Kronisk hepatitt B: behandling

Pasienten bør undersøkes for smittsomhet. Dette er spesielt viktig hvis han er HBeAg-positiv. Pasientens familie og seksuelle partner bør undersøkes separat for tilstedeværelse av HBsAg og anti-HBc; ved negative testresultater anbefales det å vaksinere dem mot hepatitt B.

Sengeleie er ikke nødvendig. Fysisk aktivitet bør doseres. Normal ernæring. Alkoholinntak bør unngås, da det forbedrer prognosen for HBsAg-bærere. Imidlertid er 1-2 glass vin eller øl per dag akseptabelt dersom dette er en del av pasientens livsstil.

De fleste pasienter med kronisk hepatitt B lever normale liv. Psykologisk støtte er nødvendig for å forhindre at man «flykter til sykdom».

Det er nødvendig å finne ut hvor smittsom pasienten er, hvor alvorlig symptomene er eller hvor sviktende leveren er. En leverbiopsi tas vanligvis før behandlingen starter. Tilstedeværelsen av alvorlig kronisk hepatitt med skrumplever tvinger åpenbart frem behovet for øyeblikkelig behandling. Tilnærmingen til pasienter med høy smittsomhet i replikasjonsfasen og pasienter med lav smittsomhet i virusets integrasjonsfase er forskjellig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- og HBV-DNA-positive pasienter

Behandling av kronisk viral hepatitt B har som mål å undertrykke smittsomhet, ødelegge viruset, forhindre utvikling av levercirrhose og muligens hepatocellulært karsinom. Ingen behandlingsmetoder fjerner viruset fra pasienten, men vellykket antiviral behandling kan redusere alvorlighetsgraden av prosessen og den resulterende nekrosen av hepatocytter.

Interferon-a

Bruk av interferon-a (IFN-a), både lymfoblastoid og rekombinant, bør vurderes. Interferon forbedrer uttrykket av HLA klasse I-proteiner og kan øke aktiviteten til interleukin-2 (IL-2) og dermed ødelegge syke hepatocytter.

Interferon i behandlingen av HBeAg-positive pasienter: en metaanalyse (15 studier)

	Forsvinning, %
	HBsAg	HBeAg
Ved behandling av IFN	7,8	33
Spontan	1.8	12

Interferon-a brukes kun hos pasienter med replikerende HBV, som bestemmes ved positive tester for HBeAg og HBV-DNA og, om nødvendig, HBeAg i hepatocytter.

Det amerikanske regimet innebærer administrering av 5 millioner IE daglig eller 10 millioner IE 3 ganger i uken subkutant i 16 uker. Disse dosene er høyere enn de som brukes i Europa og forårsaker mange bivirkninger, noe som er grunnen til at hyppigheten av behandlingsavbrudd er høy. Å øke behandlingsvarigheten eller bruke høyere doser av legemidlet påvirker ikke behandlingens effektivitet.

Tidlige systemiske bivirkninger er vanligvis forbigående, oppstår innen den første behandlingsuken, 4–8 timer etter injeksjon, og lindres av paracetamol. Sene komplikasjoner i form av psykiske lidelser, spesielt mot bakgrunn av en eksisterende psykisk lidelse, er en indikasjon for å seponere interferonbehandling. En historie med psykiske lidelser er en kontraindikasjon for administrering av interferon. Autoimmune forandringer utvikler seg 4–6 måneder etter behandlingsstart og inkluderer forekomst av antinukleære, antimitokondrielle og antityreoide antistoffer. Tilstedeværelse av antistoffer mot tyreoideamikrosomer før behandlingsstart er en kontraindikasjon for administrering av interferon. Bakteriell infeksjon er også mulig, spesielt ved levercirrhose.

En positiv respons kjennetegnes av at HBeAg- og HBV-DNA forsvinner og en forbigående økning i serumtransaminaseaktivitet omtrent ved uke 8, på grunn av lysis av infiserte hepatocytter. Leverbiopsi viser en reduksjon i betennelse og hepatocellulær nekrose. Replikative former av HBV forsvinner fra leveren. Anti-HBe opptrer etter omtrent 6 måneder. HBsAg forsvinner hos bare 5–10 %, vanligvis når behandlingen startes veldig tidlig i sykdomsforløpet. Eliminering av HBsAg kan ta mange måneder.

Bivirkninger av interferon

Tidlig

• Influensalignende syndrom
• Myalgi, vanligvis forbigående
• Hodepine
• Kvalme

Sent

• Svakhet
• Myalgi
• Irritabilitet
• Angst og depresjon
• Vekttap
• Diaré
• Alopecia
• Myelosuppresjon
• Bakterielle infeksjoner
• Fremveksten av autoimmune antistoffer
• Nevropati i optisk tarmkanal
• Forverring av lichen planus

Interferonbehandling er utvilsomt effektiv. I følge en metaanalyse av 15 kontrollerte studier av interferons effekt, har HBeAg-positive pasienter en 4 ganger høyere rate av HBsAg-tap og en 3 ganger høyere rate av HBeAg-tap sammenlignet med kontrollgruppen.

Pasienter med dekompensert cirrhose lider av bivirkninger, spesielt infeksjoner, som er grunnen til at interferonbehandlingen avsluttes eller dosen reduseres. I barnegruppe A kan selv lave doser (f.eks. 1 million enheter tre ganger i uken) av interferon-a gitt i delte doser være effektive, men i gruppe B eller C er resultatene dårlige, og mange bivirkninger observeres.

Effektiviteten av interferon-a-behandling viste seg i langvarig remisjon av leversykdom hos 8 av 15 pasienter med kronisk HBV-infeksjon og glomerulonefritt. Bedring observeres vanligvis i forløpet av nyresykdom.

Disse resultatene ble oppnådd hos voksne pasienter av den hvite rasen med god allmenntilstand og kompensert leversykdom. Mindre gunstige resultater ble oppnådd hos pasienter av kinesisk opprinnelse, hvorav eksaserbasjoner etter remisjon oppnådd med interferon ble observert hos 25 %, og HBV-DNA ble bare uoppdagbart hos 17 % av pasientene der HBeAg forsvant.

Interferon kan være effektivt hos barn. En total dose på 7,5 millioner U/m2 ^gitt 3 ganger i uken i 6 måneder resulterte i 30 % serokonversjon av HBeAg til anti-HBe.

Den lave suksessraten, kombinert med de høye behandlingskostnadene og bivirkningene, gjør det vanskelig å velge pasienter for interferonbehandling. Det er indisert for helsearbeidere (kirurger, tannleger, sykepleiere, medisinstudenter, laboratorieteknikere) og personer som ofte bytter seksualpartnere. Størst effektivitet av behandlingen observeres hos personer som har hatt akutt viral hepatitt, har høy ALAT-aktivitet og lav viremi.

Nukleosidanaloger

For tiden studeres effekten av nukleosidanaloger i behandlingen av kronisk HBV-infeksjon. Adeninarabinosid 5-monofosfat (ARA-AMP) er et syntetisk purinnukleosid med antiviral aktivitet mot HBV. Tidlige observasjoner bekreftet denne effekten, men ytterligere studier ble ikke utført på grunn av nevrotoksisitet (myalgi, perifer nevropati) observert gjennom hele behandlingen. Nyere studier har vist at som et resultat av behandling med ARA-AMP forsvinner HBV-DNA fra blodet hos 37 % av pasientene med kronisk HBV-infeksjon, men en fullstendig og vedvarende respons oppnås bare ved et lavt nivå av HBV-replikasjon. Myalgi var årsaken til at behandlingen ble seponert hos 47 % av pasientene.

Nukleosidanaloger har ingen iboende aktivitet mot HBV og aktiveres av enzymer som finnes i celler. Disse enzymene er svært spesifikke for hver vertsart (menneske eller dyr), hver celletype og hvert trinn i cellesyklusen. Dette gjør det vanskelig å sammenligne data fra eksperimentelle studier, som de som er utført på dyrecellekulturer infisert med hepadnavirus, med data fra studier på mennesker. Artsspesifikke forskjeller kan også forårsake forskjeller i toksisiteten til disse forbindelsene.

Nye orale nukleosidanaloger inkluderer fialuridin, lamivudin og famciklovir. Toksisitetsprofilen bestemmes av deres affinitet for mitokondrielt og kjerne-DNA. Hvis affiniteten for kjerne-DNA er dominerende, oppstår toksisitet innen få uker. Hvis affiniteten for mitokondrielt DNA er dominerende, oppstår toksisitetssymptomer først etter flere måneders behandling. Dette kan forklares med den store funksjonelle reserven av mitokondrier og det store antallet DNA-kopier per mitokondrie. Alvorlige manifestasjoner av toksisk syndrom inkluderer myopati, nevropati, pankreatitt, leverdysfunksjon og melkesyreacidose.

En forstudie viste gode resultater med fialuridinbehandling, med betydelige reduksjoner i HBV-DNA-nivåer. Langtidsstudien ble imidlertid med rette suspendert på grunn av utviklingen av alvorlig mitokondriell toksisitet og dødelig utgang hos frivillige.

Lamivudin hemmer revers transkriptase, som er nødvendig for transkripsjon av HBV RNA-pregenomet til HBV-DNA. Behandling med doser på 100–300 mg/dag i 12 uker gir oppmuntrende resultater. HBV-DNA forsvinner. Kontrollerte studier pågår for tiden. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot mulig mitokondriell toksisitet. Seponering av legemidlet kan være ledsaget av forverring av hepatitt.

Lamivudin og famciklovir har blitt brukt for å forhindre reinfeksjon etter transplantasjon hos HBV DNA-positive pasienter med levercirrose.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroider

Kortikosteroider forsterker virusreplikasjonen, og etter seponering observeres en "immunrebound" i form av en reduksjon i konsentrasjonen av HBV-DNA. Etter kortikosteroider foreskrives en full kur med interferonbehandling. Det foreskrives imidlertid ikke til alvorlig syke pasienter, da en økning i immunresponsen kan føre til hepatocellulær svikt. Dessuten viste en kontrollert studie som sammenlignet interferon-monoterapi med prednisolonbehandling etterfulgt av interferon ingen fordeler med kombinasjonsbehandling. Hos pasienter med initial serumtransaminaseaktivitet på mindre enn 100 IE/L forbedret imidlertid tillegg av prednisolon til behandlingen resultatene.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutasjoner

Spesifikke mutasjoner i kjerneproteinet forstyrrer T-cellefunksjonen i senere stadier av kronisk HBV-infeksjon og kan redusere effektiviteten av interferonbehandling. Disse mutasjonene utvikler seg i løpet av sykdommen og påvirker vertens immunsystems evne til å gjenkjenne verten. Noen studier har funnet motstridende sammenhenger mellom mutasjoner og dårlig interferonrespons, og har ikke blitt bekreftet av andre studier. Fremveksten av pre-kjernemutanter under behandlingen forutsier vanligvis at viruset ikke utryddes, men endringer i kjerneregionen påvirker ikke det generelle utfallet av sykdommen. Pre-kjernemutanter kan forårsake alvorlige tilbakefall av HBV-infeksjon etter levertransplantasjon.

Faktorer som bestemmer responsen til pasienter med kronisk hepatitt B på antiviral behandling

• Gunstig
  • Kvinnelig kjønn
  • Heteroseksualitet
  • Etterlevelse av behandling
  • Kort historie med infeksjon
  • Høy serumtransaminaseaktivitet
  • Tilstedeværelse av histologiske tegn på aktivitet
  • Lave HBV-DNA-nivåer
• Ugunstig
  • Homoseksualitet
  • HIV-infeksjon
  • Langvarig infeksjon
  • Østlig opprinnelse

I en 3–7 års oppfølging av 23 pasienter som responderte på interferonbehandling, ble det oppdaget tilbakefall hos 3, mens 20 forble HBeAg-negative og asymptomatiske, og 13 ble HBsAg-negative.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- og HBV DNA-negative pasienter

Disse pasientene kjennetegnes av høyere alder og et mer avansert stadium av leversykdom. Det finnes ingen spesifikk behandling for denne pasientkategorien, den er hovedsakelig symptomatisk og inkluderer et komplett spekter av kjente midler. Ursodeoksykolsyre, en trygg, giftfri hydrofil gallesyre, reduserer effekten av giftige gallesyrer som holdes tilbake hos pasienter med hepatocellulær skade. I en daglig dose på 500 mg reduserer den aktiviteten til serumtransaminaser hos pasienter med kronisk hepatitt. I noen tilfeller påvises anti-HBe, men i nærvær av HBV-DNA i serum.

Screening av pasienter for hepatocellulært karsinom

HBsAg-positive pasienter med kronisk hepatitt eller skrumplever, spesielt menn over 45 år, bør gjennomgå regelmessig forebyggende undersøkelse for tidlig påvisning av hepatocellulært karsinom, når leverreseksjon er mulig. Serum alfa-fetoprotein og ultralydundersøkelse utføres med 6 måneders intervaller.