Kronisk hepatitt B

Kronisk hepatitt B føres ikke alltid med en identifiserbar akutt form for hepatitt B. Imidlertid, noen ganger umiddelbart etter en akutt episode, oppstår kroning. I andre tilfeller, til tross for en plutselig utbrudd, ligner en akutt sykdom, oppstår kronisk hepatitt allerede. Ca 10% av voksne pasienter med akutt hepatitt B, HBsAg forsvinner ikke fra serum i 12 uker, og de blir kroniske bærere. Nyfødte med hepatitt B blir kroniske bærere i 90% tilfeller.

De viktigste måtene for overføring av hepatitt B-viruset er parenterale (forskjellige injeksjoner, spesielt intravenøse, blodtransfusjoner, dets substitusjoner og komponenter), seksuelt og fra mor til foster.

Akutt viral hepatitt B manifesteres i anicteric, icteric eller fulminant former. Etter å ha løst akutt viral hepatitt B 4-6 uker etter sykdomsutbrudd, forsvinner HBsAg fra serumet.

Overgang av prosessen til kronisk viral hepatitt er ledsaget av HBsAg-emei. Kronisk viral hepatitt B (CVH-B) kan utvikle seg til levercirrhose (CP), mot hvilken leverkreft kan utvikles.

Kronisk hepatitt B er utfallet av akutt hepatitt B på grunn av utholdenhet av hepatitt B-viruset i kroppen . Er delt kronisk hepatitt B i 2 hovedvarianter av prinsippet for infeksjon "vill" (NVE-positiv kronisk B) eller mutant variant av HBV (NVE-negative anti-NVE-positive hepatitt B - pre-kjerne / kjerne-promoter mutant-varianter). Hver av disse variantene har en ujevn fordeling i forskjellige regioner, forskjellig spesifikk biokjemisk profil og HBV replikasjonsaktivitet og som en respons på behandling med interferon eller nukleosidanaloger. Pasienten i et tidlig stadium av kronisk hepatitt B kan detekteres som en "vill" type HBV- og HBeAg-negativ mutantstamme. Etter hvert som infeksjonens varighet øker under påvirkning av kroppens immunsystem, utvikler den "ville" stammen av viruset og prosentandelen av mutante former begynner gradvis å dominere. Og deretter forskyver mutantvarianten den "ville" typen virus. I denne forbindelse er det antatt at HBeAg-negativ kronisk hepatitt B - dette er det naturlige forløp av kroniske fase av HBV-infeksjon, og ikke et separat nosologisk form. Det foreslås også å skille mellom kronisk hepatitt B med høy og lav replikativ aktivitet. Ved hjelp av PCR avslørte pasienter med et lavt nivå av viremi og for å etablere sammenhengen mellom vedvarende høye virusmengde og uheldige utfall av sykdommen - levercirrhose og hepatocellulært karsinom. Et konsekvent høyt nivå av virusbelastning foreslås nå å betraktes som et av kriteriene for forskrift av antiviral terapi for en pasient med kronisk HBV-infeksjon.

Imidlertid kan bare resultatet av den morfologiske studier av lever hepatitt bli diagnostisert en bestemt aktivitet og evalueringstrinnet på basis av slike faktorer som graden av inflammasjon og fibrose. Derfor bør hver pasient med påvisbare nivåer av HBV bli behandlet som pasienter med kronisk hepatitt B og diagnostiseres morfologisk graden av aktivitet av hepatitt og fibrose stadium i forbindelse med dynamikken i ALAT og virusmengde gjør det mulig for klinikeren å foreta en nøyaktig diagnose og bestemme ønskeligheten eller på annen måte av å starte antiviral terapi for tiden.

Kriterier nositelsgva asymptomatisk HBV er en kombinasjon av en rekke egenskaper: HBsAg persistens i mer enn 6 måneder i fravær av serologiske markører replikasjonen av HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normale nivåer av levertransaminaser. Fravær av histologiske endringer i leveren eller mønster av kronisk hepatitt med minimal necro-inflammatorisk aktivitet [histologisk aktivitet indeks (HAI) 0-4], og graden av DNA-HBV <10 ⁵ kopier / ml.

Fra synspunktet til leveren morfologi "inaktiv bærer HBsAg» kan defineres som vedvarende HBV-infeksjon uten betydelig inflammatorisk prosess i det nekrotiske leveren og fibrose. Til tross for det generelt gode utsikter for de fleste av disse pasientene, er status som "inaktive virus bærer" ikke en permanent tilstand, som pasienter som var i den "inaktive bærertilstanden av HBsAg" fase, er det mulig reaktivering av HBV-infeksjon og gjen utvikling av inflammatorisk-nekrotisk prosess i leveren . I denne kategori personer er heller ikke utelukkes dannelsen av skrumplever og utvikling av leverkreft, som begrunner behovet for livslang dynamisk observasjon av denne pasientgruppen. Samtidig, 0,5% av "inaktive bærere av HBsAg» hvert år er det en spontan eliminering av HBsAg, og de fleste av disse pasientene senere spilt inn i blodet av anti-HBs.

Kronisk HBV-infeksjon er preget av et bredt spekter av kliniske varianter av sykdommen og sykdomsutfallet. Fordele fase 4 i naturlige løpet av HBV-kronisk infeksjon, avhengig av tilstedeværelsen av blod i pasientens HBeAg, og ALT øke graden av viremi nivå: fasen av immuntoleranse, immunklaring fase immun kontrollfasen og fasen til reaktivering.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av hepatocellulær karsinom er pasientens mannlige kjønn, røyking, alkoholmisbruk, forhøyede ALT-nivåer, tilstedeværelse av HBeAg. Konsekvent høye nivåer av HBV DNA (> 10 ⁵ kopier / ml eller 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Kronisk HBe-positiv hepatitt B

Kronisk hepatitt forårsaket av HBV-infeksjon forårsaket av "vill" type HBV virus, utbredt hovedsakelig i Europa og Nord-Amerika, men er også funnet i regioner med høy bære HBsAg. Den kjennetegnes ved stadig økt aktivitet av transferaser og et høyt nivå av viremi. Avhengig av alder på tidspunktet for infeksjon med denne varianten av hepatitt B oppstår annerledes. Barn infisert in utero eller perinatalt til 18-20 år, observert immuntoleranse fase - normale ALT nivåer, vil fraværet av kliniske tegn på sykdom, minimal histologiske endringer i leveren, men nærværet av høy-nivå replikasjon av HBV DNA og HBeAg-Emiya. Ved fylte flertall i noen av disse pasientene er det spontan clearance av HBeAg. Immune clearance av HBeAg kan være asymptomatiske eller sammen med kliniske tegn på akutt hepatitt B. I ytterligere sykdomsremisjon kan forekomme i overgangsfasen og kronisk HBV-infeksjon med upåviselig nivå av HBV-DNA i HBsAg-motstandsdyktig bakgrunn emii.

Imidlertid utvikler en vesentlig del av de infiserte in utero eller perinatalt senere HBeAg-positiv kronisk hepatitt B med serum forhøyet ALT nivåer, og forekommer ikke serokonversjon HBeAg / anti-HBe og dannet progressiv løpet av hepatitt med mulige utfall i cirrhose . Hvis infeksjon oppstår i barndommen, har de fleste av HB Ag-positive barn forhøyede nivåer av ALAT i blodet serum, og HBeAg serokonversjon til anti-NVE vanligvis oppstår mellom 13-16 år. Hos pasienter infisert i voksen alder (typisk for Europa og Nord-Amerika), en sykdom som kjennetegnes ved tilstedeværelse av kliniske symptomer, vedvarende forhøyet ALAT-aktivitet. Tilstedeværelsen av HBeAg og HBV DNA i blodet, et histologisk bilde av kronisk hepatitt. Blant pasienter i alle aldre med HBV-infeksjon ervervet i barndommen eller i voksen, er frekvensen av spontan eliminering fra kroppen HBeAg 8-12% per år. Frekvensen for spontan clearance av HBsAg er 0,5-2% per år. Generelt kan antallet pasienter med kronisk HBV-infeksjon 70-80% i løpet av tiden blitt asymptomatiske bærere, og i 20-50% av pasientene med kronisk HBV-infeksjon, og progressiv sykdom utvikler seg over 10-50 år danne cirrhose og hepatocellulært karsinom.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Kronisk HBeAg-negativ hepatitt B

Kronisk hepatitt forårsaket av HBV mutant variant, karakterisert ved nærværet i blodet av anti-NVE, fravær av HBeAg og HBV lavere konsentrasjoner sammenlignet med HBcAg-viral pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negativ kronisk hepatitt B-virus - den vanligste formen i Syd-Europa og Asia, i Nord-Europa og USA, forekommer det hos 10-40% av personer med kronisk HBV-infeksjon. I Middelhavet denne utførelse infeksjon av hepatitt B, forekommer vanligvis i barndommen, asymptomatisk i 3-4 tiår, som fører til levercirrhose i et gjennomsnitt på 45 år. For HBeAg-negativ kronisk hepatitt B er kjennetegnet ved vedvarende forhøyet eller aktivitet ACT og ALT (3-4 ganger høyere enn normalt) som ble observert i 3-40% av pasientene, eller varierende aktivitet ACT og ALT (45-65%) og sjeldne Langsiktig spontan tilbakelevering (6-15%) tilfeller. Dagslys HBeAg-negativ kronisk hepatitt B i den inaktive fase er ikke-replikerende virusinfeksjon eller spontan bedring nesten ikke oppfylt.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Behandling av kronisk hepatitt B

Komponentene i begrepet "respons på behandling" er nå definert og standardisert.

• Biokjemisk respons (det forstås at pasienten hadde forhøyet ALT-nivå før behandlingen) - normalisering av ALT-indeksene mot bakgrunnen av behandlingen.
• Histologisk respons - forbedring av histologisk aktivitet med 2 poeng (på en skala IGA - histologisk aktivitetsindeks - 0-18 poeng) uten å ofre fibrose eller forbedring av denne parameteren ved å sammenligne leverbiopsier før og etter behandling.
• Virologisk respons - reduksjon av virusbelastningen til upåviselige blodnivåer (avhengig av sensitiviteten av metoden som brukes og testsystemet) og forsvinningen av HBeAg i en pasient med tilstedeværelse av HBeAg i blodet før behandling.
• Det fulle svaret er tilstedeværelsen av biokjemiske og virologiske responskriterier og forsvinner av HBeAg.

Det er også følgende begreper: reaksjon på behandlingen i løpet av terapi, permanent respons overfor terapi (i løpet), svar ved slutten av behandlingen (ved slutten av den planlagte behandlingsforløp), en vedvarende respons etter behandling av seks måneder og en vedvarende respons etter behandling på den 12. Måned.

Følgende termer brukes også når du karakteriserer eksacerbasjoner:

• virologisk forverring (gjennombrudd) - utseende eller økning i virusmengde HBV-DNA i løpet av 1xIg10 (ti ganger forstørrelse) etter oppnåelse av virologisk respons til antiviral terapi bakgrunn;
• virologisk gjennombrudd (rebound) - økning i virusmengde HBV DNA er mer enn 20 000 IU / ml, eller en økning i virusmengde HBV DNA nivåer større enn før behandlingen ble registrert på bakgrunn av den pågående antiviral terapi. Varigheten av behandlingen, inkludert etter å ha nådd det endelige målet med behandling (konsolidering av resultatet, konsolidering av terapi), avhenger av varianten av kronisk viral hepatitt B og typen av legemiddel som behandles.

Behandling av kronisk hepatitt B utføres med interferonpreparater eller med nukleosidanaloger.

I Ukraina for behandling av kronisk hepatitt B er registrert type 2-interferonpreparater (standard interferon-alfa, interferon-alfa-pegilirovannyn 2) og 3 nukleosidanalog: lamivudin, entekavirkonsentrasjoner og telbivudin.

Interferonbehandling

Behandling med standard IFN anbefales for kronisk hepatitt B-pasienter med en lav virusmengde og forhøyede nivåer av serumtransaminaser (2 standarder), da høyere viral belastning og normale verdier av ALT behandling er ineffektiv. Behandling av pasienter NVE standard interferon-positiv kronisk hepatitt B gjør det mulig å oppnå serokonversjon HBeAg / Anti-HBe i 18-20% av pasientene, motstandsdyktig biokjemisk respons registreres i 23-25% av pasientene, og virologisk respons til behandling - 37% av pasientene. I 8% av pasienter som responderte på behandling, er det mulig å oppnå en fullstendig respons på behandling (forsvinning av HBsAg). Når HBeg-negativ kronisk hepatitt B, selv om en større andel av reagerer på behandlingen, i løpet av behandlingen (60 til 70% virologiske og biokjemisk respons) bestandig respons register bare 20% av pasientene, og i de fleste tilfeller forverring notert etter avbrutt behandling. Behandlingen ble utført i 16 uker i en dose på 5 millioner ME daglig eller 10 millioner meg tre ganger i uken subkutant.

Pegylert interferon alfa-2 har de samme indikasjonene som standard interferon, men effektiviteten av behandlingen er høyere i form av serokonversjonsrate (27-32%). Behandling utføres i 48 uker i en dose på 180 mikrogram 1 ganger per uke subkutant.

Behandling med lamivudin

Pasienter HBe-positiv kronisk hepatitt B klarer å oppnå serokonversjon HBeAg / anti-HBe i 16-18% av tilfellene når det brukes 100 mg av medikamentet oralt en gang om dagen i løpet av året, og i 27% av tilfellene i anvendelsen av dette preparatet for 2 år. Forbedring av leverenes histologiske mønster ble registrert uavhengig av serokonversjon hos ca. 50% av pasientene. Hos pasienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitt B under behandling med lamivudin i 48-52 uker, virologiske og biokjemisk respons ble observert i 70% av pasientene, men etter at behandlingen er avsluttet i 90% av pasientene som fikk en avkastning på viremi og forhøyet ALAT. Forbedring av leverens histologiske mønster registreres også hos mer enn halvparten av pasientene etter årlig behandlingsløp. En fullstendig virologisk respons, som regel, er ikke registrert. Kombinasjonsbehandling med interferon og lamivudin viste ingen fordeler over monoterapi med pegylerte interferoner.

En signifikant ulempe ved lamivudinbehandling er en høy sannsynlighet for resistens mot legemidlet (17-30% ved 2 år) på grunn av mutasjon av viruset. Behandlingen kan fullføres etter 6 måneder etter serokonversjon (6 måneder med konsolidert terapi). Behandlingen utføres i en dose på 100 mg daglig per os. Lamivudin er preget av en god sikkerhetsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir mest effektivt og hurtig undertrykker HBV-replikasjon i løpet av 48 ukers behandling (67 og 90% effektivitet ved NVE-positive og NVE-negativ kronisk hepatitt B, henholdsvis) og med mer enn 70% effektivitet for dannelse av biokjemisk remisjon i denne og andre former for kronisk hepatitt B . Virkningen av raske nedgangen i virusmengde ble registrert, inkludert pasienter med innledningsvis høy replikativt aktivitet. Histologisk respons registreres i 70-72% av pasientene med NVE NVE-positive og negative kronisk hepatitt B etter 48 ukers behandling. Serokonversjon NVE / anti-NVE en behandlingsåret ikke overstiger 21%, men øker med økende varighet av behandling (11% av pasientene til å fortsette behandlingen i et år). En vesentlig fordel med entecavir er en liten sannsynlighet for utvikling av resistens mot behandling (mindre enn 1% etter 5 år med behandling). Den optimale varighet av behandlingen bestemmes. Entekavirbehandling utføres ved en dose på 0,5 mg daglig per os. Varighet konsolideringsbehandling med NVE-positive viral hepatitt B anbefalt i minst 6 måneder. For pasienter med fremskreden eller ildfast motstandsdyktig mot lamivudin behandlingen utføres ved en dose på 1,0 mg daglig i minst 6 måneder. Entecavir er karakterisert ved en god sikkerhetsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudin karakterisert effektiv HBV replikasjon inhibering i 48 ukers behandling (60 og 88% effektivitet i HBe-positive og HBe-negativ kronisk hepatitt B, respektivt, og med mer enn 70% effektivitet for dannelse av biokjemisk remisjon i denne og andre former for kronisk viral hepatitt B). Histologisk respons registreres i 65-67% av pasientene med HBe-positive og HBe-negativ kronisk hepatitt B. Frekvensen av serokonversjonen HBe, anti-HBe etter et års behandling ikke overstiger 23%. Risikoen for å utvikle resistens mot telbivudin), mye mindre enn lamivudin, men høyere enn ved behandling av entecavir (8-17% etter 2 år med behandling). Telbivudin er karakterisert ved en god sikkerhetsprofil. Telbivudin behandlingen utføres ved en dose på 600 mg daglig per os. Varighet konsolideringsbehandling med HBe-positive hepatitt B-virus som anbefales i minst 6 måneder.

Pasienter med kronisk hepatitt B er i stand til å arbeide. Observasjon av smittsomme sykdommer anbefales; polyklinisk, en spesialist i hepatologisenteret. I tilfelle av enzymatisk: Forverring av sykdommen anbefaler unntak fra arbeid, med økt ALT-aktivitet på mer enn 10 normer, anbefales sykehusinnleggelse. Pasienter med levercirrhose er begrenset i stand til å arbeide i fravær av dekompensering og kan ikke fungere hvis det er symptomer på dekompensering av sykdommen.

Entecavir (Baraklyud) er en guanosin-nukleosidanalog med potent og selektiv aktivitet mot DNA-polymerase av virus av hepatitt B. Det raskt og sterkt inhiberer replikasjon av viruset til upåviselige nivåer, samt et lavt nivå av motstand.

Indikasjoner for bruk. Legemidlet er indisert for behandling av voksne pasienter med kronisk hepatitt B, ledsaget av kompensert leverfunksjon, tegn på aktiv viral replikasjon og betennelse i leveren.

I nåværende kliniske virkning av entecavir er installert i seks kliniske studier fase II-III, er ytterligere tolv forsknings fasene II-IV planlagt for å undersøke effekten av entecavir i visse kategorier av pasienter, og også for å bestemme den komparative effektivitet med andre antivirale medikamenter. Det skal bemerkes at de fleste kliniske studier av entecavir er utført med deltagelse av russiske forsknings sentre.

I henhold til resultatene av registrering av kliniske studier, som ble fulgt av en total på omtrent 1700 pasienter med kronisk hepatitt B, entecavir demonstrert maksimale evne til å hemme replikasjonen av hepatitt B-virus, og minimal risiko for utvikling av resistens, spesielt hos pasienter som ikke tidligere er behandlet med nukleosidanaloger.

Baraklad tolereres godt, har en høy sikkerhetsprofil, samt lamivudin, det er praktisk å bruke (en tablett per dag). Basert på dette er stoffet inkludert i gjeldende anbefalinger for behandling av pasienter med kronisk hepatitt B som et førstelinjedrogen (f.eks. Anbefalinger fra den amerikanske sammenslutningen for leversykdom, 2007, anbefalinger fra European Association for Liver Disease, 2008).

Administrasjonsmåte og dose. Baraklad bør tas oralt på tom mage (det vil si ikke mindre enn 2 timer etter måltid og ikke senere enn 2 timer før neste måltid). Den anbefalte dosen av Baraccluda er 0,5 mg en gang daglig. Lamivudiresistens pasienter (dvs. Pasienter med en historie av viremi med hepatitt B-virus, videre på bakgrunn av lamivudin, eller hos pasienter med bekreftet resistens mot lamivudin) blir oppmuntret til å innstille entecavir 1 mg én gang daglig.