Metastaser til leveren

Leveren er den vanligste lokalisasjonen for hematogene tumormetastaser, uavhengig av om den primære svulsten dreneres av portvenesystemet eller andre vener i den systemiske sirkulasjonen.

Levermetastaser er vanlige ved mange kreftformer, spesielt de som har opprinnelse i mage-tarmkanalen, bryst, lunge og bukspyttkjertel. De første symptomene er vanligvis uspesifikke (f.eks. vekttap, ubehag i øvre høyre kvadrant), men noen ganger med symptomer på den primære kreftformen. Levermetastaser mistenkes hos pasienter med vekttap, hepatomegali og primære svulster med økt risiko for levermetastase. Diagnosen bekreftes vanligvis ved bildediagnostikk, oftest ultralyd eller spiral-CT med kontrastmiddel. Behandlingen inkluderer vanligvis palliativ cellegiftbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologi

Levermetastaser finnes hos omtrent en tredjedel av kreftpasienter, og ved mage-, bryst-, lunge- og tykktarmskreft observeres de hos halvparten av pasientene. De nest vanligste levermetastasene er spiserørskreft, kreft i bukspyttkjertelen og melanom. Levermetastaser fra prostata- og eggstokkreft er ekstremt sjeldne.

Metastatisk leverkreft er vanligere enn primær leverkreft og er noen ganger den første kliniske manifestasjonen av en ondartet svulst i mage-tarmkanalen, brystet, lungene eller bukspyttkjertelen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogenesen

Leverinvasjon av ondartede svulster i nærliggende organer, retrograd metastase gjennom lymfebanene og spredning langs blodårene er relativt sjelden.

Portale embolier kommer inn i leveren fra ondartede svulster i portalvenesystemet. Av og til kan primære svulster i livmor og eggstokker, nyrer, prostata eller blære invadere tilstøtende vev som drenerer inn i portalvenesystemet, noe som muligens kan føre til emboliske metastaser til leveren. Levermetastaser fra disse organene er imidlertid ekstremt sjeldne.

Metastatisk såing via leverarterien, som tilsynelatende forekommer ofte, er vanskelig å fastslå histologisk, siden bildet er det samme som ved intrahepatisk metastase.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopisk bilde

Graden av leverskade kan variere. Det er mulig å oppdage bare 1-2 noder mikroskopisk eller en betydelig forstørret lever, "fylt" med metastaser. Ofte når levermassen 5000 g. Det er beskrevet et tilfelle der massen av leveren som er påvirket av metastaser var 21 500 g. Metastaser er vanligvis hvite og har klare grenser. Tumorens konsistens avhenger av forholdet mellom volumet av tumorceller og fibrøst stroma. Noen ganger observeres mykgjøring av den sentrale delen av tumoren, dens nekrose og hemorragisk impregnering. Sentral nekrose av metastatiske noder er en konsekvens av utilstrekkelig blodtilførsel; det fører til forekomst av tilbaketrekninger på leveroverflaten. Perihepatitt utvikler seg ofte over metastatiske noder som ligger i periferien. Nodene er noen ganger omgitt av en sone med venøs hyperemi. Invasjon i portvenen observeres ofte. Arterier påvirkes sjelden av tumortromber, selv om de kan være omgitt av ondartet vev.

Tumorceller metastaserer raskt, og involverer store områder av leveren både gjennom de perivaskulære lymfebanene og langs grenene av portvenen.

Angiografiresultater indikerer at den arterielle blodtilførselen til levermetastaser er dårlig, i motsetning til hepatocellulært karsinom. Dette gjelder spesielt for metastaser fra primære gastrointestinale svulster.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histologisk undersøkelse

Levermetastaser kan ha samme histologiske struktur som primærtumoren. Dette er imidlertid ikke regelen; ofte er den primære lesjonen en svært differensiert tumor, mens levermetastasene kan være så dårlig differensierte at opprinnelsen ikke kan bestemmes ved histologisk undersøkelse.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Symptomer levermetastaser

Tidlige levermetastaser kan være asymptomatiske. Uspesifikke tegn (f.eks. vekttap, anoreksi, feber) er vanligst i starten. Leveren kan være forstørret, fast og øm; markert hepatomegali med lett palperbare noduler viser progressiv sykdom. Sjeldne, men karakteristiske symptomer inkluderer friksjonsgnissing over leveren og pleuritiske brystsmerter, smerter i høyre flanke. Splenomegali utvikler seg noen ganger, spesielt ved kreft i bukspyttkjertelen. Spredning av svulst med peritoneal involvering kan forårsake ascites, men gulsott er vanligvis fraværende eller mild med mindre svulsten forårsaker galleveisobstruksjon. I terminalstadiet varsler progressiv gulsott og hepatisk encefalopati død.

Det kliniske bildet kan bestå av symptomer på levermetastaser og symptomer på primærtumoren.

Pasienter klager over uvelhet, økt tretthet og vekttap. Følelsen av oppblåsthet og tyngde i øvre del av magen er forårsaket av en forstørret lever. Noen ganger er akutte eller paroksysmale magesmerter mulige, som simulerer gallekolikk. Feber og svette er mulig.

Ved betydelig vekttap virker pasientene avmagrede, og magen er forstørret. Leveren kan ha normal størrelse, men noen ganger forstørres den så mye at konturene er synlige i øvre del av magen. Metastatiske lymfeknuter har en tett konsistens, noen ganger med navlestrenger på overflaten. Friksjonsstøy kan høres over dem. På grunn av dårlig blodtilførsel er arteriell støy fraværende. Splenomegali er vanlig, selv med normal portveneåpenhet. Gulsott er mild eller fraværende. Intens gulsott indikerer invasjon av store galleganger.

Ødem i nedre ekstremiteter og utvidelse av venene i den fremre bukveggen indikerer kompresjon av den nedre hulvenen av den berørte leveren.

De supraclavikulære lymfeknutene til høyre kan være påvirket.

Pleuraleffusjon, sammen med noen andre lokale symptomer, kan indikere metastaser til lungene eller tilstedeværelsen av en primær svulst i lungen.

Utviklingen av ascites gjenspeiler peritoneums involvering i prosessen, og i noen tilfeller - portvenetrombose. Som et resultat av portvenetrombose og portalhypertensjon kan blødning utvikle seg. En sjelden komplikasjon av levermetastaser fra brystkreft, tykktarmskreft eller småcellet lungekreft er utviklingen av mekanisk gulsott.

Metastaser er den vanligste årsaken til ekte leverforstørrelse.

Hypoglykemi er et sjeldent symptom på levermetastaser. Primærsvulsten er vanligvis sarkom. I sjeldne tilfeller kan massiv tumorinfiltrasjon og infarkt i leverparenkym føre til fulminant leversvikt.

Hvis ondartede karsinoide svulster i tynntarmen og bronkiene ledsages av vasomotoriske forstyrrelser og bronkialstenose, oppdages det alltid flere metastaser i leveren.

Misfarging av avføring forekommer kun ved fullstendig obstruksjon av gallegangen. Hvis den primære svulsten er lokalisert i fordøyelseskanalen, kan avføringstesten for okkult blod være positiv.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnostikk levermetastaser

Ved mistanke om levermetastaser utføres vanligvis leverfunksjonstester, men de er vanligvis ikke spesifikke for denne patologien. Typisk er alkalisk fosfatase, gamma-glutamyltranspeptidase og noen ganger - i større grad enn andre enzymer - LDP forhøyet; aminotransferasenivåene varierer. Instrumentelle studier er ganske sensitive og spesifikke. Ultralyd er vanligvis informativ, men spiral-CT med kontrastmiddel gir ofte mer nøyaktige resultater. MR er relativt nøyaktig.

Leverbiopsi gir en definitiv diagnose og utføres når andre studier ikke er tilstrekkelig informative, eller når histologisk verifisering er nødvendig (f.eks. celletype i levermetastasen) for å velge en behandlingsmetode. Biopsi utføres fortrinnsvis under ultralyd- eller CT-veiledning.

[ 46 ]

Biokjemiske indikatorer

Selv med en stor lever kan funksjonen opprettholdes. Kompresjon av relativt små intrahepatiske galleganger er ikke nødvendigvis ledsaget av gulsott. Galle kan strømme gjennom upåvirkede kanaler. En økning i serumbilirubinnivået over 2 mg % (34 μmol/l) indikerer et brudd på åpenheten til store galleganger i regionen av leverportaen.

Biokjemiske kriterier for leverskade forårsaket av metastaser inkluderer økt aktivitet av alkalisk fosfatase eller LDH. Økt aktivitet av serumtransaminaser er mulig. Hvis konsentrasjonen av bilirubin i serum, samt aktiviteten til alkalisk fosfatase, LDH og transaminaser, er innenfor normale grenser, er sannsynligheten for fravær av metastaser 98 %.

Serumalbuminkonsentrasjonen er normal eller noe redusert. Serumglobulinnivåene kan være forhøyet, noen ganger betydelig. Elektroforese kan avsløre forhøyede alfa _-2- eller y-globuliner.

Hos noen pasienter påvises karsinoembryonisk antigen i serum.

Ascitisk væske har et økt proteininnhold, noen ganger er karsinoembryonisk antigen tilstede; LDH-aktiviteten er 3 ganger høyere enn i serum.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hematologiske forandringer

Nøytrofil leukocytose er ganske vanlig, noen ganger øker antallet leukocytter til 40–50•10 ⁹ /l. Mild anemi er mulig.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Leverbiopsi

Den diagnostiske verdien av leverbiopsi økes når den utføres under visuell kontroll med ultralyd, CT eller peritoneoskopi. Tumorvev har en karakteristisk hvit farge og løs konsistens. Hvis en tumorsøyle ikke kan oppnås, bør eventuell blodpropp eller rester undersøkes for tumorceller. Selv om tumorceller ikke kan aspireres, indikerer påvisning av prolifererende og unormale galleganger og nøytrofiler i ødematøse portaltrakter, samt fokal dilatasjon av sinusoidene, tilstedeværelsen av metastaser i tilstøtende områder.

Histologisk undersøkelse av preparater tillater ikke alltid å fastslå lokaliseringen av primærtumoren, spesielt i tilfeller av uttalt anaplasi av metastaser. Cytologisk undersøkelse av aspirert væske og utskrifter av biopsipreparater kan øke metodens diagnostiske verdi noe.

Histokjemisk farging er spesielt viktig for cytologisk undersøkelse og små vevsprøvestørrelser. Monoklonale antistoffer, spesielt HEPPARI, som reagerer med hepatocytter, men ikke med gallegangsepitel og ikke-parenkymatøse leverceller, kan skille primær leverkreft fra metastatisk leverkreft.

Sannsynligheten for å oppdage metastaser under leverpunksjonsbiopsi er høyere med en betydelig tumormasse, stor leverstørrelse og tilstedeværelse av palperbare noder.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Røntgenundersøkelse

Vanlig abdominal røntgen avslører en forstørret lever. Diafragma kan være forhøyet og ha uregelmessig omriss. Forkalkning av primærkreft eller hemangiom og metastaser i tykktarm, bryst, skjoldbruskkjertel og bronkialkreft observeres av og til.

Røntgen av brystkassen kan avsløre tilhørende lungemetastaser.

Røntgenkontrastundersøkelse av øvre mage-tarmkanal med barium muliggjør visualisering av øsofagusvaricer, venstreforskyvning av magesekken og rigiditet av den lille krumningen. Irrigoskopi avslører prolaps av levervinkelen og tverrgående kolon.

Skanning

Skanning lar oss vanligvis identifisere lesjoner med en diameter på mer enn 2 cm. Det er viktig å bestemme størrelsen på tumorknuter, deres antall og plassering, noe som er nødvendig for å vurdere muligheten for leverreseksjon og overvåke pasienten.

Ultralyd er en enkel og effektiv diagnostisk metode som ikke krever store utgifter. Metastaser ved ultralyd fremstår som ekogene foci. Intraoperativ ultralyd er spesielt effektiv for å diagnostisere levermetastaser.

Ved AG fremstår metastaser som foci med lav strålingsabsorpsjon. Metastaser fra tykktarmen har vanligvis et stort avaskulært senter med en ringformet akkumulering av kontrastmiddel i periferien. Hos omtrent 29 % av pasientene som har gjennomgått kolonreseksjon for kreft, avslører CT skjulte levermetastaser. Forsinket akkumulering av kontrastmiddel øker hyppigheten av metastasepåvisning. CT med jodolipolkontrast brukes også.

T1-vektet MR er den beste metoden for å oppdage levermetastaser fra tykktarmskreft. T2-vektede bilder viser hevelse i levervev ved siden av metastaser.

MR med jernoksid eller gadolinium har større sensitivitet. Dupleks fargedoppler-ultralyd avslører mindre uttalt nøste i portvenen enn ved levercirrhose og portalhypertensjon.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Diagnostiske vanskeligheter

Hos en pasient med diagnostisert primærtumor og mistanke om levermetastase er det vanligvis ikke mulig å bekrefte tilstedeværelsen av metastaser basert på kliniske data. Økte serumbilirubinnivåer, serumtransaminaseaktivitet og alkalisk fosfatase indikerer mulig levermetastase. Leveraspirasjonsbiopsi, skanning og peritoneoskopi utføres for å bekrefte diagnosen.

Et annet diagnostisk problem, som vanligvis er av ren vitenskapelig interesse, er den ukjente plasseringen av primærtumoren ved diagnostisert metastatisk leversykdom. Primærsvulsten kan være brystkreft, kreft i skjoldbruskkjertelen eller lungekreft. Positive resultater av en avføringstest for okkult blod indikerer tumorlokalisering i mage-tarmkanalen. En historie med fjernede hudsvulster og tilstedeværelse av nevi tyder på melanom. Mistanke om kreft i bukspyttkjertelen dikterer behovet for endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi. Vanligvis kan lokaliseringen av primærtumoren bestemmes basert på resultatene av en punkteringsbiopsi av leveren. Imidlertid avslører en biopsi noen ganger bare plateepitelceller, scirrhoøse, sylindriske eller anaplastiske celler, men lokaliseringen av den primære lesjonen forblir ukjent.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Behandling levermetastaser

Behandlingen avhenger av omfanget av metastase. Ved kolorektal kreft med solo eller multiple metastaser kan reseksjon forlenge overlevelsen. Avhengig av egenskapene til den primære svulsten, kan systemisk kjemoterapi krympe svulsten og forlenge overlevelsen, men er ikke kurativ; intraarteriell kjemoterapi oppnår noen ganger de samme resultatene med færre eller mindre alvorlige systemiske bivirkninger. Strålebehandling av leveren lindrer noen ganger smerter ved avanserte metastaser, men forlenger ikke overlevelsen. Avansert sykdom er dødelig, så den beste tilnærmingen er å lindre pasienten og støtte familien.

Behandlingsresultatene forblir utilfredsstillende. Hos pasienter med en gunstigere prognose uten behandling (for eksempel hos pasienter med endetarmskreft med levermetastaser), bedres den med spesifikk behandling. De fleste publiserte resultatene er oppnådd i ukontrollerte studier. Likevel bør behandlingen utføres i alle tilfeller for ikke å frata pasienter og deres pårørende håp. Behandlingsmetoden som kan bremse tumorveksten i størst grad med færrest bivirkninger velges.

Kombinasjonsbehandling utføres med 5-fluorouracil og mitoksantron i kombinasjon med metotreksat og lomustin. Dette er ledsaget av alvorlige bivirkninger, og det finnes ingen resultater fra kontrollerte studier. De beste behandlingsresultatene observeres ved metastatisk brystkreft.

Metastaser er resistente mot strålebehandling. Ved karsinoid syndrom er kirurgisk inngrep indisert, noe som er forbundet med høy risiko. Metastatiske lymfeknuter fjernes ganske lett. Tilsynelatende er embolisering av grenene av leverarterien som mater tumorknutene mer å foretrekke. Ved metastaser fra andre svulster brukes også embolisering av arterier med gelatinskum.

Administrering av cellegift i leverarterien

Primære og sekundære leversvulster forsynes med blod hovedsakelig fra leverarterien, selv om portvenen også spiller en liten rolle. Cytostatika kan administreres til svulsten ved kateterisering av leverarterien. Kateteret plasseres vanligvis i leverarterien, ført inn gjennom gastroduodenalarterien. Galleblæren fjernes. Kjemoterapimedisinen som vanligvis brukes er floksuridin, hvorav 80–95 % absorberes under den første passasjen gjennom leveren. Det administreres gradvis månedlig i 2 uker ved hjelp av en implanterbar infusjonsanordning.

Denne behandlingen resulterer i tumorregresjon hos 20 % av pasientene og forbedrer tilstanden hos 50 %. Ved kolorektal kreft økte overlevelsen med denne behandlingen til 26 måneder sammenlignet med 8 måneder i kontrollgruppen. Ifølge én studie var resultatene av regional kjemoterapi bedre enn resultatene av systemisk behandling. I en annen studie, da kjemoterapi ble administrert gjennom leverarterien, viste 35 av 69 pasienter bedring, 9 hadde ingen endring i tilstanden sin, og 25 hadde tumorprogresjon.

Komplikasjoner inkluderte sepsis og kateterdysfunksjon, magesår, kjemisk kolecystitt og hepatitt, og skleroserende kolangitt.

Perfusjon av legemidler gjennom leverarterien kan brukes som en tilleggsbehandlingsmetode etter leverreseksjon.

Det finnes en rapport om kombinasjonen av kryoterapi med regional perfusjon av cytostatika gjennom leverarterien.

Interstitiell laserfotokoagulasjon under ultralydkontroll ble også utført. CT viste en 50 % reduksjon i tumorvolum.

Fjerning av metastaser i tykktarmskreft

Metastatiske svulster vokser sakte, kan være solitære, og de fleste er lokalisert subkapsulært. Reseksjon av det berørte leverområdet kan utføres hos 5–10 % av pasientene. Leverskanning utføres før kirurgi. CT under arteriell portografi har høy sensitivitet. Intraoperativ ultralyd er også nødvendig. Leverreseksjon er indisert i tilfeller der det ikke er mer enn fire metastaser i leveren og det ikke er skade på andre organer eller alvorlige samtidige sykdommer. Hos hver fjerde pasient må det forventede reseksjonsvolumet økes under operasjonen, og hos hver åttende pasient må den avbrytes. Vanligvis utføres lobektomi eller segmentektomi.

I en multisenterstudie som inkluderte 607 pasienter med resekterte metastaser, ble det observert tilbakefall av levermetastaser hos 43 % av pasientene, og tilbakefall av lungemetastaser hos 31 %. Hos 36 % av pasientene ble tilbakefall oppdaget innen det første året. Tjuefem prosent av pasientene overlevde 5-årsperioden uten tegn til tilbakefall av tumor. I en annen studie var 10-årsoverlevelsesraten ganske høy og utgjorde 21 %. Hvis konsentrasjonen av karsinoembryonisk antigen i pasientenes serum ikke oversteg 200 ng/ml, reseksjonsmarginen var minst 1 cm fra tumoren, og massen av utskåret levervev var mindre enn 1000 g, oversteg 5-årsoverlevelsen uten tegn til tilbakefall 50 %. En økt risiko for tilbakefall observeres i tilfeller der reseksjonen ikke trekker seg tilbake tilstrekkelig fra tumoren, og når metastaser er lokalisert i begge lapper. I en studie som inkluderte 150 pasienter, økte leverreseksjon (46 % av pasientene) forventet levealder til et gjennomsnitt på 37 måneder, etter «ikke-radikal» reseksjon (12 % av pasientene) var forventet levealder 21,2 måneder, og for ikke-resekterbare svulster (42 % av pasientene) - 16,5 måneder.

Imidlertid er det behov for kontrollerte studier for endelig å vurdere effektiviteten av kirurgisk behandling av levermetastaser.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Levertransplantasjon

Den gjennomsnittlige toårsoverlevelsesraten etter levertransplantasjon for metastatisk kreft er bare 6 %.

Levertransplantasjon viste seg å være mer effektiv hos pasienter med endokrine svulster i bukspyttkjertelen og levermetastaser, forutsatt at primærtumoren også ble fjernet.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Prognose

Prognosen avhenger av plasseringen av den primære svulsten og graden av dens malignitet. Vanligvis dør pasientene innen et år etter at levermetastaser er oppdaget. En forholdsvis gunstigere prognose observeres for svulster i endetarmen og tykktarmen. Gjennomsnittlig forventet levealder for pasienter med levermetastaser etter tykktarmsreseksjon er 12 ± 8 måneder.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]