykaktig, bronseaktig, gråaktig farge, mest merkbar på utsatte områder av kroppen (ansikt, hender), i tidligere pigmenterte områder, i armhulene, i kjønnsområdet.
2. Leverforstørrelse observeres hos 97 % av pasientene i det avanserte stadiet av sykdommen; leveren er tett og ofte smertefull.

I 37 % av tilfellene observeres magesmerter, vanligvis dumpe, ledsaget av ømhet i leveren. Imidlertid er smertene noen ganger så intense at de simulerer en akutt mage og kan være ledsaget av kollaps og føre til plutselig død. Mekanismen bak slike kliniske manifestasjoner er uklar. En viss rolle tilskrives frigjøring av ferritin fra leveren, som har vasoaktive egenskaper.

Tegn på leversvikt er vanligvis fraværende, ascites er sjelden. Milten kan palperes, men den når sjelden betydelig størrelse. Blødning fra øsofagusvaricer er uvanlig.

Primær leverkreft utvikler seg hos 15–30 % av pasienter med skrumplever. Det kan diagnostiseres ved de første kliniske manifestasjonene av sykdommen, spesielt hos eldre pasienter. Det bør mistenkes når pasientens tilstand forverres, ledsaget av rask leverforstørrelse, magesmerter og ascites. En økning i serumnivåer av alfa-føtoprotein er mulig.

4. Endokrine lidelser.

Omtrent to tredjedeler av pasientene utvikler kliniske manifestasjoner av diabetes, som kan kompliseres av nefropati, nevropati, perifer karsykdom og proliferativ retinopati. Hos noen pasienter er diabetes lett å behandle, mens hos andre er selv store doser insulin ineffektive. Utviklingen av diabetes kan fremmes av arvelig predisposisjon, levercirrose, som fører til nedsatt glukosetoleranse, og direkte skade på bukspyttkjertelen fra jernavleiringer.

Omtrent to tredjedeler av pasientene har varierende grad av hypofysedysfunksjon. Dette kan skyldes jernavsetning i den fremre hypofysen og er uavhengig av alvorlighetsgraden av leverskade eller graden av jernmetabolismeforstyrrelse. Celler som produserer gonadotrope hormoner påvirkes selektivt, noe som manifesterer seg ved en reduksjon i basalnivået av prolaktin og luteiniserende hormon i serum og en redusert respons på introduksjon av tyreo- og gonadotropinfrigivende hormon og inntak av klomifen. Utilstrekkelig gonadotropisk funksjon i hypofysen fører til testikkelatrofi, impotens, tap av libido, hudatrofi og hårtap i områder med sekundær hårvekst. Testosteronnivåene øker ved introduksjon av gonadotropiner, noe som indikerer at testiklene forblir følsomme for disse hormonene.

Mindre vanlig er panhypopituitarisme med hypotyreose og binyrebarkinsuffisiens.

5. Hjertesvikt.

Kardiomyopati er ledsaget av forstørret hjerte, rytmeforstyrrelser og gradvis utvikling av hjertesvikt som er resistent mot behandling med hjerteglykosider. Hjertesvikt er dødsårsaken for 35 % av pasienter med hemokromatose.

EKG-forandringer ved diagnose observeres hos 88 % av pasienter med arvelig hemokromatose. Noen ganger, spesielt hos unge pasienter, kan sykdommen først manifestere seg med tegn på hjertesvikt. Hjertesykdom kjennetegnes av progressiv svikt i høyre seksjon, rytmeforstyrrelser og fører noen ganger til plutselig død. Det kan ligne på konstriktiv perikarditt eller kardiomyopati. Hjertet er ofte sfærisk. «Jernhjerte» er et svakt hjerte.

Nedsatt hjertefunksjon er hovedsakelig forbundet med jernavsetning i myokardiet og ledningssystemet.

6. Metabolsk malabsorpsjonssyndrom er forårsaket av dysfunksjon i tynntarmen og bukspyttkjertelen på grunn av avsetning av jernholdig pigment i disse organene.
7. Artropati

Omtrent to tredjedeler av pasientene utvikler en karakteristisk artropati som påvirker metakarpofalangealleddene. Hofte- og håndleddsleddene kan også bli påvirket. Artropati kan være den første manifestasjonen av hemokromatose og skyldes akutt synovitt forårsaket av avsetning av kalsiumpyrofosfatkrystaller. Røntgenundersøkelse viser et bilde av hypertrofisk artrose, kondrokalsinose i meniskene og leddbrusken.

Symptomer på hemokromatose kan manifestere seg over lang tid (15 år eller mer), med utvikling av levercirrose overstiger ikke forventet levealder 10 år. Ved sekundær hemokromatose er forventet levealder kortere.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Skjemaer

1. Arvelig (idiopatisk, primær) hemokromatose.
2. Sekundær hemokromatose, former:
   1. Posttransfusjon (ved kronisk anemi, i behandlingen av hvilken blodtransfusjoner brukes i lang tid).
   2. Fordøyelsessystemet (hemokromatose hos den afrikanske bantustammen på grunn av overdrevent jerninntak med mat og vann; alkoholisk levercirrhose; sannsynligvis Kashin-Becks sykdom, etc.).
   3. Metabolsk (forstyrrelse i jernmetabolismen ved intermedia B-thalassemia, hos pasienter med levercirrhose under utvikling eller påføring av en portokaval anastomose, under obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen, kutan porfyri, etc.).
   4. Blandet opprinnelse (thalassemia major, noen typer dyserytropoietisk anemi - jernrefraktær, sideroakrestisk, sideroblastisk).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15] , [16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostikk hemokromatose

• Laboratoriedata ved hemokromatose

1. Fullstendig blodtelling: tegn på anemi (ikke hos alle pasienter), økt ESR.
2. Generell urinanalyse: moderat proteinuri, urobilinuri, glukosuri er mulig; jernutskillelse i urin øker til 10–20 mg per dag (normal - opptil 2 mg/dag).
3. Biokjemisk blodprøve: serumjernnivå over 37 μmol/l, serumferritin over 200 μmol/l, transferrinmetningsprosent over 50 %, økt ALAT, gammaglobuliner, tymoltest, nedsatt glukosetoleranse eller hyperglykemi.
4. Reduserte blodnivåer av 11-OCS, 17-OCS, natrium, klorider, hydrokortison, redusert daglig urinutskillelse av 17-OCS, 17-KS, reduserte blod- og urinnivåer av kjønnshormoner.
5. Sternalpunksjon: Punkteringsvæsken inneholder et høyt jerninnhold.
6. Ved hudbiopsier - overdreven melaninavsetning, ved leverbiopsier - hemosiderin, lipofuscinavsetning, bilde av mikronodulær levercirrhose. Ifølge forskningsdata øker jerninnholdet i leveren ved primær hemokromatose sammenlignet med normen med nesten 40 ganger, ved sekundær - med 3-5 ganger.
7. Desferal-test – basert på desferals evne til å binde jern, ferritin og hemosiderin, og fjerne det fra kroppen. Testen anses som positiv dersom det etter intramuskulær administrering av 0,5–1 g desferal skilles ut mer enn 2 mg jern i urin per dag.
8. Serumferritin

Ferritin er det viktigste cellulære proteinet som akkumulerer jern. Normalt inneholder ferritin, påvist i blodserum, en liten mengde jern, og funksjonen det utfører er ukjent. Konsentrasjonen er proporsjonal med kroppens jernreserver. Det har imidlertid bare diagnostisk verdi ved ukomplisert jernoverskudd og tillater ikke en pålitelig diagnose av det prerhotiske stadiet av hemokromatose. Normale verdier utelukker ikke overdreven jernakkumulering. Denne indikatoren kan brukes til å overvåke effektiviteten av behandlingen.

Ved alvorlig hepatocyttnekrose øker serumferritinnivåene på grunn av frigjøring fra leverceller. I tillegg observeres høye serumferritinnivåer i noen ondartede svulster.

9. Leverbiopsi

En leverbiopsi er den beste metoden for å bekrefte diagnosen, og kan også bestemme omfanget av leverfibrose eller skrumplever og graden av jernopphopning. Mengden jern i biopsien korrelerer med kroppens totale jernlagre. I tette fibrotiske lever kan en leverbiopsi være vanskelig å utføre, men hvis en biopsi tas, kan den avsløre den karakteristiske pigmenterte skrumpleveren.

Leverseksjoner farges med Perls-reagens. Graden av jernakkumulering vurderes visuelt (fra 0 til 4+), avhengig av prosentandelen fargede parenkymatøse celler (0–100 %). Mengden jern bestemmes også kjemisk. Hvis et ferskt preparat ikke er tilgjengelig, kan vev innebygd i en parafinblokk undersøkes. Når man kjenner jerninnholdet (i mikrogram eller mikromol per 1 g tørrvekt), beregnes leverens jernindeks (jerninnholdet i mikromol per 1 g tørrvekt delt på alderen i år). Hos pasienter med hemokromatose avhenger jerninnholdet i leveren av alder. Det har blitt vist at leverens jernindeks tillater å differensiere homozygoter (indeks over 1,9) fra heterozygoter (indeks under 1,5) og pasienter med alkoholisk leversykdom. Både heterozygoter og pasienter med alkoholisk leversykdom kan ha en økning i ferritinnivået og/eller metningsprosenten.

I fravær av andre patologier (f.eks. jernoverbelastning forårsaket av blodtransfusjoner, alkoholisme, viral hepatitt C, blodsykdommer), indikerer moderat og alvorlig siderose (3+ til 4+) arvelig hemokromatose. For å bekrefte diagnosen bestemmes mengden jern ved hjelp av kjemiske metoder og leverens jernindeks. Ved mild siderose (1+ til 2+) eller tilstedeværelse av annen samtidig sykdom (alkoholisme, viral hepatitt C), må leverens jernindeks bestemmes for å utelukke arvelig hemokromatose.

Hos pasienter med jernoverbelastning forårsaket av blodtransfusjoner har imidlertid denne indeksen ingen diagnostisk verdi.

For å overvåke reduksjonen i jerninnhold under behandling er leverbiopsi ikke nødvendig. Det er tilstrekkelig å bestemme indeksene for serumjernmetabolisme.

• Instrumentelle data

1. Ultralyd og radioisotopskanning: forstørrelse av lever, bukspyttkjertel, diffuse forandringer i dem, splenomegali.
2. FEGDS: med utviklingen av levercirrose oppdages åreknuter i spiserøret og magen.
3. Ekkokardiografi: forstørret hjerte, redusert myokardkontraktilitet.
4. EKG: diffuse forandringer i myokardiet (redusert T-bølge, ST-intervall), forlengelse av QT-intervallet, hjertearytmi.
5. Ved enkeltfotonemisjonscomputertomografi (CT) korrelerer graden av leverdempning med serumferritinnivåer, men denne undersøkelsesmetoden tillater ikke påvisning av jernoverbelastning i leveren i tilfeller der innholdet er mindre enn 5 ganger normen (40 % av pasientene).

Deteksjonsnøyaktigheten økes betydelig ved bruk av CT med to energinivåer.

Jern, som er et naturlig paramagnetisk kontrastmiddel, kan påvises ved magnetisk resonansavbildning. Jernoverbelastning reduserer relaksasjonstiden betydelig ved T2-avbildning.

Selv om CT og MR kan oppdage betydelig jernoverbelastning, bestemmer de ikke jernkonsentrasjonen i leveren nøyaktig.

Differensiell diagnose

Ved skrumplever som ikke er assosiert med arvelig hemokromatose (f.eks. alkoholisk leversykdom og viral hepatitt C), kan serumjern- og ferritinnivåer, samt transferrinmetning med jern, noen ganger være forhøyet. Det kliniske bildet tillater heller ikke alltid en diagnose, siden kombinasjonen av diabetes mellitus og levercirrhose ikke er uvanlig, og pasienter med skrumplever kan oppleve impotens, redusert hårvekst og hudpigmentering. Ved hemokromatose er imidlertid manifestasjonene av hepatocellulær insuffisiens vanligvis minimale. Eventuell tvil avklares ved leverbiopsi. Selv om leversiderose er vanlig (57 %) hos pasienter med alkoholisme, er den sjelden signifikant (7 %). Bestemmelse av leverens jernindeks tillater differensiering mellom arvelig hemokromatose (der indeksen er over 1,9) og andre årsaker til overflødig jernopphopning i leveren.

Behandling hemokromatose

Jern kan fjernes ved årelating; opptil 130 mg per dag fjernes fra vevsreservene. Blodregenerering skjer ekstremt raskt, hemoglobinsyntesen akselererer 6–7 ganger sammenlignet med normen. Store mengder blod må fjernes, siden bare 250 mg jern skilles ut fra 500 ml blod, mens vev inneholder 200 ganger mer. Avhengig av de initiale reservene må 7 til 45 g jern fjernes. Årelating på 500 ml utføres én gang i uken, og med pasientens samtykke – to ganger i uken inntil nivåene av jern og ferritin i serum, samt graden av metning av transferrin med jern, synker til den nedre grensen for normen. Gjennomsnittlig levealder for pasienter behandlet med årelating var betydelig høyere enn for pasienter som ikke gjennomgikk årelating og utgjorde henholdsvis 8,2 og 4,9 år, og dødeligheten over 5 år var henholdsvis 11 og 67 %. Årelating forbedrer velværet og øker kroppsvekten. Pigmentering og hepatosplenomegali reduseres. Biokjemiske indekser for leverfunksjon forbedres. Hos noen pasienter lettes diabetesbehandlingen. Forløpet av artropati endres ikke. Alvorlighetsgraden av hjertesvikt kan avta. Hvis sykdommen diagnostiseres hos menn under 40 år, kan årelating føre til en svekkelse av manifestasjonene av hypogonadisme. To observasjoner er beskrevet, der hos pasienter med hemokromatose viste gjentatte biopsier under behandlingen en omvendt utvikling av skrumplever. Dette forklares tilsynelatende av typen fibrose ved hemokromatose, der leverarkitektonikken er bevart.

Jernakkumuleringshastigheten varierer fra 1,4 til 4,8 mg/dag, så etter normalisering av jernnivået er det nødvendig med årelating med fjerning av 500 ml blod hver tredje måned for å forhindre opphopning. Det er umulig å velge et kosthold med lavt jerninnhold.

Gonadal atrofi kan behandles med intramuskulær erstatning av langtidsvirkende testosteronpreparater. Injeksjoner av humant koriongonadotropin kan øke testikkelvolum og sædkvalitet.

I tillegg til diett foreskrives insulin om nødvendig for å behandle diabetes. Hos noen pasienter kan ikke diabetesen korrigeres.

Hjertekomplikasjoner er vanskelige å behandle med konvensjonell behandling, men kan reverseres med åreladning.

• Levertransplantasjon

Overlevelse etter levertransplantasjon ved arvelig hemokromatose er lavere enn ved andre sykdommer (53 % vs. 81 % etter 25 måneder). Lavere overlevelse er assosiert med hjertekomplikasjoner og sepsis, noe som understreker viktigheten av tidlig diagnose og behandling.

I studier av pasienter med hemokromatose som fikk en frisk levertransplantasjon og pasienter med andre patologier som fikk lever fra donorer med udiagnostisert hemokromatose, var det ikke mulig å fastslå om leveren er stedet for en metabolsk defekt.

• Screening av slektninger for tidlig påvisning av hemokromatose

For tidlig behandling (før vevsskade utvikler seg) er det viktig å screene pasientens nærmeste familie, spesielt søsken. Normale serumjern- og ferritinnivåer, samt graden av transferrinmetning, tilsvarer normale jernlagre. En screeningtest for hemokromatose basert på en kombinasjon av forhøyet transferrinmetning (mer enn 50 %) og serumferritinnivåer (mer enn 200 μg/L hos menn og 150 μg/L hos kvinner) hos unge homozygoter har en sensitivitet på 94 % og en spesifisitet på 86 %. Hvis forhøyede verdier av minst én av disse parameterne vedvarer over lengre tid, er leverbiopsi med bestemmelse av jerninnhold og leverindeks indisert. Hvis diagnosen hemokromatose (homozygositet) bekreftes hos en slektning, bør vedkommende behandles med årelading selv uten symptomer.

Sykdommen kan også oppdages ved å sammenligne HLA-A-serotypen til slektninger og pasienten. Søsken til pasienten som har samme serotype har økt risiko for å utvikle hemokromatose. I nær fremtid kan mutasjonsanalyse bli brukt i stedet for HLA-typing. Heterozygoter utvikler ikke progressiv jernoverbelastning.

Risikoen for å utvikle hemokromatose hos avkommet til en berørt person er lav, ettersom oddsen for at en andre forelder er heterozygot (bærer) er omtrent 1 av 10. Imidlertid bør serumjern- og ferritinnivåer, samt transferrinmetning, måles hos alle ungdommer for å oppdage jernoverbelastning tidlig. Når det defekte genet som er ansvarlig for hemokromatose er nøyaktig identifisert, kan sykdommen diagnostiseres ved mutasjonsanalyse.

• Massescreening

Massebestemmelse av graden av transferrinmetning med jern hos representanter for den kaukasiske rasen for å identifisere pasienter med arvelig hemokromatose viste seg å være kostnadseffektivt. En selektiv undersøkelse av populasjonen er også berettiget. Blant pasienter innlagt på revmatologisk klinikk ble arvelig hemokromatose påvist hos 1,5 %. Et annet positivt aspekt ved studien var påvisning av jernmangel hos 15 % av pasientene.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Prognose

Prognosen for hemokromatose bestemmes i stor grad av graden og varigheten av jernoverbelastning. Derfor er tidlig diagnose og behandling viktig.

Sykdommen påvirker ikke forventet levealder hvis behandlingen startes i det prerhotiske stadiet, før diabetes utvikles, og hvis normale jernnivåer opprettholdes med årelating. Dette er viktig å vurdere når man forsikrer livene til slike pasienter.

Hjertesvikt forverrer prognosen, og pasienter med denne komplikasjonen som ikke behandles, overlever sjelden mer enn ett år. Det terminale symptomet hos slike pasienter er sjelden leversvikt eller blødning fra spiserørsvaricer.

Prognosen for pasienter med hemokromatose er bedre enn for pasienter med alkoholisk skrumplever som har sluttet å drikke alkohol. Imidlertid forverres alvorlighetsgraden av sykdommen hos pasienter med hemokromatose betydelig hvis de misbruker alkohol.

Risikoen for å utvikle hepatocellulært karsinom hos pasienter med hemokromatose ved levercirrhose øker omtrent 200 ganger og synker ikke ved fjerning av jern fra kroppen. Hos en liten andel av pasienter med hemokromatose (ca. 15 %) utvikles hepatocellulært karsinom i fravær av cirrhose, dvs. med en frekvens som ligner på frekvensen av hepatocellulært karsinom på grunn av andre årsaker.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]