Kronisk hepatitt B

Kronisk hepatitt B innledes ikke alltid av en gjenkjennelig akutt form for hepatitt B. Kronisering skjer imidlertid noen ganger umiddelbart etter en akutt episode. I andre tilfeller, til tross for den plutselige debuten som ligner på den akutte sykdommen, er kronisk hepatitt allerede tilstede. Hos omtrent 10 % av voksne pasienter med akutt hepatitt B forsvinner ikke HBsAg fra serumet innen 12 uker, og de blir kroniske bærere. Nyfødte med hepatitt B blir kroniske bærere i 90 % av tilfellene.

De viktigste overføringsveiene for hepatitt B-viruset er parenteral (forskjellige injeksjoner, spesielt intravenøse, transfusjoner av blod, dets erstatninger og komponenter), seksuell og fra mor til foster.

Akutt viral hepatitt B manifesterer seg i anicterisk, ikterisk eller fulminant form. Etter at akutt viral hepatitt B har bestått, forsvinner HBsAg fra serumet innen 4–6 uker etter sykdomsdebut.

Overgangen til kronisk viral hepatitt ledsages av HBs-agemi. Kronisk viral hepatitt B (CHVH-B) kan utvikle seg til levercirrhose (LC), som leverkreft kan utvikle seg mot.

Kronisk hepatitt B er et resultat av akutt hepatitt B forårsaket av at hepatitt B-viruset er tilstede i kroppen. Kronisk hepatitt B deles vanligvis inn i to hovedvarianter basert på infeksjon med den "ville" (HBe-positiv kronisk B) eller mutante HBV-varianten (HBe-negativ anti-HBe-positiv viral hepatitt B - pre-core/core-promotor mutantvarianter). Hver av disse variantene har en ujevn fordeling i forskjellige regioner, og kjennetegnes av en viss biokjemisk og replikasjonsprofil av HBV-aktivitet og respons på behandling med både interferon og nukleosidanaloger. I de tidlige stadiene av kronisk hepatitt B kan en pasient ha både den "ville" typen HBV og den HBeAg-negative mutantstammen. Etter hvert som infeksjonsvarigheten øker, utvikler den "ville" stammen av viruset seg under påvirkning av kroppens immunsystem, og prosentandelen av mutante former begynner gradvis å bli dominerende, og deretter fortrenger den mutante varianten den "ville" typen av viruset. I denne forbindelse antas det at HBeAg-negativ kronisk viral hepatitt B er en fase av det naturlige forløpet av kronisk HBV-infeksjon, og ikke en separat nosologisk form. Det foreslås også å skille mellom kronisk hepatitt B med høy og lav replikativ aktivitet. Bruk av PCR gjorde det mulig å identifisere pasienter med lav viremi og etablere en sammenheng mellom en konstant høy virusmengde og ugunstige sykdomsutfall - levercirrose og hepatocellulært karsinom. En konstant høy virusmengde foreslås for tiden å bli vurdert som et av kriteriene for å foreskrive antiviral behandling til en pasient med kronisk HBV-infeksjon.

Imidlertid kan bare resultatene av en morfologisk studie av leveren diagnostisere hepatitt av en bestemt aktivitet og stadium basert på vurdering av indikatorer som alvorlighetsgraden av betennelse og fibrose. Dermed bør hver pasient med et påvisbart nivå av HBV betraktes som en pasient med kronisk hepatitt B, og den morfologisk diagnostiserte graden av hepatittaktivitet og fibrosesstadiet i kombinasjon med dynamikken i ALT-aktivitet og virusmengdenivå lar klinikeren stille en nøyaktig diagnose og avgjøre om det er hensiktsmessig eller upassende å starte antiviral behandling på dette tidspunktet.

Kriteriene for asymptomatisk HBV-bærerskap er en kombinasjon av en rekke trekk: vedvarende HBsAg i 6 måneder eller mer uten serologiske markører for HBV-replikasjon (HBeAg, anti-HBcIgM), normale levertransaminasenivåer, fravær av histologiske forandringer i leveren eller et bilde av kronisk hepatitt med minimal nekroinflammatorisk aktivitet [histologisk aktivitetsindeks (HAI) 0–4] og HBV-DNA-nivå <105 ^kopier /ml.

Når det gjelder levermorfologi, kan "inaktiv HBsAg-bærer" defineres som vedvarende HBV-infeksjon uten uttalt inflammatorisk-nekrotisk prosess i leveren og fibrose. Til tross for den generelt gunstige prognosen for de fleste av disse pasientene, kan ikke statusen som "inaktiv virusbærer" betraktes som en permanent tilstand, siden reaktivering av HBV-infeksjon og gjentatt utvikling av uttalt inflammatorisk-nekrotisk prosess i leveren er mulig hos pasienter som var i fasen med "inaktiv HBsAg-bærer". I denne kategorien mennesker er dannelse av skrumplever og utvikling av hepatocellulært karsinom også mulig, noe som rettferdiggjør behovet for livslang dynamisk overvåking av denne pasientgruppen. Samtidig forekommer spontan eliminering av HBsAg årlig hos 0,5 % av "inaktive HBsAg-bærere", og anti-HB-er registreres deretter i blodet til de fleste av disse pasientene.

Kronisk HBV-infeksjon er karakterisert av et bredt spekter av kliniske varianter av sykdomsforløpet og utfallene. Det er fire faser i det naturlige forløpet av kronisk HBV-infeksjon, avhengig av tilstedeværelsen av HBeAg i pasientens blod, graden av økning i ALAT og nivået av viremi: fasen med immuntoleranse, fasen med immunclearance, fasen med immunkontroll og fasen med reaktivering.

Uavhengige risikofaktorer for utvikling av hepatocellulært karsinom er pasientens mannlige kjønn, røyking, alkoholmisbruk, forhøyede ALAT-nivåer, tilstedeværelse av HBeAg og vedvarende høye nivåer av HBV-DNA (>105 ^kopier /ml, eller 20 000 IE).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kronisk HBe-positiv hepatitt B

Kronisk hepatitt forårsaket av HBV-infeksjon forårsaket av den "ville" typen av HBV-viruset er utbredt hovedsakelig i Europa og Nord-Amerika, men forekommer også i regioner med et høyt nivå av HBsAg-bærerskap. Den er preget av konstant økt aktivitet av levertransferaser og høye nivåer av viremi. Avhengig av alder på infeksjonstidspunktet, forløper denne varianten av viral hepatitt B forskjellig. Hos barn smittet i utero eller perinatalt opp til 18-20 år observeres en fase med immuntoleranse - normale ALAT-nivåer, ingen kliniske tegn på sykdommen, minimale histologiske endringer i leveren, men tilstedeværelse av et høyt nivå av HBV-DNA-replikasjon og HBeAgemi. Ved voksen alder forekommer spontan clearance av HBeAg hos noen av disse pasientene. Immunclearance av HBeAg kan være asymptomatisk eller ledsaget av kliniske tegn på akutt hepatitt B. Deretter kan remisjon av sykdommen forekomme og overgang til fasen med kronisk HBV-infeksjon med et ikke-detekterbart nivå av HBV-DNA mot bakgrunnen av vedvarende HBsAgemi.

Imidlertid utvikler en betydelig andel av individer som blir smittet i utero eller perinatalt senere HBeAg-positiv kronisk viral hepatitt B med forhøyede ALAT-nivåer i blodserumet. HBeAg/anti-HBe serokonversjon forekommer aldri, og progressiv hepatitt utvikler seg med mulig utfall i levercirrhose. Hvis infeksjonen oppstår i barndommen, har de fleste HB Ag-positive barn forhøyede ALAT-nivåer i blodserumet, og HBeAg-serokonversjon til anti-HBe forekommer vanligvis i alderen 13–16 år. Hos pasienter som blir smittet i voksen alder (typisk for Europa og Nord-Amerika) er sykdommen karakterisert av kliniske symptomer, vedvarende forhøyet ALAT-aktivitet, tilstedeværelse av HBeAg og HBV-DNA i blodet, og et histologisk bilde av kronisk hepatitt. Blant pasienter i alle aldersgrupper med HBV-infeksjon ervervet i barndommen eller voksen alder, varierer raten for spontan eliminering av HBeAg fra kroppen fra 8 til 12 % per år. Raten for spontan clearance av HBsAg er 0,5–2 % per år. Totalt sett blir 70–80 % av pasienter med kronisk HBV-infeksjon asymptomatiske bærere over tid, og 20–50 % av pasienter med kronisk HBV-infeksjon utvikler progressiv sykdom og kan utvikle levercirrose og hepatocellulært karsinom innen 10–50 år.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kronisk HBeAg-negativ hepatitt B

Kronisk hepatitt forårsaket av en mutant variant av HBV er karakterisert ved tilstedeværelsen av anti-HBe i blodet, fraværet av HBeAg og lavere konsentrasjoner av HBV sammenlignet med HBcAg-positiv viral nepatitt B. Kronisk HBeAg-negativ viral hepatitt B er den vanligste formen i Sør-Europa og Asia, i Nord-Europa og USA forekommer den hos 10–40 % av personer med kronisk HBV-infeksjon. I Middelhavsregionen forekommer infeksjon med denne varianten av viral hepatitt B vanligvis i barndommen, er asymptomatisk i 3–4 tiår, og fører til levercirrhose i gjennomsnitt innen 45-årsalderen. Forløpet av HBeAg-negativ kronisk viral hepatitt B er karakterisert av enten vedvarende forhøyet ASAT- og ALAT-aktivitet (3–4 ganger høyere enn normalt), som observeres hos 3–40 % av pasientene, eller fluktuerende ASAT- og ALAT-aktivitet (45–65 %) og sjeldne langvarige spontane remisjoner (6–15 %) av tilfellene. Overgangen fra HBeAg-negativ kronisk hepatitt B til en inaktiv ikke-replikativ fase av virusbærer eller spontan bedring observeres nesten aldri.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Behandling av kronisk hepatitt B

De bestanddelene av konseptet «respons på behandling» er nå definert og standardisert.

• Biokjemisk respons (som betyr at pasienten hadde et forhøyet ALAT-nivå før behandling) - normalisering av ALAT-nivåer under behandlingen.
• Histologisk respons - forbedring i histologiske aktivitetsindekser med 2 poeng (i henhold til IGA-skalaen - histologisk aktivitetsindeks - 0-18 poeng) uten forverring av fibroseindekser eller med forbedring i denne indeksen når man sammenligner leverbiopsiresultater før og etter behandlingsslutt.
• Virologisk respons - en reduksjon i nivået av virusmengde i blodet til et uoppdagbart nivå (avhengig av følsomheten til metoden og testsystemet som brukes) og forsvinningen av HBeAg hos en pasient med tilstedeværelse av HBeAg i blodet før behandlingsstart.
• Fullstendig respons - tilstedeværelse av biokjemiske og virologiske responskriterier og forsvinning av HBeAg.

Følgende konsepter skilles også mellom: respons på behandling under behandling, vedvarende respons under behandling (gjennom hele forløpet), respons ved behandlingens slutt (ved slutten av det planlagte behandlingsforløpet), vedvarende respons etter behandlingens slutt ved den sjette måneden og vedvarende respons etter behandlingens slutt ved den 12. måneden.

Følgende begreper brukes også for å beskrive eksaserbasjoner:

• virologisk gjennombrudd - forekomst eller økning i HBV-DNA-virusmengden med mer enn 1xIg10 (tidobling) etter oppnåelse av en virologisk respons mot bakgrunn av antiviral behandling;
• virologisk gjennombrudd (rebound) - en økning i HBV DNA-virusmengden på mer enn 20 000 IE/ml eller en økning i HBV DNA-virusmengden større enn den som ble registrert før behandling mens antiviral behandling fortsatte. Behandlingsvarigheten, inkludert etter at det endelige behandlingsmålet er oppnådd (konsolidering av resultatet, konsolideringsbehandling), avhenger av typen kronisk viral hepatitt B og typen legemiddel som brukes til behandling.

Behandling av kronisk hepatitt B utføres med interferonpreparater eller nukleosidanaloger.

I Ukraina er to typer interferonlegemidler (standard interferon alfa, pegylert interferon alfa-2) og tre nukleosidanaloger registrert for behandling av kronisk hepatitt B: lamivudin, entecavir og telbivudin.

Interferonbehandling

Behandling med standard interferon anbefales for pasienter med kronisk hepatitt B med lav virusmengde og forhøyede serumaminotransferasenivåer (mer enn 2 normale verdier), siden behandlingen er ineffektiv med høy virusmengde og normale ALAT-nivåer. Behandling med standard interferon hos pasienter med HBe-positiv kronisk hepatitt B muliggjør oppnåelse av HBeAg/anti-HBe serokonversjon hos 18–20 % av pasientene, en stabil biokjemisk respons registreres hos 23–25 % av pasientene, og en virologisk respons på behandling hos 37 % av pasientene. Hos 8 % av pasientene som responderte på behandling, kan en fullstendig respons på behandling (forsvinning av HBsAg) oppnås. Ved HBeg-negativ kronisk hepatitt B, til tross for en høyere prosentandel pasienter som responderer på behandling, registreres en stabil respons under behandling (60–70 % virologisk og biokjemisk respons), kun hos 20 % av pasientene, og i de fleste tilfeller registreres en forverring etter seponering av behandlingen. Behandlingen utføres i 16 uker med en dose på 5 millioner IE daglig eller 10 millioner IE subkutant tre ganger i uken.

Pegylert interferon alfa-2 har samme indikasjoner som standard interferon, men behandlingseffekten er høyere når det gjelder serokonversjon (27–32 %). Behandlingen administreres i 48 uker med en dose på 180 mcg én gang i uken subkutant.

Behandling med lamivudin

Hos pasienter med HBe-positiv kronisk hepatitt B oppnås HBeAg/anti-HBe serokonversjon i 16–18 % av tilfellene ved bruk av 100 mg av legemidlet oralt én gang daglig i et år, og i 27 % av tilfellene ved bruk av dette legemidlet i 2 år. Forbedring av det histologiske bildet av leveren ble registrert uavhengig av serokonversjon hos omtrent 50 % av pasientene. Hos pasienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitt B, under behandling med lamivudin i 48–52 uker, observeres virologisk og biokjemisk respons hos 70 % av pasientene, men etter seponering av behandlingen registreres en tilbakevending til viremi og en økning i ALAT-aktivitet hos 90 % av pasientene. Forbedring av det histologiske bildet av leveren er også registrert hos mer enn halvparten av pasientene etter ett års behandling. En fullstendig virologisk respons registreres som regel ikke. Kombinasjonsbehandling med interferon og lamivudin viste ingen fordel over monoterapi med pegylerte interferoner.

En betydelig ulempe med lamivudinbehandling er den høye sannsynligheten for å utvikle resistens mot legemidlet (17–30 % etter 2 år) på grunn av virusmutasjon. Behandlingen kan avsluttes 6 måneder etter oppnådd serokonversjon (6 måneder med konsolidert behandling). Behandlingen utføres med en dose på 100 mg daglig per os. Lamivudin kjennetegnes av en god sikkerhetsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir undertrykker HBV-replikasjon mest effektivt og raskt innen 48 ukers behandling (67 og 90 % effektivitet ved henholdsvis HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitt B) og med mer enn 70 % effektivitet i å danne biokjemisk remisjon ved begge former for kronisk hepatitt B. Effekten av rask reduksjon av virusmengde er registrert, inkludert hos pasienter med initialt høy replikativ aktivitet. Histologisk respons er registrert hos 70–72 % av pasientene med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitt B etter 48 ukers behandling. Hyppigheten av HBe/anti-HBe-serokonversjon etter ett års behandling overstiger ikke 21 %, men øker med økende behandlingsvarighet (hos 11 % av pasientene som fortsatte behandlingen i ytterligere ett år). En betydelig fordel med entecavir er den lave sannsynligheten for å utvikle resistens mot behandling (mindre enn 1 % etter 5 års behandling). Den optimale behandlingsvarigheten er ikke fastslått. Entecavir administreres i en dose på 0,5 mg daglig oralt. Varigheten av konsolideringsbehandlingen for HBe-positiv hepatitt B-virusinfeksjon anbefales til minst 6 måneder. For pasienter med utviklet resistens eller refraktæritet mot lamivudin, administreres behandlingen med en dose på 1,0 mg daglig i minst 6 måneder. Entecavir har en god sikkerhetsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudin kjennetegnes av effektiv undertrykkelse av HBV-replikasjon innen 48 uker etter behandling (60 og 88 % effektivitet ved henholdsvis HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitt B, og med mer enn 70 % effektivitet i å danne biokjemisk remisjon ved begge former for kronisk viral hepatitt B). Histologisk respons er registrert hos 65–67 % av pasienter med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitt B. Hyppigheten av HBe-anti-HBe-serokonversjon etter ett års behandling overstiger ikke 23 %. Risikoen for å utvikle resistens mot telbivudin er betydelig lavere enn for lamivudin, men høyere enn med entecavirbehandling (8–17 % etter 2 års behandling). Telbivudin kjennetegnes av en god sikkerhetsprofil. Behandling med telbivudin utføres i en dose på 600 mg daglig per os. Varigheten av konsolideringsbehandlingen for HBe-positiv viral hepatitt B anbefales til minst 6 måneder.

Pasienter med kronisk hepatitt B er arbeidsdyktige. Det anbefales å bli observert av en spesialist i infeksjonssykdommer, en poliklinikk eller en spesialist ved hepatologisk senter. Ved enzymatisk forverring av sykdommen anbefales det å slutte i arbeidet. Ved økning i ALAT-aktivitet på mer enn 10 normer anbefales sykehusinnleggelse. Pasienter med levercirrose har begrenset arbeidsevne uten dekompensasjon og er arbeidsufør ved symptomer på dekompensasjon av sykdommen.

Entecavir (Baraclude) er en guanosinnukleosidanalog med potent og selektiv aktivitet mot hepatitt B-virus-DNA-polymerase. Den hemmer raskt og sterkt virusreplikasjon til uoppdagbare nivåer og er også preget av et lavt nivå av resistens.

Indikasjoner for bruk. Legemidlet er indisert for behandling av voksne pasienter med kronisk hepatitt B, ledsaget av kompensert leverfunksjon, tegn på aktiv virusreplikasjon og leverbetennelse.

For tiden er den kliniske effekten av entecavir fastslått i seks kliniske fase II-III-studier, og ytterligere tolv fase II-IV-studier er planlagt for å studere effekten av entecavir i visse pasientkategorier, samt for å bestemme sammenlignende effekt med andre antivirale legemidler. Det skal bemerkes at de fleste kliniske studiene av entecavir ble utført med deltakelse fra russiske forskningssentre.

Basert på resultatene fra kliniske registreringsstudier, som involverte totalt omtrent 1700 pasienter med kronisk hepatitt B, viste entecavir maksimal evne til å undertrykke hepatitt B-virusreplikasjon og minimal risiko for resistensutvikling, spesielt hos pasienter som ikke tidligere hadde fått nukleosidanaloger.

Baraclude tolereres godt, har en høy sikkerhetsprofil, i likhet med lamivudin, og er enkel å bruke (én tablett per dag). Basert på dette er legemidlet inkludert i moderne anbefalinger for behandling av pasienter med kronisk hepatitt B som førstelinjebehandling (f.eks. anbefalinger fra American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; anbefalinger fra European Association for Liver Diseases, 2008).

Administrasjonsmåte og dosering. Baraclude skal tas oralt på tom mage (dvs. minst 2 timer etter et måltid og senest 2 timer før neste måltid). Anbefalt dose av Baraclude er 0,5 mg én gang daglig. Hos pasienter som er refraktære mot lamivudin (dvs. pasienter med en historie med hepatitt B-virusviremi som vedvarer under lamivudinbehandling eller pasienter med bekreftet resistens mot lamivudin), er anbefalt dose 1 mg entecavir én gang daglig.