Leverbeten

Det er individuelle forskjeller i utviklingshastigheten av fibrose ved transformasjon i cirrhose, det morfologiske mønsteret av cirrhosis, til tross for den samme skadelige faktoren. Årsakene til slike forskjeller er ukjente.

Som respons på skade induserer vekstregulatorer hepatocellulær hyperplasi (utvikling av regenerative noder) og arteriell vekst (angiogenese). Vekstregulatorer inkluderer cytokiner og hepatiske vekstfaktorer (f.eks. Epithelial vekstfaktor, hepatocyt vekstfaktor, transformerende vekstfaktor alfa, tumornekrosefaktor). Insulin, glukagon og trekk ved intrahepatisk blodstrøm er også avgjørende for dannelsen av noder.

Angiogenese fører til dannelsen av nye kar i det fibrøse vevet som omgir nodene; Disse intervaskulære "broene" forbinder karene i leverarterien og portalvenen med hepatiske venuler, gjenoppretter intrahepatisk blodstrøm. Disse vaskulære forbindelsene gir en venøs utstrømning av relativt lavt volum med økt trykk som ikke er i stand til å motta et så stort volum blod, og dermed øke trykket i portalvenen. Slike endringer i blodstrømmen i noder sammen med komprimering av de hepatiske venulene og regenerative noder bidrar til utviklingen av portal hypertensjon.

Levercirrhose kan forårsake intrapulmonary shunting fra høyre til venstre og et brudd på ventilasjons- / perfusjonsprosessen og dermed hypoksi. Progressivt tap av leverfunksjonen fører til leverinsuffisiens og ascites. Leverkreft kompliserer ofte cirrhose, spesielt cirrhose, som er en konsekvens av kronisk hepatitt B og C, hemokromatose, alkoholisk leversykdom, a1-antitrypsin-mangel og glykogenose.

Gistopatologiya

Med denne sykdommen opptrer både nodregenerasjon og fibrose samtidig. Fullstendig formet lever noder, noder uten fibrose (nodulær hyperplasi regenerativ) og medfødt fibrose (m. E. Utbredt fibrose uten regenerative noder) ikke er oppfylt cirrhose. Sykdommen kan være mikronodulær eller makronodulær. Mikronodulær utførelse er karakterisert ved jevnt fint noder (<3 mm i diameter) og korrekt form av tykke bindevevs bunter. Som regel er det ingen lobulær struktur i noderne; terminale (sentrale) hepatiske venuler og portal-triader er uorganiserte. Over tid, ofte utvikler makronodulyarny variant hvor nodene er av forskjellige størrelser (fra 3 mm til 5 cm i diameter), og inneholder noen ganske normal lobulær struktur og portal triader sentrale venyler. Bred fiberbunt av forskjellige tykkelser omgir store knuter. Ødeleggelsen av normal leverarkitektonikk involverer konsentrasjonen av portal-triader i fiberledene. Blandet variant (ufullstendig mellomliggende cirrhose i leveren) kombinerer elementer av mikronodulære og makronodulære varianter.

Patogenesen av levercirrhose bestemmes av etiologiske egenskaper, samt mekanismen for selvprogresjon av cirrhose som er vanlig for alle former for denne sykdommen.

Viral cirrhose utvikler seg på grunn virusinfeksjon og utholdenhet forårsaket av det immuninflammatorisk prosess, cytopatisk (hepatotoksisitet) handling hepatitt D virus og hepatitt C-virus, utvikling av autoimmune reaksjoner.

Ved utviklingen av autoimmun levercirrhose spilles hovedrolle av autoimmune reaksjoner som forårsaker en uttalt immunoinflammatorisk prosess med nekrose av levervevet.

I patogenesen av alkoholisk cirrhose ledende verdi skaffe hepatocytt skade alkohol og dens metabolsk produkt av acetaldehyd, utvikling av autoimmune inflammatoriske prosessen (for som reaksjon deponering i alkoholisk lever hyaline), stimulering av fibrose i leveren under påvirkning av alkohol.

I hjerte opprinnelse (stillestående) cirrhose er signifikant nedgang i blodsirkulasjon, retrograd venøs stasis, redusert blod perfusjonstrykk inn i leveren, leverceller hypoksi utvikling, noe som fører til atrofi og nekrose av hepatocytter, i særdeleshet i den sentrale delen av den hepatiske lobules.

I alle tilfeller av levercirrhose er mekanismen for selvprogresjon av cirrhosis og stimulering av dannelsen av bindevev sentral i patogenesen.

Mekanismen for selvprogresjon av levercirrhose er som følger. Utløsende faktor i morfogenesen av cirrhose er en lever parenchymal ødeleggelse. Når postnekrotisk cirrhose forekomme massiv nekrose eller submassive parenchyma. I stedet for døde hepatocytter kollapser retikulinovy skjelett dannet organisk arr. Fartøyene i portalkanalen nærmer seg den sentrale venen. Betingelsene for overgangen av blod fra leverpulsåren og portalvenen til den sentrale vene, passerer sinusoider tilstøtende intakte leversnitt. Under normale forhold, Wien portal og leverarterien via terminalen plate som angir deres blod sinusformen som befinner seg mellom bjelkene hepatocytter i lobules, og deretter faller fra blodsinuskurver i sentral (hepatisk) vene.

Blodstrømmen rundt sinusoidene i intakte leverområder fører til iskemien, og deretter nekrose. Med nekrose blir stoffene som stimulerer regenerering av leveren utskilt, regenereringssteder utviklet som komprimerer karene og forstyrrer blodstrømmen i leveren ytterligere

Forfallsprodukter av hepatocytter stimulerer den inflammatoriske reaksjonen, inflammatoriske infiltrater dannes, som sprer seg fra portalfeltene til de sentrale delene av lobene og bidrar til utviklingen av postsinusoidalblokken.

Inflammatorisk prosess med levercirrhose karakteriseres av intens fibrosis. Bindevevs-septa blir dannet. De inneholder vaskulære anastomoser, kobler sentrale vener og portalkanaler, lobuleen er fragmentert i pseudolulker. Den endrede forhold psevdodolkah portal fartøyer og sentral vene, i hjertet psevdodolek ikke oppdaget sentralt vene og perifert har portal triader. Pseudodollene er omgitt av bindevevs septa, som inneholder fartøy som forbinder de sentrale årene med grenene av leverenveien (intrahepatiske porto-cavaltic shunts). Blod kommer straks inn i leverveinsystemet, omgå parenchymen til pseudo-cellene, dette forårsaker iskemi og nekrose. Dette tilrettelegges også ved mekanisk kompresjon av de venøse karene i leveren med bindevev.

Regenereringsnoderne har sin egen nyopprettede portalkanal, anastomosene utvikles mellom portalvenen og leverarterien og leverenveien.

I patogenesen av alle former for levercirrhose, aktivering av lipidperoksidering, dannelse av frie radikaler og peroksider, som skader hepatocytter og fremmer nekrose, er også av stor betydning.

I de senere år har det vært rapporter om rollen som cacher i patogenesen av levercirrhose. Cayoner er vevsspesifikke, men usynlige spesifikke mitotiske hemmere som styrer vevsvekst, undertrykker celledeling. De finnes i cellene i alle vev. Cayoner er peptider eller glykopeptider, deres handling utføres på prinsippet om negativ tilbakemelding. Det er to typer Ceylons:

• Cailons av den første typen forstyrrer overgangen av cellene som forbereder seg til fisjon fra G, cellenes fase i S-fasen;
• Ceyloner av den andre typen blokkerer passasjen av celler fra G2-fasen til mitose.

Vitenskapelige studier har fastslått at leverekstrakt av pasienter med levercirrhose ikke bare har en hemmende effekt, men forårsaker til og med betydelig stimulering av den mitotiske aktiviteten av hepatocytter i den regenererende leveren. Dette antyder at Ceylons bidrar til utviklingen av regenereringsnoder i levercirrhose.

Utvikling av levercirrhose

Nekrose forårsaker visse endringer i leveren; de viktigste av dem - sammenbruddet av leveren lobuler, diffus dannelse av fibrotisk septa og utseendet på regenereringssteder. Uavhengig av nekrosens etiologi er det histologiske bildet alltid det samme i leverforskning. Nekrosen selv i obduksjon kan ikke lenger oppdages.

Etter nekrose av hepatocytter utvikler fibrose. Så, etter portal hepatitt i sone 1, er det portoportal fibrose septa. Fossil nekrose i sone 3 fører til utvikling av portocentral fibrose. Etter brennende nekrose utvikler brennpunktet (fokal) fibrose. På steder av celledød dannes regenereringssteder som forstyrrer den normale leverarkitektonikken og fører til utvikling av cirrose.

På periferien av regenereringsnoderne i området av portocentral septas, blir sinusoider konservert. Blodforsyningen fra portalvenen til fungerende levervev, særlig den sentrale delen av noderne (sone 3), forstyrres, noe som kan bidra til fremdriften av cirrose, selv etter eliminering av årsaken. I denne rom dannes en patologisk kollagenmatrise som forhindrer normal metabolisme mellom blodet av sinusoider og hepatocytter.

Fibroblaster opptrer rundt de døde hepatocytter og prolifererende kanaler. Fibrose (kollagenisering) er i utgangspunktet reversibel, men etter dannelse i sone 1 og i lobes sept som ikke inneholder celler blir irreversible. Lokaliseringen av fibrotisk septa avhenger av årsaken til cirrose. For eksempel med hemokromatose forårsaker jerndeponering fibrosis i portalsonen, mens alkoholisme domineres av fibrose i sone 3.

Normalt inneholder bindevevsmatrisen i leveren type kollagen, laminin, heparansulfat, proteoglykan og fibronektin. Alle er i basalmembranen. Leverskade medfører en økning i den ekstracellulære matriks som inneholder kollagentyper I og III, som danner fibriller og proteoglykaner, fibronektin, hyaluronsyre og andre glykokonjugater matrise.

Dannelsen av fibralt arr er resultatet av utbredelsen av prosesser for dannelse av den ekstracellulære matrisen over dens ødeleggelse. Dette er komplekse og multikomponentprosesser.

Sannsynligvis vil deres beste forståelse i fremtiden tillate å utarbeide nye behandlingsmetoder. Fibrose i de tidlige stadiene av utvikling - prosessen er reversibel; levercirrhose, som er preget av tverrbindinger mellom kollagenfibre og regenereringssteder, er irreversibel.

Stellatcellen i leveren (også kalt lipocyt, fettlagringscelle, Ito-celle, pericyte) er en viktig deltakende i fibrogenese. Den befinner seg i Disse mellomrommet mellom endotelceller og overflaten av hepatocytene, vender mot sinusformet. Lignende perivaskulære celler finnes i nyrene og andre vev. Ved hvile i stellatcellene i leveren er dråpene av fett som inneholder vitamin A; i dem er de grunnleggende bestandene av retinoider av en organisme konsentrert. Celler uttrykker desmin-et protein som danner filamenter, som er inneholdt i muskelvev.

Skader på leveren aktiverer stellatceller. De sprer og øker, av dem forsvinner fettdråper som inneholder retinoider, det grove endoplasmatiske retikulumet øker, et spesifikt glatt muskelprotein a-actin fremkommer. Antall receptorer til cytokiner som stimulerer proliferasjon og fibrogenese øker. For tiden er aktiveringsfaktorene for stellatceller dårlig forstått. Kanskje er en transformerende vekstfaktor-beta (TGF-beta) frigjort av Kupffer-celler av noen betydning. I tillegg kan aktiveringsfaktorene til stellatceller også frigis av hepatocytter, blodplater og lymfocytter.

Cytokiner virker på aktiverte celler kan indusere proliferasjon (for eksempel blodplate-avledet vekstfaktor), og for å stimulere fibrogenese (for eksempel TGF-beta). På stel celler er også en rekke andre vekstfaktorer og cytokiner, inkludert fibroblast vekstfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal vekstfaktor (EGF) og tumornekrosefaktor a (TNF-alfa). Noen av dem er Kupffer celler og stel cellene selv, noe som gir en autokrin regulering. I tillegg stel celler påvirke acetaldehyd som dannes under forbrenningen av alkohol, og produktene av lipidperoksydasjon, som følge av de skadelige effektene av alkohol eller overskudd av jern. Spredning av stellatceller stimulerer trombin. Skader på den ekstracellulære matrisen av stellatceller fremmer deres aktivering.

Aktiverte stellatceller (myofibroblaster) får egenskaper som er karakteristiske for glatte muskelceller og er i stand til sammentrekning. De syntetiserer endotelin-1, noe som kan forårsake reduksjon. Dermed kan disse cellene også delta i reguleringen av blodstrømmen.

En annen ledende faktor i dannelsen av fibrøst vev er ødeleggelsen av matriksproteiner. Den leveres av en serie enzymer som kalles metalloproteinaser. Det er 3 hovedgrupper av disse enzymer: kollagenase, gelatinase og stromelysiner. Kollagenaser ødelegger interstitial kollagen (type I, II og III), gelatinaser - basalmembran kollagen (type IV) og gelatin. Stromelysiner kan ødelegge mange andre proteiner, inkludert proteoglykaner, lamininer, gelatiner og fibronektin. Syntese av disse enzymer forekommer hovedsakelig i Kupffer-celler og i aktiverte stellatceller. Aktiviteten til metalloproteinaser undertrykkes av vevsinhibitorer av metalloproteinaser (TIMP). Aktiverte stellatceller utskiller TIMP-1 og spiller derfor en viktig rolle ikke bare i syntesen av fibrøst vev, men også i ødeleggelsen av matrisen. Det ble funnet at innholdet i TIMP øker i alkoholisk leversykdom på prekyrotiske og cirrotiske stadier i blodet.

Etter skader på leveren, er tidlige endringer i matrisen i Dysse-rommet - avsetning av kollagentypene I, III og V, hvor fibriller består og fibronektin, viktige. Sinusoider blir til kapillærer ("kapillær"), fenestra endotel forsvinner, noe som forstyrrer metabolismen mellom hepatocytter og blod. I forsøket ble det påvist at sinusosens stenose øker vaskulær motstand i leveren og forårsaker portalhypertensjon. Progresjon av fibrose forstyrrer leverens arkitektur og forårsaker utvikling av cirrhose og portal hypertensjon.

Cytokiner og vekstfaktorer i leveren

I tillegg til å delta i fibrogenese utfører cytokiner mange andre funksjoner. Disse proteinene virker som hormoner, koordinerer differensiering av celler og støtter eller gjenoppretter normal homeostase. De gir ikke bare intrahepatiske intercellulære interaksjoner, men også forbindelsen av leveren med andre organer. Cytokiner er involvert i reguleringen av utveksling av aminosyrer, proteiner, karbohydrater, lipider og mineraler. De samhandler med slike klassiske hormoner som glukokortikoider. Siden mange cytokiner i tillegg til spesifikke pro-inflammatoriske effekter virker som vekstfaktorer, forsøker forsøk på å skille cytokiner og vekstfaktorer ser litt kunstig ut.

I leveren, hovedsakelig i Kupffer-celler, dannes pro-inflammatoriske cytokiner som TNF-a, IL-1 og IL-6. I tillegg inaktiverer leveren blodcytokiner, noe som svekker deres systemiske effekt. Kanskje er brudd på denne inaktivering i cirrhose årsaken til noen av de observerte immunforstyrrelsene.

Cytokiner dannes med deltagelse av monocytter og makrofager aktivert av endotoksin, utskilt i tarmen. Endotoksemi i cirrose skyldes økt intestinalveggpermeabilitet og undertrykkelse av Kuffffer-celler, som ved å absorbere endotoxin, gjør ufarlig og fjerner den. Dette fører til produksjon av et overskudd av monokiner.

Cytokiner forårsaker noen systemiske manifestasjoner av cirrhose, for eksempel feber og anoreksi. TNF-a, IL-1 og interferon-a styrker syntesen av fettsyrer, noe som resulterer i utvikling av fettleverinfiltrering.

Cytokiner hemmer leverregenerering. Under påvirkning av IL-6, IL-1 og TNF-a syntese av akuttfaseproteiner i leveren begynner, inklusive C-reaktivt protein, amyloid A, haptoglobin, komplement faktor B og alfa-1-antitrypsin.

En uvanlig høy evne til å regenerere er kjent, selv etter betydelig skade, for eksempel i viral hepatitt eller som følge av reseksjonen. Regenerering begynner med vekselvirkningen av vekstfaktorer med spesifikke reseptorer av cellemembraner.

Hepatocyt vekstfaktor er den kraftigste stimulatoren av DNA-syntese av modne hepatocytter, som initierer regenerering av leveren etter skade. Det kan imidlertid syntetiseres ikke bare av leverceller (inkludert stellatceller), men også av celler av annet vev, så vel som av tumorceller. Syntesen er regulert av mange faktorer, inkludert IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glukokortikoider. Under påvirkning av TGF øker veksten av andre typer celler, for eksempel melanocytter og hematopoietiske celler, også.

Epidermal vekstfaktor (EGF) dannes i hepatocytter under regenerering. På membranen av hepatocytter er det et stort antall EGF-reseptorer; I tillegg er reseptorer til stede i kjernen av hepatocytter. Den mest aktive EGF absorberes i sone 1, hvor regenerering skjer spesielt intensivt.

Transformere vekstfaktor a. (TGF-alfa) har en kretsdel som utgjør 30 til 40% av lengden av dets molekyl, som er homolog med EGF og kan bindes til EGF-reseptoren, hepatocytt-stimulerende reproduksjon.

Den transformerende vekstfaktor beta1 (TGF-beta1) er trolig den viktigste inhibitoren av proliferasjonen av hepatocytter; når leveren regenereres, frigjøres den i store mengder av nonparenchymale celler. I et forsøk på cellekulturer utøvde TGF-beta1 både en stimulerende og en inhibitorisk effekt, avhengig av cellens natur og betingelsene for deres dyrking.

Absorpsjon av aminosyrer ved kulturen av hepatocytter under påvirkning av EGF er forbedret, og under påvirkning av TGF-beta-reduksjoner.

Virkningen av alle vekstfaktorer og cytokiner er kun realisert i samspill med hverandre; mekanismen for denne interaksjonen er kompleks, volumet av informasjon om det vokser raskt.

Overvåking av fibrogenese

I stoffskiftet av bindevev involvert spesifikke proteiner og metabolske produkter, innholdet derav når de kommer inn i plasmaet kan bestemmes. Dessverre gjenspeiler dataene som er oppnådd her aktiviteten av fibrogenese i kroppen som helhet, og ikke i leveren.

I syntesen av prokollagen-molekyl fibriller av kollagen type III prokollagen peptid med amino- frigjort type III (P-III-R). Seruminnholdet har ingen diagnostisk verdi, men tillater overvåkning av fibrogenese i leveren, spesielt hos pasienter med alkoholisme. Ved kronisk leversykdom kan primær biliær cirrhose (PBC) og hemochromatosis forhøyede nivåer av P-III-R reflektere mer inflammasjon og nekrose, fibrose og ikke. Nivået på dette peptidet øker hos barn, gravide og pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

De ble undersøkt og andre stoffer: propeptid av prokollagen type IV, laminin, undulin, hyaluronsyre, TIMP-1 og integrin beta 1. Generelt er disse faktorene sannsynligvis vitenskapelig interesse og har ingen klinisk betydning. Ved diagnose av fibrose og levercirrhose kan serologiske studier ikke erstatte leverbiopsi.

Den patogenese av portal hypertensjon

Portal hypertensjon er det viktigste syndromet av levercirrhose og har en kompleks genese.

I utviklingen av portalhypertensjon er følgende grunnleggende mekanismer viktige:

• postinusoidal blokk av blodgjennomstrømning i leveren (komprimering av portalens grenene ved noder av regenererende hepatocytter eller proliferasjon av fibrøst vev);
• perisinusoidal fibrose;
• Tilstedeværelse av arteriovenøse anastomoser i intralobulært bindeveske septa (overføring av hepatisk arterielt trykk til portalveien);
• portalinfiltrering og fibrose;
• økt blodtilførsel til leveren.

De tre første av disse faktorene fører til en økning i intrasinusoidalt trykk, fremmer utviklingen av ascites og leversvikt.

De siste to mekanismene for portalhypertensjon er ansvarlige for å øke presynusoidaltrykk og utvikling av ekstrahepatiske manifestasjoner av portalhypertensjon.

På grunn av portalhypertensjon er de viktigste kliniske manifestasjonene av levercirrhose havkavale anastomoser, ascites, splenomegali.

En viktig konsekvens av utviklingen av porto-kavale anastomoser og omgåelse omgå leverens parenkyma er dens delvis funksjonelle deaktivering. I sin tur bidrar dette til utvikling av bakteremi (resultatet av å deaktivere reticulogistiocarialsystemet i leveren, tarmdysbiose og forstyrrelse av funksjonen), endotoksinemi; utilstrekkelig inaktivering av aldosteron, østrogener, histamin; reduksjon i tilførsel til leveren av hepatotrope stoffer ( insulin, gliczhagona ) og nedsatt hepatocytfunksjon.

Den mest alvorlige og prognostisk ugunstige konsekvensen av port-caval shunting er den eksogene (port-caval) koma.

Patogenese av hepatocellulær insuffisiens

Sammen med hypertensjon i portalen er syndromet av levercellulær insuffisiens den viktigste manifestasjonen av levercirrhose og er forårsaket av følgende årsaker:

• den fortsatte virkningen av den primære patogene (etiologiske) faktoren og autoimmune prosesser;
• hemodynamiske forstyrrelser i leveren (fra leverblodutløpet av porto-cava anastomoser, intrahepatisk shunting av blod og reduksjon av blodtilførsel til leverparenchymet, svekket mikrosirkulasjonen vnugridolkovoy).

På grunn av de ovennevnte faktorene reduseres mengden av fungerende hepatocytter og deres funksjonelle aktivitet, noe som fører til utvikling av levercelleinsuffisiens, den mest alvorlige manifestasjon av som er hepatisk koma.