Kronisk hepatitt

Kronisk hepatitt er en polyetiologisk diffus inflammatorisk prosess i leveren som varer i mer enn 6 måneder (Anbefalinger fra europeiske (Roma, 1988) og World (Los Angeles, 1994) kongresser av gastroenterologer). I motsetning til levercirrhose i kronisk hepatitt bryter ikke arkitektonikken i leveren.

Hovedårsakene er viral hepatitt B eller C, autoimmune prosesser (autoimmun hepatitt) og medikamenter. Mange pasienter har ingen historie med akutt hepatitt, og det første tegn på kronisk hepatitt er en asymptomatisk økning i nivået av aminotransferaser. Hos noen pasienter er den første manifestasjonen av sykdommen levercirrhose eller dens komplikasjoner (for eksempel portalhypertensjon). En leverbiopsi er nødvendig for å bekrefte diagnosen, klassifiseringen og alvorlighetsgraden av prosessen.

Terapi er rettet mot behandling av komplikasjoner og den underliggende årsaken (f.eks. Glukokortikoider i autoimmun hepatitt, antiviral terapi for viral hepatitt). Levertransplantasjon, som regel, er vist på den siste fasen av sykdomsutviklingen.

Kronisk hepatitt er en utbredt sykdom. Ifølge dataene fra AF Bluger og N. Novitsky (1984) er utbredelsen av kronisk hepatitt 50-60 pasienter per 100 000 individer.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Hva forårsaker kronisk hepatitt?

Som regel er hepatitt definert som kronisk med en sykdomsvarighet i mer enn 6 måneder, selv om disse tidsrammer er betingede. Hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) er de hyppigste årsakene til kronisk hepatitt; 5-10% av tilfeller av HBV-infeksjon (med eller uten samtidig infeksjon med hepatitt D-virus) og ca 75% av tilfellene med HCV-infeksjon går i kronisk form. Hepatitt A- og E-virus forårsaker ikke kronisk hepatitt. Selv om mekanismen for utviklingen av den kroniske prosessen ikke er fullstendig klarlagt, er leverskade hovedsakelig bestemt av kroppens immunrespons mot infeksjon.

Mange tilfeller er idiopatisk. Den høye andel av tilfellene av kronisk hepatitt idiopatisk kan detektere fremtredende trekk ved levercelleskade immun (autoimmun hepatitt), inkludert tilstedeværelse av serum immunmarkører; assosiasjon med haplotyper histokompatibilitetsantigener, karakteristisk for autoimmune sykdommer (for eksempel HLA-B1, HLAB8 , HLA-DR3, HLA-DR4); prevalens av T-lymfocytter og plasmaceller i histologiske preparater av de berørte leverområdene; forstyrrelser i cellulær immunitet og immunoregulatorisk funksjon i in vitro studier; kommunikasjon med andre autoimmune sykdommer (for eksempel revmatoid artritt, autoimmun hemolytisk anemi, proliferativ glomerolunefritom) og en positiv respons på behandling med glukokortikoider eller immunsuppressive midler. Noen ganger kronisk hepatitt og har symptomer på autoimmun hepatitt, og andre kroniske leversykdommer (f.eks, primær biliær cirrhose, kronisk viral hepatitt). Disse tilstandene kalles cross-over syndromer.

Mange medisiner, inkludert isoniazid, metyldopa, nitrofurans og noen ganger paracetamol, kan forårsake kronisk hepatitt. Mekanismen for hepatittutvikling er avhengig av stoffet og kan omfatte en modifisert immunrespons, dannelsen av cytotoksiske mellomliggende metabolitter eller genetisk forårsakede metabolske forstyrrelser.

Andre årsaker til kronisk hepatitt inkluderer alkoholisk hepatitt og ikke-alkoholisk steatohepatitt. Mer sjelden er årsaken til kronisk hepatitt en mangel på α ₁ -antitrypsin eller Wilsons sykdom.

Tidligere ble kronisk hepatitt klassifisert basert på det histologiske mønsteret og kronisk vedvarende hepatitt, kronisk lobulær og kronisk aktiv hepatitt ble isolert. Sistnevnte klassifisering tar hensyn til etiologien, intensiteten av betennelse og nekrose (alvorlighetsgrad), samt graden av fibrose (stadium), bestemt ved histologisk undersøkelse. Betennelse og nekrose er potensielt reversibel; fibrose er vanligvis irreversibel.

Årsaker til kronisk hepatitt 

Symptomer på kronisk hepatitt

Kliniske manifestasjoner er forskjellige. Omtrent en tredjedel av tilfellene utvikles etter akutt hepatitt, men oftere gradvis. I mange pasienter er sykdommen asymptomatisk, spesielt ved kronisk HCV-infeksjon. Ofte er det funksjoner som sykdomsfølelse, anoreksi og tretthet, en til tider usikker subfebrile temperatur og ubehag i øvre del av magen. Gulsot er vanligvis fraværende. Ofte, spesielt når HCV-infeksjoner første kliniske manifestasjoner er tegn på kronisk leversykdom (f.eks, splenomegali, vaskulære edderkopper eller stjerner, palmar erytem, smerte i den høyre side ). Hos noen pasienter med kronisk hepatitt kan kolestase utvikle seg. Autoimmune prosessen, spesielt i unge kvinner, kan manifestasjon av sykdommen involverer praktisk talt et hvilket som helst system i kroppen, og omfatte trekk så som akne, amenoré, artralgi, ulcerøs kolitt, lungefibrose, thyroiditt, nefritt, og hemolytisk anemi.

Kronisk HCV-infeksjon er ofte ledsaget planus (lichen planus), mukokutane vaskulitt, glomerulonefritt, porfyri cutanea tarda, og muligens ikke-Hodgkins B-celle lymfom. Omtrent 1% av pasientene utvikler cryoglobulinemia tretthet, myalgi, artralgi, neuropati, glomerulonefritt og utslett (urtikaria, purpura eller leukocytoklastisk vaskulitt); mer karakteristisk er asymptomatisk kryoglobulinemi.

Diagnose av kronisk hepatitt

Diagnose bør forventes hos pasienter med lignende symptomer, med sporadisk deteksjon av en økning i nivået av aminotransferaser, og hvis det er en indikasjon i historien om akutt hepatitt. Funksjonelle leverprøver (hvis ikke tidligere studert) undersøkes, som bør omfatte bestemmelse av nivået av ALT og ACT, alkalisk fosfatase og bilirubin i serum. En økning i nivået av aminotransferase er det mest karakteristiske laboratoriebeviset. Selv om enzymnivåer kan variere, er de vanligvis 100-500 IE / L. ALT er vanligvis høyere enn ACT. Aminotransferasnivåer i kronisk hepatitt kan være normal hvis sykdomsforløpet er stabilt, spesielt med HCV-infeksjon.

Alkalisk fosfatase er vanligvis normal eller litt forhøyet, men noen ganger kan det være merkbart høyt. Bilirubin, som regel, ligger innenfor normen med et mildt kurs og ingen fremgang av sykdommen. Endringer i disse laboratorietester er imidlertid ikke spesifikke og kan være en konsekvens av andre sykdommer, som for eksempel alkoholisk leversykdom, gjentakelse av akutt viral hepatitt og primær biliær cirrhose.

Hvis resultatene av laboratorietester bekrefter kliniske manifestasjoner av hepatitt, utføres serologiske test for virus for å utelukke HBV og HCV. Hvis disse studiene ikke bekrefter en viral etiologi, er det nødvendig med videre forskning. I begynnelsen inkluderer studier bestemmelsen av autoantistoffer, immunoglobuliner og nivået av a1-antitrypsin. Barn og ungdom gjennomgår en undersøkelse for Wilsons sykdom ved bestemmelse av nivået av ceruloplasmin. De påvisede økningene i serumimmunoglobuliner foreslår kronisk autoimmun hepatitt, men er ikke endelige. Autoimmun hepatitt blir vanligvis diagnostisert ved tilstedeværelsen av antinukleære antistoffer (AHA) titere i en 1:80 (i voksne) eller 1:20 (i barn), antigladkomyshechnyh antistoffer eller antistoffer mot lever- og nyre mikrosomer type 1 (anti-LKMI).

I motsetning til akutt hepatitt er det nødvendig med leverbiopsi dersom det er mistanke om kronisk hepatitt. Visse tilfeller av kronisk hepatitt kan bare forekomme små hepatocellulær nekrose og inflammatorisk celleinfiltrasjon, vanligvis i portal venyler, med normal acinar arkitektoniske og lite eller ingen fibrose fibrose. Slike tilfeller forekommer sjelden klinisk og som regel ikke forvandles til levercirrhose. I mer alvorlige tilfeller biopsi blir vanligvis detektert periportal nekrose med mononukleær celleinfiltrering ledsaget periportal fibrose og spredning av galleveier med varierende alvorlighet. Akinar arkitektonikk kan deformeres av soner av skade og fibrose, noen ganger er åpenbar skrumplever i kombinasjon med tegn på pågående hepatitt. En biopsi utføres også for å vurdere alvorlighetsgrad og stadium av sykdommen.

I de fleste tilfeller er den spesifikke årsaken til kronisk hepatitt ikke kan fastsettes på grunnlag av biopsier, selv om tilfeller forårsaket av HBV-infeksjon, kan skilles fra hverandre ved nærværet av hepatocytter som "matte" farge HBV og spesialkomponenter. Autoimmun hepatitt har vanligvis mer uttalt lymfocytisk og plasmacelleinfiltrering. Pasienter med histologiske men ikke-serologiske tegn på kronisk autoimmun hepatitt skal diagnostiseres med forskjellige varianter av det; mange av dem kan korrespondere med kryssover syndromer.

Serumalbumin og albumin bør undersøkes for å vurdere alvorlighetsgraden av prosessen; leversvikt karakteriseres av et lavt nivå av albumin og forlenget PV. Hvis symptomer eller tegn på kryoglobulinemi utvikles i kronisk hepatitt, spesielt i kronisk hepatitt C, bør kryoglobulinnivåer og reumatoid faktor undersøkes; høye nivåer av reumatoid faktor og lave nivåer av komplement antyder også kryoglobulinemi.

Pasienter med kronisk hepatitt B for å unngå leverkreft bør gjennomgå en årlig ultralydundersøkelse og analyse nasyvorotochny a-fetoprotein, selv om kostnadseffektiviteten ved slike metoder meninger divergere. Pasienter med kronisk hepatitt C bør gjennomgå en screeningstest for HCC bare ved levercirrhose.

[9], [10], [11], [12], [13],

Behandling av kronisk hepatitt

Målet med behandlingen er å behandle komplikasjoner (f.eks. Ascites, encefalopati) og den underliggende årsaken. Legemidler som forårsaket hepatitt bør avskaffes. Store sykdommer, som Wilsons sykdom, kan behandles. Med kronisk viral hepatitt B kan kontaktforebygging være nyttig; Glukokortikoider og immunosuppressive stoffer bør unngås, da de øker replikasjonen av virus. Forebyggende tiltak for kontakt med HCV infeksjon er ikke nødvendig.

Behandling av autoimmun hepatitt

Glukokortikoider, i kombinasjon med azathioprin eller uten, øker levetiden til pasienter med autoimmun hepatitt. Prednisolon blir vanligvis gitt i en dose på 30-40 mg oralt en gang daglig, da dosen faller til den laveste, som opprettholder aminotransferaser ved normale eller nær normale nivåer. Noen forskere foreskriver parallelt azathioprin ved 1-1,5 mg / kg oralt 1 gang i fuzz; andre legger bare til azathioprin hvis en lav dose prednisolon ikke støtter undertrykkelse. De fleste pasienter trenger langvarig lavdosisbehandling. Levertransplantasjon er bare indikert i det siste stadiet av sykdommen.

Behandling av kronisk hepatitt B

Behandling er indisert hos HBeAg-positive pasienter med forhøyede nivåer av aminotransferaser. Terapi er rettet mot å eliminere HBV DNA og omdanne pasienten fra HBeAg til anti-HBe; Forsvinnelsen av HBsAg fra serum er observert hos ca. 10% av pasientene. For behandling, bruk interferon (IFN, vanligvis IFN-a 2b) eller lamivudin.

Interferon administreres subkutant i en dose på 5 millioner IE daglig eller 10 millioner IE subkutant 3 ganger i uken i 4 måneder. Hos ca. 40% av pasientene eliminerer dette regimet HBV DNA og forårsaker serokonversjon mot anti-HBe; en harbinger med positiv effekt er vanligvis en midlertidig økning i nivåene av aminotransferaser. Interferon brukes i form av injeksjoner og tolereres ofte dårlig. De første 1-2 dosene forårsaker influensaliknende syndrom. Senere kan interferon forårsake tretthet, ubehag, depresjon, benmargsundertrykkelse og i sjeldne tilfeller bakterielle infeksjoner eller autoimmune lidelser. Hos pasienter med progressiv cirrose i leveren kan interferon akselerere utviklingen av leversvikt, derfor er CP en kontraindikasjon for bruken. Andre kontraindikasjoner inkluderer nyresvikt, immunosuppresjon, organtransplantasjon, cytopeni og rusmisbruk. Pasienter med HBV-infeksjon og samtidig hepatitt D-virusinfeksjon svarer vanligvis ikke godt på behandlingen. I motsetning til kronisk hepatitt C, med kronisk hepatitt B, har bruk av pegylert interferon ikke blitt tilstrekkelig studert, men de første rapportene synes lovende.

Som et alternativ administreres lamivudin per 100 mg oralt en gang daglig. Selv om lamivudin, i motsetning til interferon, har noen bivirkninger, men samtidig krever langvarig terapi, ofte i mange år. Lamivudin reduserer nivået av HBV DNA og aminotransferasenivå i nesten alle pasienter, men etter at behandlingen er avsluttet tilbakefallet oppstår før serokonversjon fra HBeAg til anti-NVeg. Serokonversjon forekommer hos ca 15-20% av pasientene etter ett års behandling, noe som øker til ca. 40% etter 3 år. Utviklingen av resistens mot stoffet er et hyppig fenomen i langvarig behandling. I motsetning til interferon kan lamivudin gis til pasienter med progressiv cirrose i leveren med HBV-infeksjon, da det ikke provoserer utviklingen av leverinsuffisiens. Kombinasjonen av interferon og lamivudin er ikke mer vellykket enn terapi med bare ett medikament.

Adefovir (tatt oralt) vil sannsynligvis bli standardmedikamentet for behandling av kronisk hepatitt B, men videre forskning er nødvendig. Det er generelt et trygt stoff, motstand utvikler sjelden.

Levertransplantasjon bør bare vurderes i sluttstadiet av leversykdom forårsaket av HBV, men infeksjonen angriper aggressivt transplantatet og prognosen er mindre gunstig enn med levertransplantasjon utført på andre indikasjoner. Langtidsbehandling med lamivudin etter transplantasjon forbedrer utfallet.

Behandling av kronisk hepatitt C

Ved kronisk hepatitt C indikeres behandling dersom nivåene av aminotransferaser økes, og resultatene av biopsien viser en aktiv inflammatorisk prosess med utvikling av fibrose. Terapi er rettet mot eliminering av HCV RNA (stabil respons), som er ledsaget av en konstant normalisering av nivået av aminotransferaser og avslutning av den histologiske utviklingen av prosessen.

Den kombinerte behandlingen med pegylert interferon-plus ribavirin gir de beste resultatene. Innføring av pegylert interferon-2b i en dose på 1,5 mg / kg subkutant en gang pr uke og pegylert interferon-2a i en dose på 180 ug s.c. 1 gang per uke gir sammenlignbare resultater. Ribavirin blir vanligvis gitt i en dose på 500-600 mg oralt 2 ganger daglig, selv om 400 mg to ganger daglig kan være tilstrekkelig for genotyper av virus 2 og 3.

HCV-genotypen og viral belastning bestemmes før behandlingsstart, ettersom behandlingsregimet avhenger av dette. Genotype 1 forekommer oftest og er relativt resistent mot terapi. Kombinasjonsbehandling er foreskrevet i 1 år; En stabil respons er observert hos ca 45-50% av pasientene. Resultatene er gunstigere hos pasienter i et tidlig stadium av sykdommen og mindre gunstig med allerede utviklet levercirrhose. HCV viral belastning bør bestemmes etter 3 måneder; hvis nivået av RNA ikke reduseres på denne tiden, minst 2 logg i forhold til den første, stopper behandlingen.

Mindre vanlige genotyper 2 og 3 er lettere å behandle. Kombinasjonsbehandling er bare nødvendig i 6 måneder og gir en fullstendig vedvarende respons hos ca 75% av pasientene. Lengre behandling forbedrer ikke resultatene.

Ved bruk av pegylert interferon oppstår de samme bivirkningene, som ved bruk av standard interferon, men de kan være noe mindre alvorlige. Hos noen pasienter med alvorlige bivirkninger bør behandlingen avbrytes. Legemidlet bør administreres med forsiktighet og bør ikke foreskrives til pasienter med narkotikaavhengighet eller store psykiatriske lidelser. Ribavirin tolereres vanligvis godt, men forårsaker ofte hemolytisk anemi; Dosen bør reduseres dersom hemoglobin reduseres til mindre enn 10 g / dl. Ribavirin er et teratogent stoff for både menn og kvinner; I løpet av hele behandlingsperioden og 6 måneder etter at behandlingen er fullført, bør pasientene bruke pålitelige prevensjonsforanstaltninger. Pasienter med intoleranse mot ribavirin bør gis pegylert interferon, men interferon monoterapi er ikke like effektiv som kombinert behandling. Monoterapi med ribavirin har ingen effekt.

I de fleste transplantasjonssentre for voksne pasienter er den hyppigste indikasjonen for levertransplantasjon progressiv levercirrhose som følge av HCV-infeksjon. Selv om HCV-infeksjon gjenopptrer i begge transplantatene, er infeksjonen vanligvis forlenget, og langsiktig overlevelse er relativt høy.

Prognose for kronisk hepatitt

Prognosen er svært variabel. Kronisk hepatitt forårsaket av rusmidler løses ofte helt etter uttak av legemidler. Uten behandling kan tilfeller forårsaket av HBV-infeksjon løses (sjelden), utvikles raskt eller sakte over et tiår med omdannelse til levercirrhose. Oppløsningen av prosessen starter ofte med forbigående veiing av sykdommen og fører til serokonversjon av HBeAg til anti-HBe. Med samtidig HDV-infeksjon, oppstår den alvorligste form for kronisk hepatitt B; uten behandling utvikler skrumplever hos 70% av pasientene. Ubehandlet kronisk hepatitt C fører til utvikling av levercirrhose hos 20-30% av pasientene, selv om denne prosessen kan vare i flere tiår. Kronisk autoimmun hepatitt gir vanligvis til terapi, men fører noen ganger til progressiv fibrose og ofte til levercirrhose.

Kronisk hepatitt B øker risikoen for å utvikle hepatocellulær karsinom; risikoen øker også med kronisk hepatitt C, men bare ved cirrhose.