Alfa-1-antitrypsin-mangel

Alfa-1-antitrypsinmangel er en medfødt mangel på den hovedsakelig pulmonale antiproteasen alfa-1-antitrypsin, som fører til økt ødeleggelse av proteasevev og emfysem hos voksne. Akkumulering av unormalt alfa-1-antitrypsin i leveren kan forårsake leversykdom hos både barn og voksne. Et serumantitrypsinnivå på mindre enn 11 mmol/L (80 mg/dl) bekrefter diagnosen. Behandling av alfa-1-antitrypsinmangel innebærer røykeslutt, bronkodilatatorer, tidlig behandling av infeksjon og i noen tilfeller alfa-1-antitrypsin-erstatningsterapi. Alvorlig leversykdom kan kreve transplantasjon.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi av alfa1-antitrypsinmangel

Mer enn 95 % av personer med alvorlig alfa-1-antitrypsinmangel og emfysem er homozygote for Z-allelet (PI*ZZ) og har alfa-1-antitrypsinnivåer på omtrent 30–40 mg/dl (5–6 μmol/l). Prevalensen i den generelle befolkningen er 1 av 1500–5000. Nordeuropeiske kaukasiere er mest berørt; Z-allelet er sjeldent hos asiater og svarte. Selv om emfysem er vanlig hos PI*ZZ-pasienter, utvikler mange homozygote ikke-røykere ikke emfysem; de som gjør det, har vanligvis en familiehistorie med KOLS. PI*ZZ-røykere har kortere forventet levealder enn PI*ZZ-ikke-røykere, og begge har kortere forventet levealder enn ikke-røykere og PI*MM-røykere. Ikke-røykende PI*MM-heterozygoter kan ha økt risiko for å utvikle en raskere nedgang i FEV1 over tid enn normale individer.

Andre sjeldne fenotyper inkluderer PI*SZ og 2 typer med uuttrykte alleler, PI*Z-null og Pl*null-null. Nullfenotypen resulterer i udetekterbare serum alfa1-antitrypsinnivåer. Normale serumnivåer av lavfunksjonell alfa1-antitrypsin kan detekteres med sjeldne mutasjoner.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hva forårsaker alfa1-antitrypsinmangel?

Alfa1-antitrypsin er en nøytrofil elastasehemmer (antiprotease) hvis primære funksjon er å beskytte lungene mot proteasemediert vevsdestruksjon. Mesteparten av alfa1-antitrypsin syntetiseres av leverceller og monocytter og distribueres passivt gjennom blodbanen til lungene; noe produseres sekundært av alveolære makrofager og epitelceller. Proteinstrukturen (og dermed funksjonaliteten) og mengden sirkulerende alfa1-antitrypsin bestemmes av den kodominante ekspresjonen av foreldreallelene; mer enn 90 forskjellige alleler er identifisert og karakterisert av proteasehemmer (PI*)-fenotypen.

Arv av visse allelvarianter forårsaker endringer i strukturen til alfa1-antitrypsinmolekylet, noe som fører til polymerisering og retensjon i hepatocytter. Leverakkumulering av avvikende alfa1-antitrypsinmolekyler forårsaker kolestatisk gulsott hos nyfødte hos 10–20 % av pasientene. Hos resten blir det unormale proteinet sannsynligvis ødelagt, selv om den nøyaktige beskyttelsesmekanismen ikke er fullt ut forstått. Omtrent 20 % av nyfødte leverlesjoner utvikler seg til skrumplever i barndommen. Omtrent 10 % av pasienter uten leversykdom i barndommen utvikler skrumplever i voksen alder. Leverpåvirkning øker risikoen for leverkreft.

I lungen øker alfa1-antitrypsin-mangel aktiviteten til nøytrofil elastase, noe som bidrar til ødeleggelse av lungevev som fører til emfysem (spesielt hos røykere, ettersom sigarettrøyk også øker proteaseaktiviteten). Alfa1-antitrypsin-mangel antas å være ansvarlig for 1–2 % av alle tilfeller av KOLS.

Andre lidelser som muligens er assosiert med alfa1-antitrypsin-varianter inkluderer pannikulitt, livstruende blødning (på grunn av en mutasjon som omdirigerer den hemmende effekten av alfa1-antitrypsin fra nøytrofil elastase til en koagulasjonsfaktor), aneurismer, ulcerøs kolitt og glomerulonefritt.

Symptomer på alfa-1-antitrypsinmangel

Spedbarn med leversykdom har kolestatisk gulsott og hepatomegali i løpet av den første uken av livet; gulsotten forsvinner vanligvis innen to til fire måneders alder. Levercirrose kan utvikle seg i barndommen eller voksen alder.

Alfa-1-antitrypsinmangel forårsaker vanligvis tidlig emfysem; symptomene på alfa-1-antitrypsinmangel er de samme som ved KOLS. Lungeaffeksjon oppstår tidligere hos røykere enn hos ikke-røykere, men i begge tilfeller utvikler det seg sjelden før 25 år. Alvorlighetsgraden av lungeaffeksjon er svært variabel; lungefunksjonen er godt bevart hos noen PI*ZZ-røykere og kan være alvorlig svekket hos noen PI*ZZ-ikke-røykere. PI*ZZ-personer identifisert i populasjonsstudier (dvs. de uten symptomer eller lungesykdom) har bedre lungefunksjon, enten de røyker eller ikke, enn identifiserte pasienter (som er identifisert fordi de har lungesykdom). Personer i den uidentifiserte gruppen med alvorlig antitrypsinmangel som aldri har røykt, har normal forventet levealder og bare en liten nedgang i lungefunksjonen. Luftstrømsobstruksjon er vanligere hos menn og hos personer med astma, tilbakevendende luftveisinfeksjoner, yrkesmessig eksponering for støv og en familiehistorie med lungesykdom. Den vanligste dødsårsaken ved alfa-1-antitrypsinmangel er emfysem, etterfulgt av skrumplever, ofte med leverkreft.

Pannikulitt, en betennelsessykdom i bløtvevet under huden, fremstår som indurerte, ømme, misfargede flekker eller knuter, vanligvis på nedre bukvegg, baken og lårene.

[ 7 ]

Diagnose av alfa1-antitrypsinmangel

Alfa-1-antitrypsinmangel mistenkes hos røykere som utvikler emfysem før fylte 45 år; hos ikke-røykere som ikke er yrkesaktive og som utvikler emfysem i alle aldre; hos pasienter med overveiende emfysem i nedre lob (basert på røntgen av thorax); hos pasienter med familiehistorie med emfysem eller uforklarlig skrumplever; hos pasienter med pannikulitt; hos nyfødte med gulsott eller forhøyede leverenzymer; og hos alle pasienter med uforklarlig leversykdom. Diagnosen bekreftes ved å måle serumnivåer av alfa-1-antitrypsin (< 80 mg/dl eller < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling av alfa1-antitrypsinmangel

Behandling av den pulmonale formen av sykdommen skjer med renset humant alfa1-antitrypsin (60 mg/kg intravenøst over 45–60 minutter gitt én gang i uken eller 250 mg/kg over 4–6 timer gitt én gang i måneden), som kan opprettholde serumnivåene av alfa1-antitrypsin over det beskyttende målnivået på 80 mg/dl (35 % av normalen). Fordi emfysem resulterer i permanente strukturelle endringer, kan ikke terapien forbedre skadet lungestruktur eller -funksjon, men brukes til å stoppe progresjonen. Behandling av alfa1-antitrypsinmangel er ekstremt dyr og er derfor forbeholdt pasienter som er ikke-røykere, har milde til moderate abnormaliteter i lungefunksjonen og har serumnivåer av alfa1-antitrypsin < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Behandling av alfa1-antitrypsinmangel er ikke indisert for pasienter med alvorlig sykdom eller med en normal eller heterozygot fenotype.

Røykeslutt, bruk av bronkodilatatorer og tidlig behandling av luftveisinfeksjoner er spesielt viktig for pasienter med alfa1-antitrypsin-mangel og emfysem. Eksperimentelle legemidler som fenylsmørsyre, som kan reversere metabolismen av unormale antitrypsinproteiner i hepatocytter, og dermed stimulere frigjøringen av proteiner, er under utredning. For personer med alvorlig mangel under 60 år bør lungetransplantasjon vurderes. Reduksjon av lungevolum for å behandle emfysem ved antitrypsinmangel er kontroversielt. Genterapi er under utredning.

Behandling av leversykdom er effektiv. Enzymbehandling er ineffektiv fordi alfa1-antitrypsinmangel er forårsaket av unormal metabolisme, ikke enzymmangel. Levertransplantasjon kan utføres hos pasienter med leversvikt.

Behandling av pannikulitt er ikke godt utviklet. Glukokortikoider, antimalariamidler og tetracykliner brukes.

Hva er prognosen for alfa1-antitrypsinmangel?

Alfa-1-antitrypsinmangel har en variabel prognose, hovedsakelig relatert til graden av lungeskade.