Kronisk hepatitt

Kronisk hepatitt er en polyetiologisk diffus inflammatorisk prosess i leveren, som varer i mer enn 6 måneder (Anbefalinger fra den europeiske (Roma, 1988) og verdens (Los Angeles, 1994) kongressen for gastroenterologer). I motsetning til levercirrose forstyrrer ikke kronisk hepatitt leverens arkitektur.

Hovedårsakene er viral hepatitt B eller C, autoimmune prosesser (autoimmun hepatitt) og legemidler. Mange pasienter har ingen historie med akutt hepatitt, og det første tegnet på kronisk hepatitt er en asymptomatisk økning i aminotransferasenivåer. Hos noen pasienter er den første manifestasjonen av sykdommen levercirrhose eller dens komplikasjoner (f.eks. portal hypertensjon). Leverbiopsi er nødvendig for å bekrefte diagnosen, klassifisere og bestemme alvorlighetsgraden av prosessen.

Terapien er rettet mot å behandle komplikasjoner og den underliggende årsaken (f.eks. glukokortikoider for autoimmun hepatitt, antiviral behandling for viral hepatitt). Levertransplantasjon er vanligvis indisert i sykdommens siste stadium.

Kronisk hepatitt er en utbredt sykdom. Ifølge AF Bluger og N. Novitsky (1984) er prevalensen av kronisk hepatitt 50–60 pasienter per 100 000 innbyggere.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hva forårsaker kronisk hepatitt?

Kronisk hepatitt defineres vanligvis som en sykdom som varer i mer enn 6 måneder, selv om denne tidsrammen er vilkårlig. Hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) er de vanligste årsakene til kronisk hepatitt; 5–10 % av HBV-infeksjoner (med eller uten hepatitt D-koinfeksjon) og omtrent 75 % av HCV-infeksjoner blir kroniske. Hepatitt A- og E-virus forårsaker ikke kronisk hepatitt. Selv om mekanismen for utvikling av kronisk hepatitt ikke er fullt ut forstått, bestemmes leverskade primært av kroppens immunrespons på infeksjon.

Mange tilfeller er idiopatiske. En høy andel tilfeller av idiopatisk kronisk hepatitt har fremtredende trekk ved immun hepatocellulær skade (autoimmun hepatitt), inkludert tilstedeværelse av serologiske immunmarkører; assosiasjon med histokompatibilitetsantigenhaplotyper som er karakteristiske for autoimmune sykdommer (f.eks. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); overvekt av T-lymfocytter og plasmaceller i histologiske preparater av leverlesjoner; nedsatt cellulær immunitet og immunregulerende funksjon in vitro-studier; assosiasjon med andre autoimmune sykdommer (f.eks. revmatoid artritt, autoimmun hemolytisk anemi, proliferativ glomerulonefritt) og en positiv respons på glukokortikoid- eller immunsuppressiv behandling. Noen ganger har kronisk hepatitt manifestasjoner av både autoimmun hepatitt og en annen kronisk leversykdom (f.eks. primær biliær cirrhose, kronisk viral hepatitt). Disse tilstandene kalles overlappingssyndromer.

Mange legemidler, inkludert isoniazid, metyldopa, nitrofuraner og noen ganger paracetamol, kan forårsake kronisk hepatitt. Mekanismen for hepatitt avhenger av legemidlet og kan involvere en endret immunrespons, dannelse av cytotoksiske mellomprodukter eller genetisk bestemte metabolske forstyrrelser.

Andre årsaker til kronisk hepatitt inkluderer alkoholisk hepatitt og ikke-alkoholisk steatohepatitt. Mindre vanlig er kronisk hepatitt forårsaket av alfa _1- antitrypsinmangel eller Wilsons sykdom.

Tidligere ble kronisk hepatitt klassifisert basert på histologiske trekk og inkluderte kronisk vedvarende hepatitt, kronisk lobulær hepatitt og kronisk aktiv hepatitt. Sistnevnte klassifisering tar hensyn til etiologi, intensiteten av betennelse og nekrose (alvorlighetsgrad) og graden av fibrose (stadium), bestemt ved histologisk undersøkelse. Betennelse og nekrose er potensielt reversible; fibrose er vanligvis irreversibel.

Årsaker til kronisk hepatitt

Symptomer på kronisk hepatitt

De kliniske manifestasjonene er variable. I omtrent en tredjedel av tilfellene utvikler de seg etter akutt hepatitt, men oftest gradvis. Mange pasienter er asymptomatiske, spesielt ved kronisk HCV-infeksjon. Tegn som uvelhet, anoreksi og tretthet opptrer ofte, noen ganger med lav feber og vagt ubehag i øvre del av magen. Gulsott er vanligvis fraværende. Ofte, spesielt ved HCV-infeksjon, er de første kliniske manifestasjonene tegn på kronisk leversykdom (f.eks. splenomegali, vaskulære edderkopper eller stjerner, palmar erytem, smerter i høyre side ). Noen pasienter med kronisk hepatitt kan utvikle kolestase. I den autoimmune prosessen, spesielt hos unge kvinner, kan sykdomsmanifestasjoner involvere praktisk talt alle kroppssystemer og inkludere slike trekk som akne, amenoré, artralgi, ulcerøs kolitt, lungefibrose, tyreoiditt, nefritt og hemolytisk anemi.

Kronisk HCV-infeksjon er noen ganger assosiert med lichen planus (Wilsons lichen), mukokutan vaskulitt, glomerulonefritt, porphyria cutanea tarda og muligens ikke-Hodgkins B-cellelymfom. Omtrent 1 % av pasientene utvikler kryoglobulinemi med tretthet, muskelsmerter, artralgi, nevropati, glomerulonefritt og utslett (urtikaria, purpura eller leukocytoklastisk vaskulitt); asymptomatisk kryoglobulinemi er mer vanlig.

Diagnose av kronisk hepatitt

Diagnosen bør vurderes hos pasienter med lignende symptomer, tilfeldige funn av forhøyede aminotransferaser og en historie med akutt hepatitt. Leverfunksjonstester (hvis ikke utført tidligere) bør inkludere serum-ALAT og ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin. Forhøyede aminotransferaser er det mest karakteristiske laboratoriefunnet. Selv om enzymnivåene kan variere, er de vanligvis 100–500 IE/L. ALAT er vanligvis høyere enn ASAT. Aminotransferasenivåene kan være normale ved kronisk hepatitt hvis sykdommen er stabil, spesielt ved HCV-infeksjon.

Alkalisk fosfatase er vanligvis normal eller litt forhøyet, men kan av og til være markant forhøyet. Bilirubin er vanligvis normalt i milde tilfeller og uten sykdomsprogresjon. Endringer i disse laboratorietestene er imidlertid ikke spesifikke og kan skyldes andre sykdommer, som alkoholisk leversykdom, tilbakevendende akutt viral hepatitt og primær biliær cirrhose.

Dersom laboratorietestresultatene bekrefter kliniske manifestasjoner av hepatitt, utføres serologiske tester for virus for å utelukke HBV og HCV. Dersom disse testene ikke bekrefter en viral etiologi, er ytterligere testing nødvendig. Innledende tester inkluderer bestemmelse av autoantistoffer, immunglobuliner og alfa1-antitrypsinnivåer. Barn og ungdom screenes for Wilsons sykdom med bestemmelse av ceruloplasminnivåer. Forhøyede serumimmunglobuliner tyder på kronisk autoimmun hepatitt, men er ikke definitive. Autoimmun hepatitt diagnostiseres vanligvis ved tilstedeværelse av antinukleære antistoffer (ANA) i titere større enn 1:80 (hos voksne) eller 1:20 (hos barn), anti-glattmuskelantistoffer eller lever- og nyremikrosom type 1-antistoffer (anti-LKMI).

I motsetning til akutt hepatitt er leverbiopsi nødvendig ved mistanke om kronisk hepatitt. Enkelte tilfeller av kronisk hepatitt kan kun presentere seg med mild hepatocellulær nekrose og inflammatorisk celleinfiltrasjon, vanligvis i området rundt portalvenene, med normal acinær arkitektur og liten eller ingen fibrose. Slike tilfeller er sjelden klinisk tydelige og utvikler seg vanligvis ikke til skrumplever. I mer alvorlige tilfeller avslører biopsi vanligvis periportal nekrose med mononukleær celleinfiltrasjon, ledsaget av periportal fibrose og gallegangsproliferasjon av varierende alvorlighetsgrad. Acinærarkitekturen kan være forvrengt av områder med skade og fibrose, og noen ganger er åpenbar skrumplever assosiert med trekk ved pågående hepatitt. Biopsi utføres også for å vurdere alvorlighetsgraden og stadiet av sykdommen.

I de fleste tilfeller kan ikke en spesifikk årsak til kronisk hepatitt identifiseres ved biopsi, selv om tilfeller forårsaket av HBV-infeksjon kan differensieres ved tilstedeværelsen av glassmatte hepatocytter og spesifikk farging av HBV-komponenter. Autoimmun hepatitt har vanligvis mer fremtredende lymfocytisk og plasmacelleinfiltrasjon. Pasienter med histologisk, men ikke serologisk, tegn på kronisk autoimmun hepatitt bør utredes for dens ulike varianter; mange av disse kan korrespondere med overlappingssyndromer.

Serumalbumin og PT bør måles for å vurdere alvorlighetsgraden av prosessen; lavt albumin og langvarig PT er karakteristisk for leversvikt. Hvis symptomer eller tegn på kryoglobulinemi utvikles ved kronisk hepatitt, spesielt ved kronisk hepatitt C, bør kryoglobulinnivåer og revmatoid faktor måles; høye nivåer av revmatoid faktor og lave komplementnivåer tyder også på kryoglobulinemi.

Pasienter med kronisk hepatitt B bør gjennomgå årlig ultralyd og serum alfa-føtoprotein-testing for å utelukke hepatocellulært karsinom, selv om kostnadseffektiviteten til denne tilnærmingen er kontroversiell. Pasienter med kronisk hepatitt C bør kun screenes for HCC hvis skrumplever utvikler seg.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling av kronisk hepatitt

Målet med behandlingen er å behandle komplikasjoner (f.eks. ascites, encefalopati) og den underliggende årsaken. Legemidler som kan forårsake hepatitten bør seponeres. Underliggende sykdommer som Wilsons sykdom bør behandles. Ved kronisk viral hepatitt B kan kontaktprofylakse være nyttig; glukokortikoider og immunsuppressive legemidler bør unngås fordi de øker virusreplikasjonen. Kontaktprofylakse er ikke nødvendig ved HCV-infeksjon.

Behandling av autoimmun hepatitt

Glukokortikoider, med eller uten azatioprin, forlenger overlevelsen hos pasienter med autoimmun hepatitt. Prednisolon gis vanligvis i en dose på 30–40 mg oralt én gang daglig, deretter trappes ned til den laveste dosen som opprettholder aminotransferaser på normale eller nesten normale nivåer. Noen forskere administrerer azatioprin samtidig med 1–1,5 mg/kg oralt én gang daglig; andre legger kun til azatioprin hvis lavdose prednisolon ikke opprettholder undertrykkelsen. De fleste pasienter trenger langvarig lavdosebehandling. Levertransplantasjon er kun indisert i de siste stadiene av sykdommen.

Behandling av kronisk hepatitt B

Behandling er indisert for HBeAg-positive pasienter med forhøyede aminotransferasenivåer. Terapien tar sikte på å eliminere HBV-DNA og konvertere pasienten fra HBeAg til anti-HBe; tap av serum-HBsAg forekommer hos omtrent 10 % av pasientene. Interferon (IFN, vanligvis IFN-a 2b) eller lamivudin brukes til behandling.

Interferon administreres subkutant i en dose på 5 millioner IE daglig eller 10 millioner IE subkutant tre ganger i uken i 4 måneder. Hos omtrent 40 % av pasientene eliminerer dette regimet HBV-DNA og induserer serokonversjon til anti-HBe; en positiv effekt varsles vanligvis av en forbigående økning i aminotransferasenivåer. Interferon gis ved injeksjon og tolereres ofte dårlig. De første 1–2 dosene forårsaker et influensalignende syndrom. Senere kan interferon forårsake tretthet, uvelhet, depresjon, benmargssuppresjon og i sjeldne tilfeller bakterielle infeksjoner eller autoimmune lidelser. Hos pasienter med avansert skrumplever kan interferon akselerere utviklingen av leversvikt, så skrumplever er en kontraindikasjon for bruk. Andre kontraindikasjoner inkluderer nyresvikt, immunsuppresjon, organtransplantasjon, cytopenier og rusmisbruk. Pasienter med HBV-infeksjon og samtidig infeksjon med hepatitt D-virus responderer vanligvis dårlig på behandling. I motsetning til kronisk hepatitt C har bruken av pegylert interferon ved kronisk hepatitt B ikke blitt godt studert, men tidlige rapporter virker oppmuntrende.

Alternativt gis lamivudin 100 mg oralt én gang daglig. Selv om lamivudin, i motsetning til interferon, har få bivirkninger, krever det også langvarig behandling, ofte i mange år. Lamivudin reduserer HBV-DNA- og aminotransferasenivåer hos nesten alle pasienter, men tilbakefall oppstår etter at legemidlet er avsluttet før serokonversjon fra HBeAg til anti-HBeg. Serokonversjon forekommer hos omtrent 15–20 % av pasientene etter ett års behandling, og øker til omtrent 40 % etter 3 år. Utvikling av resistens mot legemidlet er vanlig ved langvarig behandling. I motsetning til interferon kan lamivudin gis til pasienter med avansert skrumplever på grunn av HBV-infeksjon, da det ikke fremkaller utvikling av leversvikt. Kombinasjonen av interferon og lamivudin ser ikke ut til å være mer vellykket enn behandling med begge legemidlene alene.

Adefovir (tatt oralt) vil sannsynligvis bli standardmedisinen for behandling av kronisk hepatitt B, men mer forskning er nødvendig. Det er generelt trygt, og resistens utvikles sjelden.

Levertransplantasjon bør kun vurderes i sluttstadiet av HBV-indusert leversykdom, men infeksjonen angriper transplantatet aggressivt, og prognosen er mindre gunstig enn ved levertransplantasjon utført for andre indikasjoner. Langvarig lamivudinbehandling etter transplantasjon forbedrer utfallet.

Behandling av kronisk hepatitt C

Ved kronisk hepatitt C er behandling indisert dersom aminotransferasenivåene er forhøyede og biopsiresultatene viser en aktiv inflammatorisk prosess med utvikling av fibrose. Terapien er rettet mot å eliminere HCV RNA (vedvarende respons), som er ledsaget av konstant normalisering av aminotransferasenivåer og opphør av histologisk progresjon av prosessen.

Kombinasjonsbehandling med pegylert interferon pluss ribavirin gir bedre resultater. Pegylert interferon-2b i en dose på 1,5 mcg/kg subkutant én gang i uken og pegylert interferon-2a i en dose på 180 mcg subkutant én gang i uken gir sammenlignbare resultater. Ribavirin gis vanligvis i en dose på 500–600 mg oralt to ganger daglig, selv om en dose på 400 mg to ganger daglig kan være tilstrekkelig for genotype 2 og 3 av viruset.

HCV-genotype og virusmengde bestemmes før behandling, da de påvirker behandlingsregimet. Genotype 1 er den vanligste og relativt resistente mot behandling. Kombinasjonsbehandling gis i 1 år; vedvarende respons observeres hos omtrent 45–50 % av pasientene. Resultatene er gunstigere hos pasienter med tidlig sykdom og mindre gunstige hos de med avansert cirrhose. HCV-virusmengde bør bestemmes etter 3 måneder; hvis RNA-nivåene ikke har sunket med minst 2 log sammenlignet med baseline, avsluttes behandlingen.

Mindre vanlige genotyper 2 og 3 er lettere å behandle. Kombinasjonsbehandling er kun nødvendig i 6 måneder og gir en komplett, vedvarende respons hos omtrent 75 % av pasientene. Lengre behandling forbedrer ikke resultatene.

Med pegylert interferon er bivirkningene lik de med standard interferon, men de kan være noe mindre alvorlige. Hos noen pasienter med alvorlige bivirkninger bør behandlingen seponeres. Legemidlet bør brukes med forsiktighet og bør ikke brukes hos pasienter med rusavhengighet eller alvorlige psykiatriske lidelser. Ribavirin tolereres generelt godt, men forårsaker ofte hemolytisk anemi. Dosen bør reduseres hvis hemoglobinnivået faller til under 10 g/dl. Ribavirin er teratogent hos både menn og kvinner. Pasienter bør bruke effektiv prevensjon under behandling og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Pasienter som er intolerante mot ribavirin, bør gis pegylert interferon, men interferon-monoterapi er ikke like effektiv som kombinasjonsbehandling. Ribavirin-monoterapi har ingen effekt.

Ved de fleste transplantasjonssentre er den vanligste indikasjonen for levertransplantasjon hos voksne pasienter progressiv cirrhose på grunn av HCV-infeksjon. Selv om HCV-infeksjonen kommer tilbake i transplantatet, er infeksjonsforløpet vanligvis langvarig, og den langsiktige overlevelsen er relativt høy.

Prognose for kronisk hepatitt

Prognosen er svært variabel. Legemiddelindusert kronisk hepatitt går ofte helt over etter seponering av legemidlet. Ubehandlede tilfeller på grunn av HBV-infeksjon kan gå over (sjelden), utvikle seg raskt eller sakte over et tiår til skrumplever. Tiltakene begynner ofte med en forbigående forverring av sykdommen og resulterer i serokonversjon av HBeAg til anti-HBe. Samtidig HDV-infeksjon resulterer i den alvorligste formen for kronisk hepatitt B. Uten behandling utvikles skrumplever hos 70 % av pasientene. Ubehandlet kronisk hepatitt C utvikler seg til skrumplever hos 20–30 % av pasientene, selv om denne prosessen kan ta flere tiår. Kronisk autoimmun hepatitt er vanligvis behandlingsbar, men fører av og til til progressiv fibrose og ofte skrumplever.

Kronisk hepatitt B øker risikoen for å utvikle hepatocellulært karsinom; risikoen øker også ved kronisk hepatitt C, men bare hvis det utvikles skrumplever.