Insulinom

Insulinom er den vanligste endokrine svulsten i bukspyttkjertelen. Den står for 70–75 % av hormonelt aktive svulster i dette organet. Insulinom kan være enkeltstående og multippelt, i 1–5 % av tilfellene er svulsten en komponent i multippel endokrin adenomatose. Det kan forekomme i alle aldre, men oftest hos personer i alderen 40–60 år, med lik frekvens hos menn og kvinner. Godartede svulster dominerer (omtrent 90 % av tilfellene). Insulinom kan være lokalisert i hvilken som helst del av bukspyttkjertelen. Hos omtrent 1 % av pasientene er det lokalisert ekstrapankreatisk – i omentum, magesekkveggen , tolvfingertarmen , milthilum og andre områder. Svulststørrelsene varierer fra noen få millimeter til 15 cm i diameter, og utgjør oftest 1–2 cm.

Hoveddelen av cellene i svulsten er B-celler, men det finnes også A-celler, celler uten sekretoriske granuler, lik cellene i ekskretionskanalene. Malignt insulinom kan metastasere til forskjellige organer, men oftest til leveren.

De viktigste patogenetiske faktorene ved insulinom er ukontrollert produksjon og utskillelse av insulin, uavhengig av blodsukkernivået (med økt produksjon av insulin av tumorceller reduseres deres evne til å avsette propeptider og peptider).Hypoglykemi som følge av hyperinsulinisme forårsaker de fleste kliniske symptomene.

Sammen med insulin kan insulinomceller også produsere andre peptider i økte mengder - glukagon, PP.

Insulinom er en svulst i betacellene i de Langerhanske øyene som utskiller overflødig insulin, noe som manifesterer seg ved et hypoglykemisk symptomkompleks. Følgende navn på denne sykdommen finnes i litteraturen: insulom, hypoglykemisk sykdom, organisk hypoglykemi, Harris syndrom, organisk hyperinsulinisme, insulinutskillende apudom. Den for tiden allment aksepterte betegnelsen er insulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Insulinutskillende svulster er beskrevet i alle aldersgrupper - fra nyfødte til eldre, men oftest rammer det de mest funksjonsfriske - fra 30 til 55 år. Blant det totale antallet pasienter utgjør barn omtrent 5 %.

Fører til insulinomer

Kort tid etter at Banting og West oppdaget insulin i 1921, ble symptomer på overdosering ved klinisk bruk av kommersielle preparater hos pasienter med diabetes mellitus kjent. Dette tillot Harris å formulere konseptet spontan hypoglykemi forårsaket av økt sekresjon av dette hormonet. Tallrike forsøk på å identifisere og behandle med insulin ble gjort i 1929, da Graham først lyktes i å fjerne en insulinutskillende svulst. Siden den gang har det vært rapporter i verdenslitteraturen om omtrent 2000 pasienter med fungerende betacelle-neoplasmer.

Det er ingen tvil om at symptomene på insulinom er relatert til dens hormonelle aktivitet. Hyperinsulinisme er den viktigste patogenetiske mekanismen som hele sykdommens symptomkompleks er avhengig av. Konstant utskillelse av insulin, som ikke følger de fysiologiske mekanismene som regulerer homeostase i forhold til glukose, fører til utvikling av hypoglykemi. Blodsukker er nødvendig for normal funksjon av alle organer og vev, spesielt hjernen, hvis cortex bruker det mer intensivt enn alle andre organer. Omtrent 20 % av all glukose som kommer inn i kroppen brukes på hjernefunksjon. Hjernens spesielle følsomhet for hypoglykemi forklares av det faktum at hjernen, i motsetning til nesten alle vev i kroppen, ikke har karbohydratreserver og ikke er i stand til å bruke sirkulerende frie fettsyrer som energikilde. Når glukose slutter å komme inn i hjernebarken i 5–7 minutter, skjer det irreversible endringer i cellene, og de mest differensierte elementene i cortex dør.

Når glukosenivået synker til hypoglykemi, aktiveres mekanismer rettet mot glykogenolyse, glukoneogenese, mobilisering av frie fettsyrer og ketogenese. Disse mekanismene involverer hovedsakelig fire hormoner - noradrenalin, glukagon, kortisol og veksthormon. Tilsynelatende er det bare den første av dem som forårsaker kliniske manifestasjoner. Hvis reaksjonen på hypoglykemi med frigjøring av noradrenalin skjer raskt, opplever pasienten svakhet, tremor, takykardi, svetting, angst og sultfølelse; symptomer fra sentralnervesystemet inkluderer svimmelhet, hodepine, dobbeltsyn, atferdsforstyrrelser og bevissthetstap. Når hypoglykemi utvikler seg gradvis, dominerer endringer forbundet med sentralnervesystemet, og den reaktive (på noradrenalin) fasen kan være fraværende.

Symptomer insulinomer

Symptomer på insulinom inkluderer vanligvis begge symptomgruppene i varierende grad, men tilstedeværelsen av nevropsykiatriske lidelser og lav bevissthet hos leger om denne sykdommen fører ofte til at pasienter med insulinom, på grunn av diagnostiske feil, behandles lenge og uten hell under en rekke diagnoser. Feildiagnoser stilles i % av pasientene med insulinom.

Symptomer på insulinom vurderes vanligvis med vekt på manifestasjoner av hypoglykemiske anfall, selv om det i den interiktale perioden er symptomer som gjenspeiler den skadelige effekten av kronisk hypoglykemi på sentralnervesystemet. Disse lesjonene består av insuffisiens av VII og XII par av kraniale nerver av sentral type; asymmetri av sene- og periostealreflekser. Noen ganger kan patologiske reflekser av Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic oppdages. Hos noen pasienter observeres symptomer på pyramideformet insuffisiens uten patologiske reflekser. Svekkelse av høyere nerveaktivitet i den interiktale perioden uttrykkes i en reduksjon i hukommelse og mental ytelse, tap av faglige ferdigheter, noe som ofte tvinger pasienter til å utføre mindre kvalifisert arbeid.

Feildiagnoser hos pasienter med insulinom

Diagnose	%
Epilepsi	34
Hjernesvulst	15
Cerebral sirkulasjonsforstyrrelse	15
Vegetativ-vaskulær dystoni	11
Diencefalisk syndrom	9
Psykose	5
Resteffekter av nevroinfeksjon	3
Nevrasteni	3
Rus	2
Forgiftning og andre	3

Perioden med akutt hypoglykemi er et resultat av svikt i kontrainsulære faktorer og adaptive egenskaper i sentralnervesystemet. Oftest utvikler anfallet seg tidlig om morgenen, noe som er forbundet med en lang (nattlig) pause i matinntaket. Vanligvis kan ikke pasientene "våkne". Dette er ikke lenger søvn, men en bevissthetsforstyrrelse av varierende dybde som erstatter den. I lang tid forblir desorienterte, gjør unødvendige repeterende bevegelser og svarer på enkle spørsmål i enstavelsesform. De epileptiforme anfallene som observeres hos disse pasientene, skiller seg fra de virkelige anfallene ved lengre varighet, koreoforme krampaktige rykninger, hyperkinese og rikelig nevrovegetative symptomer. Til tross for det lange sykdomsforløpet, opplever ikke pasientene de karakterologiske personlighetsendringene som er beskrevet hos epileptikere.

Hypoglykemiske tilstander hos pasienter med insulinom manifesterer seg ofte i anfall av psykomotorisk agitasjon: noen løper rundt, roper noe, truer noen; andre synger, danser, svarer irrelevant på spørsmål, gir inntrykk av å være beruset. Noen ganger kan hypoglykemi ved insulinom manifestere seg i en drømmelignende tilstand: pasienter drar eller går i en uspesifisert retning og kan deretter ikke forklare hvordan de havnet der. Noen begår antisosiale handlinger - de forlater seg selv ved første behov, går inn i ulike umotiverte konflikter, kan betale med hvilke som helst gjenstander i stedet for penger. Anfallsutviklingen ender oftest i en dyp bevissthetsforstyrrelse, som pasientene bringes ut fra ved intravenøs infusjon av glukoseoppløsning. Hvis det ikke gis hjelp, kan det hypoglykemiske anfallet vare fra flere timer til flere dager. Pasienter kan ikke beskrive anfallets art, siden de ikke husker hva som skjedde - retrograd hukommelsestap.

Hypoglykemi på grunn av insulinom oppstår på tom mage. Symptomene er snikende og kan ligne på ulike psykiatriske og nevrologiske lidelser. Forstyrrelser i sentralnervesystemet inkluderer hodepine, forvirring, hallusinasjoner, muskelsvakhet, lammelse, ataksi, personlighetsendringer og muligens, med progresjon, bevissthetstap, anfall og koma. Autonome symptomer ( svimmelhet, svakhet, tremor, hjertebank, svetting, sult, økt appetitt, nervøsitet) er ofte fraværende.

For mer informasjon, les artikkelen: Symptomer på insulinom

Diagnostikk insulinomer

Funksjonstester brukes i diagnostisering av insulinom. En mye brukt test er en 24-timers fastetest med et kalorifattig kosthold (med begrenset karbohydrater og fett) i 72 timer. Pasienter med insulinom utvikler symptomer på hypoglykemi, men selv uten dette registreres blodsukkerkonsentrasjonen under 2,77 mmol/l i løpet av dagen. Insulinomceller produserer autonomt insulin uavhengig av blodsukkernivået, og insulin/glukose-forholdet er høyt (på grunn av en reduksjon i glukose og en økning i insulinnivåer), noe som er patognomonisk. Den diagnostiske nøyaktigheten til fastetesten er nesten 100 %.

En insulinsuppressiv test brukes også. En hypoglykemisk tilstand induseres ved introduksjon av eksogent insulin. Normalt fører en reduksjon i blodglukosekonsentrasjon forårsaket av eksogent insulin til undertrykkelse av frigjøringen av endogent insulin og C-peptid. Insulinomceller fortsetter å produsere hormonet. Høye nivåer av C-peptid, som er uforholdsmessige i forhold til den lave glukosekonsentrasjonen, indikerer tilstedeværelsen av insulinom. Testens diagnostiske verdi er like høy som fastetester. Ulempen med disse testene er at det hos pasienter med insulinom er umulig å unngå utvikling av hypoglykemi og nevroglukopeni, noe som krever innleggelse for å kunne gjennomføres.

Insulinprovokasjonstesten har som mål å frigjøre endogent insulin ved intravenøs administrering av glukose (0,5 g/kg) eller glukagon (1 mg) eller hypoglykemiske sulfonylureaderivater (f.eks. tolbutamid i en dose på 1 g). Økningen i seruminsulin hos pasienter med insulinom er imidlertid betydelig høyere enn hos friske individer, bare i 60–80 % av tilfellene. Hyppigheten av en positiv insulinfrigjøringsstimuleringstest øker betydelig ved samtidig administrering av glukose og kalsium (5 mg/kg). Insulinomceller er mer følsomme for kalsiumstimulering enn normale B-celler. I tillegg kompenserer denne testen for utviklingen av hypoglykemi med glukoseinfusjon.

Sammen med bestemmelse av fastende serumglukose , insulin og C -peptid, kan radioimmun proinsulintesting bidra til å diagnostisere insulinom. Hyperproinsulinemi er imidlertid mulig ikke bare hos pasienter med organisk hyperinsulinisme, men også hos pasienter med uremi, levercirrose, tyreotoksikose, og hos personer som har tatt insulin eller hypoglykemiske legemidler, for eksempel med selvmordstanker.

For mer informasjon, les artikkelen: Diagnose av insulinom

[ 7 ], [ 8 ]

Differensiell diagnose

Differensier spontan hypoglykemi fra ekstrapankreatiske sykdommer uten hyperinsulinisme: fra hypofyse- og/eller binyreinsuffisiens, alvorlig leverskade (utilstrekkelig glukoseproduksjon), ekstrapankreatiske ondartede svulster, som stort fibrosarkom (økt glukoseforbruk), galaktosemi og glykogenlagringssykdommer (enzymmangel), fra CNS-sykdommer (utilstrekkelig karbohydratforbruk). Diagnosen hjelpes av kliniske og laboratoriedata spesifikke for hver av de ovennevnte sykdomsgruppene. For å skille dem fra insulinom måles fastende immunreaktive insulin- og C-peptidnivåer sammen med glukosenivåer og en glukose- ogkalsiumutfordringstest. Hyperinsulinemi og en positiv insulinutfordringstest vil indikere insulinom. Fastende og hypokaloriske dietttester er kontraindisert i noen tilfeller (for eksempel ved primær eller sekundær hypokortisisme).

Det er nødvendig å utføre differensialdiagnostikk mellom organisk hypoglykemi og toksisk (alkoholisk, så vel som medikamentindusert, forårsaket av administrering av insulin eller hypoglykemiske sulfonylurea-derivater). Alkoholisk hypoglykemi oppstår uten hyperinsulinemi. Administrering av eksogent insulin eller hypoglykemiske legemidler fører til økt innhold av immunreaktivt insulin i blodet med et normalt eller redusert nivå av C-peptid, siden begge peptidene dannes i ekvimolare mengder fra proinsulin og går inn i blodomløpet.

Ved reaktive (postprandiale) former for hyperinsulinisme – økt vagusnervetonus, prediabetes mellitus, sen dumpingsyndrom – er det fastende blodsukkernivået normalt.

Hos nyfødte og små barn forekommer hyperplasi av øyceller, nesidioblastose, av og til, noe som kan være årsaken til organisk hypoglykemi (nesidioblaster er epitelceller i små bukspyttkjertelkanaler som differensierer til insulinkompetente celler). Hos små barn kan nesidioblastose ikke skilles fra insulinom basert på kliniske og laboratoriedata.

Behandling insulinomer

Generelt sett når effektiviteten av kirurgisk behandling av insulinom 90 %. Den operative dødeligheten er 5–10 %. Små, solitære, overfladiske insulinomer i bukspyttkjertelen enukleeres vanligvis kirurgisk. Hvis adenomet er solitært, men stort og lokalisert dypt i vevet i kjertelens kropp eller hale, hvis det oppdages flere formasjoner av kroppen eller halen (eller begge), hvis insulinom ikke oppdages (en atypisk omstendighet), utføres distal, subtotal pankreatektomi. I mindre enn 1 % av tilfellene observeres ektopisk lokalisering av insulinom, lokalisert i den peripankreatiske sonen i tolvfingertarmveggen eller i den periduodenale regionen; i dette tilfellet er deteksjon av svulsten kun mulig med grundig undersøkelse under operasjonen. Ved proksimal lokalisering av ondartede operable insulinomer er pankreatikoduodenektomi (Whipple-operasjon) indisert. Total pankreatektomi utføres når subtotal pankreatektomi er ineffektiv.

Hvis hypoglykemi vedvarer, kan diazoksid brukes, med en startdose på 1,5 mg/kg oralt to ganger daglig, sammen med et natriuretikum. Dosen kan økes til 4 mg/kg. Somatostatinanalogen oktreotid (100–500 mcg subkutant 2–3 ganger daglig) er ikke alltid effektiv og bør vurderes hos pasienter med pågående hypoglykemi som er refraktær mot diazoksid. Pasienter som responderer på oktreotid kan gis legemidlet intramuskulært med 20–30 mg én gang daglig. Pasienter som får oktreotid bør også gis pankreatiske enzymer fordi oktreotid hemmer utskillelse av pankreatiske enzymer. Andre legemidler som har en liten og variabel effekt på insulinsekresjon inkluderer verapamil, diltiazem og fenytoin.

Hvis symptomene på insulinom vedvarer, kan cellegift brukes, men effektiviteten er begrenset. Streptozotocin er effektivt i 30 % av tilfellene, og i kombinasjon med 5-fluorouracil når effektiviteten 60 % med en varighet på opptil 2 år. Andre legemidler inkluderer doksorubicin, klorozotocin og interferon.

For mer informasjon, les artikkelen: Behandling av insulinom