Mangel på alfa1-antitrypsin

Mangel på alpha1 antitrypsin - medfødt mangel overveiende pulmonal antiproteaznogo alfa-1-antitrypsin, som fører til økt protease vevdestruksjon og emfysem hos voksne. Akkumulering i leveren av patologisk alfa-1 antitrypsin kan forårsake leversykdom hos både barn og voksne. Serumantitrypsinnivå mindre enn 11 mmol / l (80 mg / dl) bekrefter diagnosen. Behandling av mangel på alfa1-antitrypsin innebærer røykestopp, bronkodilatatorer, tidlig behandling av infeksjon og, i noen tilfeller, substitusjonsbehandling med alfa1-antitrypsin. Alvorlig leversykdom kan kreve transplantasjon.

[1], [2],

Epidemiologi av mangel på alfa1-antitrypsin

Over 95% av individer med alvorlig mangel av alpha1-antitrypsin-mangel og emfysem er homozygote for allel Z (PI * ZZ) og alfa-1-antitrypsin ha nivåene omtrent 30 til 40 mg / dl (6,5 mmol / L). Utbredelsen i befolkningen er 1 til 1500-5000. De mest berørte er kaukaserne i Nordeuropa; allel Z er sjelden hos innfødte i Asia og representanter for Negroid-rase. Selv om emfysem ofte forekommer hos pasienter med PI * ZZ, utvikler mange ikke-røykfrie homozygoter ikke emfysem; de som utvikler emfysem har vanligvis en familiehistorie av KOL. Røykere PI * ZZ har lavere forventet levealder enn ikke-PI * ZZ, og de, og andre, er forventet levealder mindre enn ikke-røykere og røykere PI * MM. Ikke-røykfrie PI * MM heterozygoter kan ha økt risiko for å utvikle en raskere nedgang i FEV i løpet av tiden enn normale individer.

Andre sjeldne fenotyper inkluderer PI * SZ og 2 typer med unexpressed alleler, PI * Z-null og Pl * null-null. Nullfenotypen fører til uoppdagbare serumnivåer av alfa1-antitrypsin. Normale serologiske nivåer av lavfunksjons alfa1-antitrypsin kan detekteres med sjeldne mutasjoner.

[3], [4], [5], [6]

Hva forårsaker mangel på alpha1-antitrypsin?

Alfa-1 antitrypsin er en inhibitor av neutrofile elastase (antiprotease), hvis hovedfunksjon er å beskytte lungene mot proteaseformidlet vevs ødeleggelse. De fleste av alfa1 antitrypsin syntetiseres av leveren celler og monocytter og passerer passivt gjennom blodet inn i lungene; noen del produseres sekundært av alveolar makrofager og epitelocytter. Strukturen av proteinet (og dermed funksjonaliteten) og mengden av sirkulerende alfa1-antitrypsin bestemmes ved kodominant ekspresjon av foreldre alleler; mer enn 90 forskjellige alleler ble identifisert og beskrevet av fenotypen av en proteaseinhibitor (PI *).

Arv av noen varianter av alleler forårsaker endringer i strukturen av alfa1-antitrypsinmolekylet, som fører til polymerisering og retensjon i hepatocytter. Hepatisk akkumulering av avvikende molekyler av alfa 1-antitrypsin forårsaker kolestatisk gulsott hos nyfødte hos 10-20% av pasientene; i andre er det patologiske proteinet sannsynligvis ødelagt, selv om den nøyaktige forsvarsmekanismen ikke er helt klar. Ca. 20% av tilfellene med leverskade hos nyfødte fører til utvikling av skrumplever i barndommen. Ca 10% av pasientene som ikke hadde noen leversykdom som barn utvikler levercirrhose i voksen alder. Involverer leveren øker risikoen for leverkreft.

I lungen mangel av alpha1-antitrypsin øker aktiviteten av nøytrofil elastase, bidrar det til å tette vevdestruksjon som fører til emfysem (særlig hos røkere, fordi sigarettrøyk øker også protease aktivitet). Mangel på alfa1-antitrypsin antas å være ansvarlig for 1-2% av alle KOLS-tilfeller.

Andre lidelser forbundet med mulige varianter av alfa-1-antitrypsin omfatter cellulitt, livstruende blødning (på grunn av mutasjoner, som viderekobler den hemmende effekten av alfa-1-antitrypsin til neutrofil elastase i koagulasjonsfaktor), aneurisme, ulcerøs kolitt, glomerulonefritt.

Mangel symptomer på alfa-antitrypsin

Spedbarn med leverskader har kolestatisk gulsott og hepatomegali i løpet av den første uka gulsott løses vanligvis til to eller fire måneder. Levercirrhose kan utvikle seg i barndommen eller i voksen alder.

Mangel på alfa1-antitrypsin forårsaker vanligvis tidlig emfysem; symptomer på mangel på alfa 1-antitrypsin er de samme som i KOL. Involvering i prosessen med lungene oppstår tidligere i røykere enn ikke-røykere, men i begge tilfeller oppstår sjelden før fylte 25 år. Alvorlighetsgraden av skaden på lungene varierer sterkt; lungefunksjonen er godt bevart i enkelte PI * ZZ røykere, og kan bli alvorlig nedbrutt i noen ikke PI * ZZ. Folk PI * ZZ, identifisert i befolkningsstudier (dvs. Uten symptomer eller lungesykdommer), har bedre lungefunksjon, uavhengig av om de røyker eller ikke, i forhold til å identifisere pasienten (som har blitt identifisert på grunn av tilstedeværelsen av lungesykdom). Folk i grupper er ikke identifisert med en tung underskudd antitrypsin, som aldri hadde røykt, har en normal levetid og kun en liten reduksjon i lungefunksjon. Luftveisobstruksjon er mer vanlig hos menn og personer med astma, tilbakevendende luftveisinfeksjoner, yrkes støv eksponering og familiehistorie med lungesykdom. Den vanligste dødsårsaken i mangel av alpha1-antitrypsin - emfysem, etterfulgt av skrumplever, ofte med leverkreft.

Pannikulitt - inflammatorisk sykdom av subkutane mykt vev - vist som indurirovannye, milde misfargede flekker eller knuter, vanligvis i den nedre bukvegg, setet og lårene.

[7]

Diagnose av alfa1-antitrypsinmangel

Mangel på alfa1-antitrypsin er mistenkt hos røykere som utvikler emfysem opptil 45 år; i ikke-røykere uten yrkesfare, som utvikler emfysem i alle aldre; hos pasienter med emfysem hovedsakelig i nedre lober (i følge brystradiografi); hos pasienter med familiehistorie av emfysem eller uforklarlig cirrhose; hos pasienter med pannikulitt; hos nyfødte med gulsott eller økte leverenzymer og hos alle pasienter med uforklarlig leversykdom. Diagnosen er bekreftet av serumnivået av alfa1-antitrypsin (<80 mg / dL eller <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Behandling av alfa1-antitrypsinmangel

Behandling av pulmonal sykdom formen bæres renset humant alfa 1-antitrypsin (60 mg / kg intravenøst i løpet av 45-60 minutter administreres en gang i uken, eller 250 mg / kg for mer enn 4-6 timer, administrert en gang per måned) som kan opprettholde serum alfa 1 antitrypsin nivåer over målet beskyttelsesnivå på 80 mg / dl (35% av normen). Siden emfysem fører til permanente strukturelle endringer, kan terapi ikke forbedre den skadede lungestrukturen eller funksjonen, men utføres for å stoppe progresjonen. Alfa-1-antitrypsin-mangel behandling er svært kostbart og derfor er utformet for ikke-røyking pasienter med svak til moderat patologiske forandringer i lungefunksjonen og syvorotachnym nivå av alfa 1-antitrypsin <80 mg / dl (<11 pmol / L). Behandling av mangel på α1-antitrypsin er ikke foreskrevet for pasienter med alvorlig sykdom eller med normal eller heterozygot fenotype.

Stopp av røyking, bruk av bronkodilatatorer og tidlig behandling av luftveisinfeksjoner er spesielt viktig for alfa 1-antitrypsin-mangelfulle pasienter med emfysem. Eksperimentelle preparater som fenylsmørsyre, som helt kan forandre metabolismen av patologiske antitrypsinproteiner i hepatocytter, og dermed stimulere frigivelsen av proteiner, er på forskningsstadiet. For personer med alvorlig mangel under 60 år, er det nødvendig å vurdere en variant av lungetransplantasjon. Reduksjonen i lungevolum for behandling av emfysem med antitrypsinmangel er kontroversielt. Genterapi er på forskningsstadiet.

Behandling av leversykdom er effektiv. Erstatningsenzymterapi er ineffektiv, siden underskuddet av alfa1-antitrypsin skyldes patologisk metabolisme, snarere enn ved enzymmangel. Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan gjennomgå levertransplantasjon.

Behandling av pannikulitt er ikke utviklet nok. Glukokortikoider, antimalarialer og tetracykliner benyttes.

Hvilken prognose er mangel på alpha1-antitrypsin?

Mangel på alfa1-antitrypsin har en annen prognose. Det er hovedsakelig forbundet med graden av lungeskader.