Kronisk hepatitt D

Kronisk hepatitt D er resultatet av akutt viral hepatitt D, og oppstår som en superinfeksjon hos kroniske bærere av HBV-markører. Hyppigheten av kronisk HDV-infeksjon er 60–70 %.

Hepatitt D-viruset har en cytopatogen effekt på hepatocytter, opprettholder konstant aktiviteten til den inflammatoriske prosessen i leveren og bidrar derfor til sykdomsprogresjonen.

Siden aktiv replikasjon av HDV reguleres av tilstedeværelsen av HBV, utvikles kronisk hepatitt D vanligvis ikke som et resultat av manifest koinfeksjon med hepatitt D- og B-virus. Kronisk hepatitt D oppstår som et resultat av latent koinfeksjon og er spesielt vanlig ved HDV-superinfeksjon med kronisk HBV-infeksjon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi av kronisk hepatitt D

Forekomsten av kronisk hepatitt D har gjennomgått betydelige endringer. Hvis andelen hepatitt D i strukturen av all kronisk hepatitt hos barn nådde 30 % før 1990, etter 5 år - opptil 10, er den for tiden bare 2,6 %, noe som kan forklares med en kraftig nedgang i antall syke barn innlagt på klinikker i Moskva fra regionene Sentral-Asia, Transkaukasia og Moldova, som, som kjent, er endemiske for hepatitt D.

For tiden er forekomsten av kronisk hepatitt D i Russland 1 %, mens i landene i Sentral-Asia, og spesielt i Turkmenistan, er andelen kronisk hepatitt D blant kronisk viral hepatitt 8 %.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi ved kronisk hepatitt D

Ingen spesifikke morfologiske forandringer som er karakteristiske for kronisk deltainfeksjon er fastslått. I noen tilfeller er betennelsen begrenset til portalsonene, og sykdommen klassifiseres som benign kronisk hepatitt med minimal og lav aktivitet. De fleste pasienter med kronisk hepatitt B og D har periportal infiltrasjon, kombinert med molar, konfluent eller brodannende nekrose av parenkymatøse celler. Intralobulær infiltrasjon kan være uttalt.

Tre histologiske typer kronisk hepatitt B identifiseres i nærvær av deltainfeksjon:

• kronisk hepatitt med høy aktivitet med overveiende periportale forandringer og moderat diffus betennelse i lobulen (hos 70 % av pasientene);
• kronisk hepatitt med bronekrose og lokalisert hepatocyttskade og fibrose i brosonen (hos 20 % av pasientene);
• kronisk lobulær hepatitt med intens lobulær skade assosiert med akkumulering av makrofager og lymfocytter i sinusoidene og i områder med fokal hepatocyttnekrose (hos 10 % av pasientene).

Som regel observeres eosinofil granulær degenerasjon av individuelle hepatocytter eller grupper av parenkymatøse celler ved deltainfeksjon. Et kompleks av histologiske tegn i form av eosinofil degenerasjon av finn-dråpe-steatose av hepatocytter i kombinasjon med en uttalt makrofagreaksjon anses som en mulig manifestasjon av den cytopatiske effekten av hepatitt delta-viruset.

Det er indikert at alvorlighetsgraden av parenkymal skade ved kronisk hepatitt B og D er betydelig større enn ved «ren» CHB.

Statistisk sett er det en mer signifikant mononukleær hyperplasi og infiltrasjon i portalsonen og inne i lobulene i leverbiopsier hos pasienter med kronisk hepatitt B enn hos pasienter med CHB uten markører for deltainfeksjon. Morfologiske endringer ved kronisk hepatitt med høy aktivitet forårsaket av deltainfeksjon er karakterisert ved fordelen av bindevevsproliferasjonsprosesser fremfor den inflammatoriske reaksjonen i leveren. I en morfologisk studie av leveren hos voksne pasienter med CHD ved bruk av metoden til K. Ishak et al. (1995) ble det funnet at moderat eller høy aktivitet av den patologiske prosessen ble observert i nesten 90 % av tilfellene, og stadiet av levercirrhose - i 65 %. Disse dataene er i samsvar med resultatene fra andre forskere som har vist en betydelig grad av alvorlighetsgrad av leverskade ved CHB.

Derfor tillater ikke de tilgjengelige publikasjonene som analyserer patomorfologien til deltainfeksjon oss å trekke en endelig konklusjon om eventuell spesifisitet og isolasjon fra HB-virus leverskade assosiert med hepatitt deltavirus. Det finnes isolerte rapporter om kronisk hepatitt D i barndommen.

Hos barna med kronisk hepatitt B og tilstedeværelsen av serologiske markører for deltaviruset som vi observerte, var det et bredt spekter av leverskader - fra kronisk hepatitt med minimal og lav aktivitet til kronisk hepatitt med høy aktivitet med overgang til cirrhose; kronisk lobulær hepatitt ble ikke observert. Ved sammenligning av morfologiske endringer i leveren, tatt hensyn til tilstedeværelsen eller fraværet av markører for deltaviruset, ble det imidlertid dokumentert en overvekt av en mer alvorlig inflammatorisk prosess hos pasienter med kronisk hepatitt D, sammenlignet med pasienter som kun hadde CHB. Andelen kronisk hepatitt med lav aktivitet i fravær av anti-delta i blodserumet ("ren" CHB) ble dokumentert i 32,2 % av tilfellene. I gruppen av pasienter med deltainfeksjon, blant de morfologiske variantene av kronisk hepatitt, utviklet det seg dermed en patologisk prosess med en cirrhose-utsatt natur med en høyere frekvens (40 %) enn i gruppen av pasienter uten deltamarkører (14,9 %) (p < 0,05).

Symptomer på kronisk hepatitt D

Det finnes to typer kronisk deltainfeksjon: kombinert kronisk hepatitt D og CHB; CHB assosiert med HBV-bærerskap.

I den første varianten oppstår kronisk hepatitt D under forhold med pågående aktiv replikasjon av HBV, noe som dokumenteres ved tilstedeværelsen av de tilsvarende markørene for HBV og HDV i blodserumet.

Et særegent trekk ved den andre varianten av kronisk deltainfeksjon er fraværet av serologiske indikatorer på fullverdig HBV-replikasjon. I følge kliniske observasjoner hadde 52 % av pasientene høy sannsynlighet for å ha den andre varianten av kronisk deltainfeksjon, siden ingen av dem hadde HBeAg i blodserumet, men hadde anti-HBE.

Når det gjelder total anti-HBc, ble de påvist i alle blodserumprøver fra pasienter med begge typer kronisk deltainfeksjon.

Serologiske markørprofiler ved kronisk deltainfeksjon

Serologisk markør	Kombinert CHB og CHB	CHB mot bakgrunn av HBV-bærerskap
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Anti-HDV totalt	+	+

Hos pasienter med kronisk hepatitt D med lav aktivitet er de viktigste kliniske tegnene forstørret lever, noen ganger forstørret milt, og mulige symptomer på rus i form av tretthet og irritabilitet. Noen pasienter har "blåmerker" på ekstremitetene, ekstrahepatiske tegn i form av telangiektasi eller palmar erytem. Blant funksjonelle levertester er de viktigste moderat hyperenzymemi og en viss reduksjon i protrombinindeksen. Pasienter med kronisk hepatitt D med høy aktivitet er preget av russymptomer og dyspoitiske fenomener. Nesten halvparten av pasientene har økt tretthet, emosjonell ustabilitet og aggressivitet i forhold til slektninger og jevnaldrende. Mens de opprettholder appetitten, har de fleste pasienter tegn på ubehag fra mage-tarmkanalen i form av kvalme, en følelse av tyngde i epigastriet og høyre hypokondrium, samt flatulens. Ikterus og subicterus i senehinnene registreres sjelden. Forstørret lever observeres hos alle pasienter. Halvparten av pasientene har forstørret milt, hemoragisk syndrom i form av "blåmerker" på lemmer, overkropp, kortvarige neseblødninger og begrenset petechialutslett. Telangiektasier i form av små elementer forekommer ofte, hovedsakelig i ansikt, nakke, hender, palmar erytem, og uttalt dysproteinemi er karakteristisk.

Kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner av kronisk hepatitt D med overgang til skrumplever var hovedsakelig representert ved uttalte symptomer på rus, dyspepsi, ikterus i hud og senehinne, betydelig forstørrelse og kompaktering av leveren, noe som alltid var forenlig med organets høye ekogenisitet under ultralyd. Konstante symptomer var en betydelig forstørrelse av milten og hemorragiske manifestasjoner med høy frekvens av neseblødning og petechialutslett. Palmar erytem oppdages hos nesten alle pasienter. Sammen med uttalte kliniske symptomer har disse barna høy aktivitet av levercelleenzymer, en kraftig reduksjon i protrombinindeksen og sublimatiteren, en økning i innholdet av y-globuliner i blodserumet.

Ifølge observasjoner fra D.T. Abdurakhmanov (2004), Y.F. Liaw (1995), V.E. Syutkin (1999), er det kombinerte forløpet av kronisk hepatitt D og CHB hos voksne pasienter sjeldent - 10-16 % av tilfellene. I utgangspunktet observeres undertrykkelse av hepatitt B-virusreplikasjonen av hepatitt D-viruset. Samtidig skiller ikke det kliniske bildet av CHD seg vesentlig fra CHB. Klager av astenisk natur (svakhet, økt tretthet, søvnforstyrrelser), vekttap, smerter og tyngde i høyre hypokondrium dominerer. Gulsott observeres hos noen pasienter. En biokjemisk blodprøve registrerer en økning i ALAT- og AST-aktivitet på 3-10 ganger, i noen tilfeller er det en økning i bilirubininnholdet på grunn av den konjugerte fraksjonen med en samtidig økning i GGTP-nivået, samt en moderat økning i konsentrasjonen av y-globuliner.

Forløpet og utfallet av kronisk hepatitt D

Ved superinfeksjon med hepatitt delta-virus hos pasienter med CHB, i tillegg til risikoen for å utvikle fulminant hepatitt, som hos HBV-bærere, er det en ekstremt høy sannsynlighet for progresjon av den patologiske prosessen i leveren og rask utvikling av levercirrhose.

I dette tilfellet skilles det mellom tre hovedvarianter av forløpet av kronisk hepatitt D:

• raskt progressivt forløp med utvikling av dekompensasjon og leversvikt i løpet av en periode på flere måneder til 2 år (hos 5–10 % av pasientene, hovedsakelig brukere av psykotrope legemidler);
• relativt rolig og ikke-progressivt forløp (hos 15 % av pasientene);
• utvikling av alvorlig fibrose og skrumplever over flere år med stabil tilstand og utvikling av dekompensasjon etter 10–30 år – hos 70–80 % av pasientene.

I de senere år har man i økende grad lagt vekt på genotypen til hepatitt D-viruset når man vurderer forløp og prognose for utfall av kronisk hepatitt D. Det er fastslått at genotype I er preget av et spekter av ulike forløpsalternativer; genotype II er preget av et mildt, hovedsakelig ikke-progressivt forløp, og genotype III er det mest alvorlige, raskt progredierende forløpet med et tidlig utfall i levercirrhose.

Kronisk hepatitt D kjennetegnes av langvarig vedvarende aktivitet. Over en observasjonsperiode på 2 til 10 år opplever bare 24 % av pasientene vedvarende remisjon.

Forholdet mellom HBV og hepatitt D-virus i prosessen med kronisk hepatitt B og D virker tvetydig. Mange forskere vektlegger den hemmende effekten av hepatitt delta-virus på HBV-aktivitet. Samtidig, ifølge andre forfattere, kan CHB og CHD fortsette over lang tid med tegn på replikativ aktivitet fra begge patogenene.

Som observasjoner viser, skjer det gradvis serokonversjon av HBeAg til anti-HB ved CHB og CHD, og HBV-DNA forsvinner med fortsatt replikasjon av hepatitt delta-viruset (bevaring av delta-antigen i leverceller og anti-delta i blodserumet i høye titere). Tilsynelatende opphører fullverdig HBV-replikasjon over tid, og aktiviteten til den patologiske prosessen i leveren opprettholdes på grunn av reproduksjonen av hepatitt delta-viruset. Dette grunnleggende spørsmålet krever videre studier.

Diagnose av kronisk hepatitt D

Superinfeksjon med hepatitt delta-virus mot bakgrunn av kronisk HB-virusinfeksjon manifesterer seg med kliniske symptomer på akutt hepatitt. Av avgjørende betydning er påvisning av tidligere fraværende anti-delta IgM i blodserumet. Diagnostisk betydning tillegges reduksjonen i konsentrasjonen av HBsAg ved tidspunktet for superinfeksjon med hepatitt delta-virus. Blant andre diagnostiske kriterier for delta-superinfeksjon er en reduksjon i anti-HBc-titere eller deres fullstendige forsvinning karakteristisk.

Det er viktig å merke seg at M. Rizzett® (2000) påpeker at ved et klart klinisk bilde av delta-superinfeksjon, kan den eneste markøren for viruset være delta-antigen i levervev. Diagnostiske vanskeligheter med delta-superinfeksjon er spesielt karakteristiske når den forekommer hos bærere av hepatitt B-viruset eller hos pasienter med langsom kronisk hepatitt B som ikke er klar over at de er bærere av viruset eller har sykdommen. I disse tilfellene orienterer påvisning av HBsAg i det kliniske bildet av typisk hepatitt legen tydelig kun mot viral hepatitt B, og bare påvisning av delta-virusmarkører og fortsatt persistens av HB5A§ gjør det mulig å stille riktig diagnose.

En tredje situasjon er også mulig, når utbruddet av deltainfeksjon i den nåværende CHB er ukjent og diagnostiseres under neste kliniske undersøkelse eller oppfølgingsundersøkelse. Hovedkriteriene for deltainfeksjon i disse tilfellene er påvisning av anti-delta IgM og total anti-delga i permanent høye titere. Ved subklinisk CHB kan tilstedeværelsen av deltainfeksjon fastslås basert på påvisning av anti-delta i forhøyede titere.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av kronisk hepatitt D

Med tanke på tilstedeværelsen av vedvarende immunologiske lidelser (mangel og ubalanse i T-systemets immunparametre, makrofagdepresjon) hos pasienter med kronisk hepatitt D, mener de fleste klinikere det er rimelig å bruke immunmodulerende legemidler for å korrigere immunstatusen. Levamizoler (Decaris), BCG-vaksine og tymusmedisinen taktivin ble brukt som immunkorrigerende midler.

Under påvirkning av taktivin hos barn med kronisk hepatitt D økte nivået av T-lymfocytter, som var redusert før behandlingsstart, med 20–30 %, og forholdet mellom T-hjelpere/T-suppressorer ble utjevnet – fra 10 ± 2,4 til 4,7–0,62 (p < 0,05). Ved slutten av taktivin-behandlingen ble det observert klinisk og biokjemisk remisjon som varte fra 6 måneder til 1 år hos 1 av 6 pasienter.

Dermed fører immunkorrigerende terapi for kronisk hepatitt D til positive endringer i immunologiske parametere, men har ikke en signifikant effekt på replikasjonen av patogenet; remisjon er kun observert hos individuelle pasienter.

Hos voksne pasienter med kronisk hepatitt D var bruk av tymosin, ribavirin og lamivudin ineffektiv (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

For tiden er det eneste legemidlet for behandling av pasienter med kronisk hepatitt D interferon alfa, foreskrevet i høye doser - fra 5 til 10 millioner IE per dag i 12 måneder eller lenger. En vedvarende respons observeres bare hos 10–15 % av pasientene. Ifølge lokale klinikere var hyppigheten av en vedvarende respons etter en 12-måneders kur med interferon alfa hos pasienter med kronisk hepatitt D 16,6 %.

Når man oppsummerer resultatene, bør det understrekes at effektiviteten av immunmodulerende terapi og interferonbehandling for kronisk hepatitt D hos barn er lav og ustabil, noe som samsvarer med dataene til Di Marco et al. (1996).

Den samme konklusjonen angående behandling for kronisk hepatitt D trekkes av andre klinikere. F. Rosma et al. (1991) viste således i en randomisert studie at bruk av interferon alfa i den generelt aksepterte daglige dosen på 3 millioner IE i 6–12 måneder hos voksne pasienter ikke fører til remisjon hos pasienter med kronisk hepatitt D. Riktignok bidrar forskrivning av svært høye doser (9–10 millioner IE per dag) interferon alfa til voksne pasienter til starten av remisjon i 15–25 % av tilfellene av kronisk hepatitt D. Det er imidlertid kjent at økning av interferondosen er beheftet med en økning i hyppigheten av alvorlige bivirkninger av legemidlet.