Fokal segmentell glomerulosklerose

Fokal segmental glomerulosklerose er en svært sjelden variant av glomerulonefritt, observert hos 5–10 % av voksne pasienter med kronisk glomerulonefritt (i løpet av de siste 20 årene – hos 6 %).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fører til fokal segmentell glomerulosklerose.

Som med minimale glomerulære forandringer, er hovedpatologien ved fokal segmental glomerulosklerose epitelcelleskade (podocyttskade), som kun kan påvises ved elektronmikroskopi, og en mulig rolle for de samme faktorene som er ansvarlige for både vaskulær permeabilitet og "podocytose" diskuteres. Ved fokal segmental glomerulosklerose fører imidlertid podocyttforandringer som ikke er i stand til å replisere seg gradvis til utvikling av sklerose. Den mulige rollen til en sirkulerende patologisk faktor støttes av beskrivelsen av en kvinne med steroidresistent fokal segmental glomerulosklerose som fødte to barn med proteinuri og hypoalbuminemi: hos begge barna forsvant proteinuri og nefrotisk syndrom henholdsvis 2 og 3 uker etter fødselen.

Til tross for moderate morfologiske endringer er sykdomsforløpet progressivt, fullstendige remisjoner er sjeldne. Prognosen er alvorlig, spesielt ved nefrotisk syndrom; dette er en av de mest ugunstige variantene av glomerulonefritt, og responderer sjelden på aktiv immunsuppressiv behandling. Spontane remisjoner er ekstremt sjeldne. Hos voksne er 5-årsoverlevelse 70–73 %.

Hvis dette generelt sett er en svært sjelden variant av nefritt hos voksne, øker andelen betydelig blant pasienter med terminal nyresvikt. I følge USRDS (register over pasienter med terminal nyresvikt i USA), publisert i 1998, hadde 6497 (50 %) blant 12 970 pasienter med en kjent morfologisk form for glomerulonefritt som fikk nyreerstatningsterapi i 1992–1996, fokal segmental glomerulosklerose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer fokal segmentell glomerulosklerose.

Symptomer på fokal segmental glomerulosklerose er preget av nefrotisk syndrom (67 % av tilfellene) eller vedvarende proteinuri, hos de fleste pasienter kombinert med hematuri (selv om makrohematuri er sjelden), hos halvparten - med arteriell hypertensjon.

Det observeres hos 15–20 % av pasienter med nefrotisk syndrom, oftere hos barn, der fokal segmental glomerulosklerose er den vanligste årsaken til steroidresistent nefrotisk syndrom.

Morfologisk er det karakterisert av segmental glomerulosklerose (individuelle segmenter av glomeruli blir sklerotiske) av en del av glomeruli (fokale forandringer); de gjenværende glomeruli er intakte ved sykdomsutbruddet.

Immunhistokjemisk undersøkelse avslører IgM. Ofte er denne morfologiske typen endringer vanskelig å skille fra "minimale endringer" i glomerulus; muligheten for overgang av "minimale endringer" til fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) diskuteres. Det er en oppfatning, som ikke deles av alle forfattere, at dette er varianter av varierende alvorlighetsgrad eller forskjellige stadier av samme sykdom, forent av begrepet "idiopatisk nefrotisk syndrom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling fokal segmentell glomerulosklerose.

Pasienter med fokal segmental glomerulosklerose uten nefrotisk syndrom med et klinisk bilde av latent eller hypertensiv nefritt har en relativt gunstig prognose (10-års nyreoverlevelse >80%). Aktiv immunsuppressiv behandling er vanligvis ikke indisert for disse pasientene (med unntak av tilfeller der økningen i aktivitet manifesteres av andre tegn - akutt nefrittisk syndrom). Ved fokal segmental glomerulosklerose uten nefrotisk syndrom er antihypertensive legemidler indisert, primært ACE-hemmere, som har en antiproteinurisk effekt og bremser utviklingen og progresjonen av kronisk nyresvikt, mens målnivået for blodtrykket bør være 120-125/80 mm Hg.

Hos pasienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom er prognosen alvorlig: terminal nyresvikt (TRF) oppstår etter 6–8 år, og ved proteinuri >14 g/24 t – etter 2–3 år.

Utvikling av remisjon av nefrotisk syndrom forbedrer prognosen betydelig. Blant pasienter som responderte på behandling med fullstendig eller delvis remisjon, var hyppigheten av terminal nyresvikt over 5,5 års observasjon 28 % sammenlignet med 60 % hos resistente pasienter. Prognosen avhenger også av remisjonens stabilitet: tilbakefall av nefrotisk syndrom gjør prognosen like dårlig som hos primært resistente pasienter. Ved sykdomsdebut finnes det imidlertid ingen pålitelige kliniske eller morfologiske tegn som kan forutsi resultatene av behandling av fokal segmental glomerulosklerose. Den beste indikatoren på prognose hos pasienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom er selve responsen på behandling av fokal segmental glomerulosklerose - utvikling av remisjon av nefrotisk syndrom.

I lang tid trodde man at behandling av fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom med immunsuppressiva var nytteløs. Det er nå vist at fullstendig eller delvis remisjon kan forekomme hos noen pasienter med langvarig behandling. En økning i hyppigheten av remisjoner er assosiert med en økning i varigheten av initial glukokortikoidbehandling. I studier som oppnådde en høy hyppighet av remisjoner, ble initialdosen av prednisolon [vanligvis 1 mg/kg/dag) opptil 80 mg/dag] opprettholdt i 2–3 måneder og deretter gradvis redusert under påfølgende behandling.

Blant voksne pasienter som responderer på glukokortikoidbehandling av fokal segmental glomerulosklerose, utvikler mindre enn 1/3 fullstendig remisjon innen 2 måneder, og de fleste innen 6 måneder fra behandlingsstart. Tiden som kreves for å utvikle fullstendig remisjon er i gjennomsnitt 3–4 måneder. Basert på dette foreslås det for tiden å definere steroidresistens hos voksne pasienter med primær fokal segmental glomerulosklerose som vedvarende nefrotisk syndrom etter 4 måneders behandling med prednisolon i en dose på 1 mg/kg x dag.

Kortikosteroidbehandling av fokal segmental glomerulosklerose med primær fokal segmental glomerulosklerose er indisert ved nefrotisk syndrom; relativt bevart nyrefunksjon (kreatinin ikke mer enn 3 mg%); fravær av absolutte kontraindikasjoner for kortikosteroidbehandling.

Når nefrotisk syndrom oppstår for første gang, foreskrives følgende:

• prednisolon i en dose på 1–1,2 mg/kg/dag) i 3–4 måneder;
• Hvis fullstendig eller delvis remisjon utvikles, reduseres dosen til 0,5 mg/kg/dag (eller 60 mg annenhver dag) og behandlingen av fokal segmental glomerulosklerose fortsetter i ytterligere 2 måneder, hvoretter prednisolon gradvis (over 2 måneder) seponeres;
• hos pasienter som ikke responderer på den første behandlingen, kan dosen av prednisolon reduseres raskere – innen 4–6 uker;
• For pasienter over 60 år foreskrives prednisolon annenhver dag (1–2 mg/kg i 48 timer, maksimalt 120 mg i 48 timer) – resultatene er sammenlignbare med effekten hos unge pasienter som får prednisolon hver dag. Dette kan forklares med en aldersrelatert reduksjon i clearance av kortikosteroider, noe som forlenger deres immunsuppressive effekt;
• Cytostatika i kombinasjon med glukokortikoider som initial behandling øker ikke hyppigheten av remisjoner sammenlignet med glukokortikoider alene. Imidlertid vil pasienter som får cytostatika i fremtiden ha færre tilbakefall enn de som kun får kortikosteroider (18 % sammenlignet med 55 %), dvs. remisjonene er mer stabile. Hvis remisjonen varer i mer enn 10 år, er sannsynligheten for tilbakefall lav.

Behandling av tilbakefall hos pasienter som responderer på glukokortikoidbehandling

• Hos voksne pasienter med steroidsensitiv fokal segmental glomerulosklerose observeres tilbakefall sjeldnere sammenlignet med barn, og i de fleste tilfeller (>75 %) kan remisjon av nefrotisk syndrom oppnås igjen med gjentatt behandling.
• Ved sene tilbakefall (6 måneder eller mer etter seponering av kortikosteroider) er en gjentatt kur med glukokortikoider tilstrekkelig for å oppnå remisjon.
• Ved hyppige eksaserbasjoner (2 eller flere tilbakefall innen 6 måneder eller 3-4 tilbakefall innen 1 år), samt ved steroidavhengighet eller uønsket bruk av høye doser glukokortikoider, er cytostatika eller ciklosporin A indisert.
• Cytostatisk behandling muliggjør gjentatte remisjoner hos 70 % av steroidfølsomme pasienter. Cyklofosfamid (2 mg/kg) eller klorbutin (0,1–0,2 mg/kg) i 8–12 uker kombineres ofte med en kort kur med prednisolon [1 mg/kg x dag) i 1 måned med påfølgende seponering.
• Ciklosporin [5–6 mg/(kg x dag) i 2 doser] er også svært effektivt hos steroidfølsomme pasienter: de fleste oppnår remisjon innen 1 måned. Opprettholdelse av remisjon krever imidlertid vanligvis kontinuerlig bruk av legemidlet: dosereduksjon eller seponering resulterer i tilbakefall i 75 % av tilfellene.

Behandling av steroidresistent fokal segmental glomerulosklerose

Dette er det vanskeligste problemet. To tilnærminger brukes - behandling med cytostatika eller ciklosporin A.

• Cyklofosfamid eller klorbutin, uavhengig av varighet (fra 2–3 til 18 måneder), forårsaker remisjon hos mindre enn 20 % av steroidresistente pasienter. I våre observasjoner utviklet remisjon seg hos 25 % av dem etter 8–12 kurer med pulsbehandling med cyklofosfamid.
• Ciklosporin, spesielt i kombinasjon med lave doser prednisolon, forårsaker remisjoner med nesten samme frekvens (25 % av pasientene). Hvis remisjon ikke utvikler seg innen 4–6 måneder, er videre behandling av fokal segmental glomerulosklerose med ciklosporin nytteløst. I våre observasjoner forårsaket ciklosporin remisjon hos 7 av 10 pasienter med fokal segmental glomerulosklerose med steroidavhengig eller resistent nefrotisk syndrom.

S. Ponticelli et al. (1993) rapporterte 50 % remisjoner (21 % fullstendige og 29 % delvise) ved ciklosporinbehandling av steroidresistente voksne med nefrotisk syndrom og fokal segmental glomerulosklerose. Forfatterne definerte imidlertid steroidresistens som fravær av respons etter 6 ukers behandling med prednisolon 1 mg/(kg x dag), noe som ikke oppfyller moderne kriterier (4 måneder med mislykket behandling av fokal segmental glomerulosklerose). Etter seponering av legemidlet var tilbakefallsraten høy, men antallet tilfeller av terminal nyresvikt var 3 ganger lavere enn hos pasienter som fikk placebo. Hos noen pasienter, der remisjonen ble opprettholdt av ciklosporin over lengre tid (minst et år), ble det mulig å gradvis seponere legemidlet uten tilbakefall.

Selv om ingen av tilnærmingene er tilstrekkelig effektive hos pasienter med steroidresistens, ser det ut til at ciklosporin har en viss fordel fremfor cytostatika.

Ciklosporin bør brukes med forsiktighet hos pasienter med fokal segmental glomerulosklerose med eksisterende nyresvikt og tubulointerstitielle forandringer. Hos pasienter som trenger fortsatt behandling med ciklosporin i mer enn 12 måneder, er en ny nyrebiopsi nødvendig for å vurdere graden av nefrotoksisitet (alvorlighetsgraden av interstitiell sklerose).

Ikke-immune behandlinger for fokal segmental glomerulosklerose

Ved fokal segmental glomerulosklerose er ACE-hemmere mest effektive; noe suksess kan også oppnås med lipidsenkende behandling.

Når man behandler pasienter med fokal segmental glomerulosklerose, er det derfor nødvendig å følge følgende bestemmelser:

• En konklusjon om steroidresistens hos pasienter med fokal segmental glomerulosklerose og nefrotisk syndrom kan først trekkes etter 3–4 måneders behandling med kortikosteroider;
• cytostatika og ciklosporin A er mer effektive hos pasienter med steroidsensitivt nefrotisk syndrom (indisert ved hyppige tilbakefall eller steroidavhengighet), men kan føre til remisjon i 20–25 % av steroidresistente tilfeller;
• Hvis immunsuppressiv behandling er ineffektiv eller umulig, er ACE-hemmere og lipidsenkende legemidler indisert.

Prognose

Prognosen for fokal segmental glomerulosklerose forverres av følgende faktorer:

• tilstedeværelse av nefrotisk syndrom;
• alvorlig hematuri;
• arteriell hypertensjon;
• alvorlig hyperkolesterolemi;
• mangel på respons på terapi.

10-års overlevelsesraten for pasienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom (91) var 50 %, og uten nefrotisk syndrom (44) - 90 %. I følge litteraturen utvikles terminal nyresvikt etter 5 år hos 55 % av pasientene som ikke responderte på behandling ved første innleggelse, og bare hos 3 % av de som responderte. Blant de morfologiske tegnene på dårlig prognose er utvikling av sklerose i regionen av glomerulærhåndtaket, alvorlige forandringer i tubuli, interstitium og kar, samt glomerulær hypertrofi. Størrelsen på glomeruli er en god prediktor for nyreoverlevelse og respons på steroider.

En spesiell morfologisk form for fokal segmental glomerulosklerose med en ekstremt ugunstig prognose skilles også ut - kollapsende glomerulopati, hvor det observeres kollaps av glomerulære kapillærer, samt uttalt hypertrofi og hyperplasi av epitelceller, mikrocyster i tubuli, dystrofi av tubulært epitel og interstitielt ødem. Det samme bildet beskrives ved HIV-infeksjon og heroinmisbruk. Det kliniske bildet er preget av alvorlig nefrotisk syndrom, tidlig økning i serumkreatinin.

Uvelhet og feber observeres noen ganger, noe som fører til diskusjon om muligheten for en viral etiologi.

Fokal segmental glomerulosklerose kommer ganske ofte tilbake etter transplantasjon – hos omtrent 1/4 av pasientene, oftere hos barn. Familiære tilfeller av fokal segmental glomerulosklerose er beskrevet, som er karakterisert ved et progressivt forløp, resistens mot steroidbehandling og tilbakefall av fokal segmental glomerulosklerose etter transplantasjon.

Problemet med fokal segmental glomerulosklerose kompliseres av det faktum at de samme morfologiske endringene er mulige under andre patologiske tilstander - ved refluksnefropati, en reduksjon i massen av nyreparenkymet (for eksempel i en restnyre - etter fjerning av 5/6 av det fungerende parenkymet i et eksperiment), patologisk fedme, genetiske, metabolske (lipider, glukose) lidelser, virkningen av hemodynamiske faktorer (arteriell hypertensjon, iskemi, hyperfiltrering), etc.

[ 17 ], [ 18 ]