Kolestase

Kolestase er stagnasjon og reduksjon av gallestrømmen inn i tolvfingertarmen på grunn av et brudd på utskillelsen på grunn av en patologisk prosess i et hvilket som helst område fra hepatocytten til Vaters papilla. Langvarig kolestase fører til utvikling av biliær cirrhose i leveren over flere måneder eller år. Dannelsen av cirrhose er ikke ledsaget av skarpe endringer i det kliniske bildet. Diagnosen av biliær cirrhose er morfologisk, etablert i nærvær av regenererte noder i leveren og slike tegn på cirrhose som hepatisk encefalopati eller væskeretensjon i kroppen.

Funksjonelt betyr kolestase en reduksjon i den tubulære strømmen av galle, hepatisk utskillelse av vann og organiske anioner (bilirubin, gallesyrer).

Morfologisk betyr kolestase akkumulering av galle i hepatocytter og galleganger.

Klinisk betyr kolestase retensjon i blodet av komponenter som normalt skilles ut i galle. Konsentrasjonen av gallesyrer i blodserumet øker. Kliniske tegn inkluderer kløe i huden (ikke alltid), økte nivåer av alkalisk fosfatase (biliært isoenzym) og GGT i serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsaker til kolestase

Obstruksjon av gallestrøm kan forekomme på alle nivåer, fra de intrahepatiske kanalene til Vater-ampullen. Årsaker til intrahepatisk kolestase inkluderer hepatitt, medikamenttoksisitet og alkoholisk leversykdom. Sjeldnere årsaker inkluderer primær biliær cirrhose, svangerskapskolestase og metastatisk kreft.

Ekstrahepatiske årsaker til kolestase inkluderer gallestein i vanlige galleganger og kreft i bukspyttkjertelen. Mindre vanlige årsaker inkluderer gallegangsstrikturer (vanligvis relatert til tidligere kirurgi), gallegangskreft, pankreatitt, pseudocyste i bukspyttkjertelen og skleroserende kolangitt.

Årsaker til kolestase

[ 5 ], [ 6 ]

Hvordan utvikler kolestase seg?

Mekanismene for kolestase er komplekse, selv med mekanisk obstruksjon. De patofysiologiske mekanismene gjenspeiler fraværet av gallebestanddeler (viktigst av alt bilirubin, gallesalter og lipider) i tarmen og deres reabsorpsjon, noe som fører til at de kommer inn i den systemiske sirkulasjonen. Avføringen er ofte misfarget på grunn av lavt inntak av bilirubin i tarmen. Fraværet av gallesalter kan føre til malabsorpsjon, noe som forårsaker steatoré og mangel på fettløselige vitaminer (spesielt A, K og D); vitamin K-mangel kan føre til reduserte protrombinnivåer. Ved langvarig kolestase kan samtidig malabsorpsjon av vitamin D og kalsium forårsake osteoporose eller osteomalasi.

Nedsatt passasje av bilirubin resulterer i blandet hyperbilirubinemi. Noe konjugert bilirubin kommer inn i urinen og gir den en mørk farge. Høye nivåer av gallesalter som sirkulerer i blodet kan være ansvarlige for kløe. Økte kolesterol- og fosfolipidnivåer resulterer i hyperlipidemi til tross for fettmalabsorpsjon (dette forenkles av økt syntese i leveren og redusert forestring av kolesterol i blodplasmaet); triglyseridnivåene endres ikke signifikant. Lipider sirkulerer i blodet som et spesielt, atypisk lavdensitetslipoprotein kalt lipoprotein X.

Patogenesen av kolestase

Ikke-kolestatisk konjugert hyperbilirubinemi

Forstyrrelser i bilirubinmetabolismen som forårsaker konjugert hyperbilirubinemi uten kolestase er asymptomatiske og uten komplikasjoner, bortsett fra gulsott. I motsetning til ukonjugert hyperbilirubinemi ved Gilberts syndrom, kan bilirubin forekomme i urinen. Nivåene av aminotransferase og alkalisk fosfatase forblir innenfor normale grenser. Ingen behandling er nødvendig.

Symptomer på kolestase

Dubin-Johnsons syndrom

Denne sjeldne autosomale recessive lidelsen resulterer i defekt utskillelse av bilirubin glukuronid. Sykdommen diagnostiseres vanligvis ved leverbiopsi; leveren er sterkt pigmentert som følge av intracellulær akkumulering av et melaninlignende stoff, men leveren er ellers histologisk normal.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Rotorsyndrom

Dette er en sjelden lidelse som har en klinisk presentasjon som ligner på Dubin-Johnsons syndrom, men leverpigmentering observeres ikke, selv om andre subtile metabolske forskjeller er tilstede.

Ukonjugert hyperbilirubinemi er en forstyrrelse i bilirubinmetabolismen, som består av økt syntese eller svekket konjugering.

Hemolyse

Hemolyse av røde blodlegemer er den vanligste og klinisk viktigste årsaken til økt bilirubinsyntese. Selv om en sunn lever kan binde overflødig bilirubin, kan hemolyse føre til en ukontrollert økning i bilirubin. Selv med omfattende hemolyse når serumbilirubin sjelden verdier større enn 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Hemolyse assosiert med leversykdom kan imidlertid forårsake betydelige økninger i bilirubinnivåer; i disse tilfellene er også kanalutskillelse av galle svekket, noe som noen ganger fører til konjugert hyperbilirubinemi.

Gilberts syndrom

Gilberts syndrom antas å være en asymptomatisk lidelse med mild ukonjugert hyperbilirubinemi gjennom hele livet; det kan forveksles med kronisk hepatitt eller andre leversykdommer. Gilberts syndrom forekommer hos 5 % av befolkningen. Det finnes en familiehistorie, men et klart arvemønster er vanskelig å fastslå.

Patogenesen omfatter et kompleks av komplekse forstyrrelser i bilirubinmetabolismen i leveren. I dette tilfellet er aktiviteten til glukuronyltransferase redusert, men ikke så signifikant som ved type II Crigler-Najjar syndrom. Mange pasienter har også litt akselerert destruksjon av røde blodlegemer, men dette forklarer ikke hyperbilirubinemi. Leverens histologiske struktur er innenfor normale grenser.

Gilberts syndrom oppdages oftest tilfeldig hos unge voksne når det finnes forhøyede bilirubinnivåer, som vanligvis ligger mellom 2 og 5 mg/dl (34–86 µmol/l) og har en tendens til å øke ved faste og stress.

Gilberts syndrom bør differensieres fra hepatitt ved å undersøke bilirubinfraksjoner, som viser en overvekt av ukonjugert bilirubin, normale leverfunksjonstester og fravær av bilirubin i urinen. Fravær av anemi og retikulocytose bidrar til å utelukke hemolyse. Ingen spesifikk behandling er nødvendig.

Crigler-Najjar syndrom

Dette er et sjeldent, arvelig syndrom som skyldes mangel på enzymet glukuronyltransferase. Pasienter med autosomal recessiv type I (fullstendig) sykdom har markert hyperbilirubinemi. De dør vanligvis av kernicterus innen 1-årsalderen, men kan overleve til voksen alder. Behandlingen inkluderer ultrafiolett bestråling og levertransplantasjon. Pasienter med autosomal dominant type II (delvis) sykdom (som har variabel penetrans) har mindre alvorlig hyperbilirubinemi [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. De overlever vanligvis til voksen alder uten nevrologisk svekkelse. Fenobarbital (1,5–2,0 mg/kg oralt 3 ganger daglig) kan være effektivt fordi det induserer hepatocyttmikrosomale enzymer.

Primær shuntende hyperbilirubinemi er en sjelden familiær benign tilstand assosiert med overproduksjon av tidlig merket bilirubin.

Klassifisering av kolestase

Kolestase er delt inn i ekstra- og intrahepatisk, samt akutt og kronisk.

Ekstrahepatisk kolestase oppstår ved mekanisk obstruksjon av gallegangene, vanligvis utenfor leveren. Obstruksjon av hilært kolangiokarsinom som invaderer de viktigste intrahepatiske gangene kan imidlertid også inkluderes i denne gruppen. Den vanligste årsaken til ekstrahepatisk kolestase er en vanlig gallegangstein. Andre årsaker inkluderer kreft i bukspyttkjertelen og ampullaen, godartede duktale strikturer og kolangiokarsinom.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnose av kolestase

Evalueringen er basert på sykehistorie, fysisk undersøkelse og diagnostiske tester. Differensialdiagnose mellom intrahepatiske og ekstrahepatiske årsaker er av stor betydning.

Kolestase resulterer i gulsott, mørk urin, misfarget avføring og generalisert kløe. Hvis kolestasen er kronisk, kan det utvikles økt blødning (på grunn av vitamin K-malabsorpsjon) eller beinsmerter (på grunn av osteoporose på grunn av vitamin D- og kalsiummalabsorpsjon). Magesmerter og konstitusjonelle symptomer (f.eks. anoreksi, oppkast, feber) gjenspeiler den underliggende årsaken og er ikke manifestasjoner av kolestase i seg selv. Bevis på hepatitt på grunn av alkoholmisbruk eller medisiner som kan forårsake kolestase tyder på intrahepatisk kolestase. Bilateral kolikk eller smerter typiske for bukspyttkjertelsykdom (f.eks. kreft i bukspyttkjertelen) tyder på ekstrahepatisk kolestase.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Fysisk undersøkelse

Kronisk kolestase kan være ledsaget av mørk pigmentering av huden, ekskoriasjoner (på grunn av kløe) eller lipidavleiringer (xantelasma eller xantomer). Tegn på kronisk hepatocellulær sykdom (f.eks. spindelvener, splenomegali, ascites) tyder på intrahepatisk kolestase. Symptomer på kolecystitt tyder på ekstrahepatisk kolestase.

Laboratorieforskning

Uavhengig av etiologi, gjenspeiler den karakteristiske økningen i alkalisk fosfatase-nivåer økt syntese snarere enn redusert utskillelse. Aminotransferase-nivåene er vanligvis moderat forhøyede. Bilirubin-nivåene varierer. For å avklare årsaken til et forhøyet alkalisk fosfatase-nivå, forutsatt at andre levertester er innenfor normale grenser, er det nødvendig å bestemme nivået av gamma-glutamyltranspeptidase (GGT). Ved mistanke om leversvikt er det nødvendig å bestemme PT (vanligvis brukes INR). Dessverre gjenspeiler verken nivået av alkalisk fosfatase og GGT, eller nivået av bilirubin, årsaken til kolestase.

Andre laboratorietester kan noen ganger bidra til å avklare årsaken til kolestase. Forhøyede aminotransferaser tyder på hepatocellulære abnormaliteter, men de er ofte forhøyet ved ekstrahepatisk kolestase, spesielt ved akutt obstruksjon av gallegangen forårsaket av en stein. Forhøyet serumamylase er uspesifikk, men tyder på fullstendig obstruksjon av gallegangen. Korrigering av langvarig PT eller INR etter administrering av vitamin K tyder på ekstrahepatisk obstruksjon, men dette kan også forekomme ved hepatocellulære abnormaliteter. Påvisning av antimitokondrielle antistoffer er definitiv ved primær biliær cirrhose.

Instrumentelle undersøkelser av galleveiene er obligatoriske. Ultralyd, CT og MR kan avsløre utvidelse av gallegangen, som vanligvis oppstår flere timer etter at symptomene på mekanisk obstruksjon har vist seg. Resultatene av disse studiene kan fastslå den underliggende årsaken til obstruksjonen; generelt sett diagnostiseres gallestein godt med ultralyd, og pankreaslesjoner med CT. Ultralyd foretrekkes vanligvis på grunn av lavere kostnader og fravær av ioniserende stråling. Hvis ultralyd avslører ekstrahepatisk obstruksjon, men ikke årsaken, er en mer informativ undersøkelse indisert, vanligvis endoskopisk eller magnetisk resonanskolangiopankreatografi (ERCP, MRCP). Diagnostisk laparoskopi eller laparotomi brukes sjelden, kun ved progresjon av ekstrahepatisk obstruksjon og når det er umulig å fastslå årsaken med andre instrumentelle metoder. Leverbiopsi er indisert ved mistanke om intrahepatisk kolestase, hvis diagnosen ikke stilles med ikke-invasive diagnostiske metoder. Siden denne manipulasjonen innebærer skade på galletreet, noe som kan føre til peritonitt, må utvidelse av galleveiene utelukkes før biopsi (ved bruk av ultralyd eller CT).

Diagnose av kolestase

Behandling av kolestase

Ekstrahepatisk galleveisobstruksjon krever mekanisk dekompresjon. I andre tilfeller er behandling av den underliggende årsaken, manifestasjoner og komplikasjoner (f.eks. vitaminmalabsorpsjon) nødvendig.

Dekompresjon av galleveiene krever vanligvis laparotomi, endoskopi (f.eks. for å fjerne steiner i gallegangen), eller plassering av stenter og drenering for strikturer og delvis obstruksjon. Ved obstruksjon forårsaket av inoperabel malignitet plasseres en stent vanligvis transhepatisk eller endoskopisk for å sikre tilstrekkelig drenering.

Behandling av kolestase

Kløe forsvinner vanligvis ved fjerning av den underliggende årsaken til kolestase eller med kolestyramin 2–8 g oralt to ganger daglig. Kolestyramin binder gallesalter i tarmen. Kolestyramin er imidlertid ineffektivt ved fullstendig galleveisobstruksjon. Hvis hepatocellulær dysfunksjon ikke er alvorlig, kompenseres hypoprotrombinemi vanligvis med vitamin K-tilskudd. Kalsium- og vitamin D-tilskudd, med eller uten bisfosfonat, bremser bare utviklingen av osteoporose litt ved langvarig og irreversibel kolestase. Vitamin A-tilskudd forhindrer mangel, og symptomer på alvorlig steatoré kan minimeres ved å erstatte kostfett med (middelskjedede) triglyserider.