Kolestase - Symptomer

De viktigste symptomene på kolestase (både akutt og kronisk) er kløe i huden og malabsorpsjon. Kronisk kolestase er karakterisert av beinskade (hepatisk osteodystrofi), kolesterolavleiringer (xantomer, xanthelasmer) og hudpigmentering på grunn av melaninakkumulering. I motsetning til pasienter med hepatocellulær sykdom er svakhet og tretthet uvanlig. Ved fysisk undersøkelse er leveren vanligvis forstørret, glattkantet, kompakt og smertefri. Splenomegali er uvanlig med mindre det er biliær cirrhose og portal hypertensjon. Avføringen er misfarget.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kløende hud og gulsott

Kløe i huden og gulsott oppstår med en svært uttalt forstyrrelse av hepatocyttenes utskillelsesfunksjon.

Hudkløe ved kolestatisk syndrom er forårsaket av kløefremkallende stoffer syntetisert i leveren, samt endogene opiatforbindelser som påvirker sentrale nevrotransmittermekanismer. Sannsynligvis spiller akkumulering av gallesyrer i blodet og irritasjon av hudens nerveender en viss rolle i forekomsten av hudkløe. Det er imidlertid ingen streng direkte sammenheng mellom intensiteten av hudkløe og nivået av gallesyrer i blodet. Hudkløe ved kolestasesyndrom kan være svært uttalt, til og med smertefull, gjøre pasientene irritable, forstyrre søvnen og forårsake konstant kløing. Flere riper og skrubbsår bestemmes på huden, som kan bli infisert, huden tykner, blir tørr (noe som også fremmes av mangel på fettløselig vitamin A, hvis absorpsjon er svekket ved kolestase).

Det antas at hudkløe ved kolestase er forårsaket av forbindelser som normalt skilles ut i galle og muligens syntetiseres i leveren (dette støttes av at kløen forsvinner i det terminale stadiet av leversvikt). Inntak av kolestyramin er effektivt, men legemidlet har evnen til å binde seg til mange forbindelser, noe som gjør det umulig å isolere det spesifikke agenset som er ansvarlig for utviklingen av kløe.

Forbindelser som kan forårsake kløe ved å påvirke sentrale nevrotransmittermekanismer har fått økt oppmerksomhet. Data fra dyrestudier og legemiddelstudier antyder en rolle for endogene opioidpeptider i utviklingen av kløe. Dyr med kolestase utvikler en smertestillende tilstand på grunn av akkumulering av endogene opiater, som kan elimineres av nalokson. Alvorlighetsgraden av kløe hos pasienter med kolestase reduseres ved behandling med nalokson. 5-HT3-serotoninreseptor-antagonisten ondansetron reduserer også kløe hos pasienter med kolestase. Ytterligere forskning på patogenesen til kløe og søken etter effektive og trygge metoder for å bekjempe dette smertefulle, noen ganger svekkende symptomet på kolestase er nødvendig.

Gulsott kan oppstå samtidig med kolestase, og noen ganger oppstår den senere. Hovedårsaken til gulsott er brudd på bilirubinutskillelse og dets inntreden i blodet. Overskudd av bilirubin i blodet forårsaker tilsvarende misfarging av huden. Ved langvarig kolestasesyndrom kan gulsott få en grønnaktig eller mørk olivenfarge. Som regel oppstår merkbar gulfarging av huden og synlige slimhinner når bilirubinnivået i blodet er 50 μmol/l og høyere.

I sjeldne tilfeller, ved såkalt dissosiert kolestase, kan det hende at bilirubinutskillelsen ikke er svekket, og gulsott er fraværende.

Hudxantomer

Hudxantomer er en ganske vanlig og karakteristisk markør for kolestase. Xantomer er flate eller litt hevede gule, myke formasjoner over huden. De er vanligvis plassert rundt øynene (i området rundt det øvre øyelokket - xanthelasma), i håndflatefoldene, under melkekjertlene, på nakken, brystet og ryggen. Xantomer i form av tuberkler kan være lokalisert på ekstensorflaten av store ledd, i setet. Det er til og med mulig å skade nerver, seneskjeder og bein. Xantomer er forårsaket av lipidretensjon i kroppen, hyperlipidemi og lipidavsetning i huden. Xantomer oppstår vanligvis ved hyperkolesterolemi som overstiger 11 mmol/l og som har eksistert i 3 måneder eller mer. Når årsaken til kolestase er eliminert og kolesterolnivåene er normalisert, kan xantomer forsvinne.

Hudxantomer utvikles proporsjonalt med serumlipidnivået. Forekomsten av xantomer innledes av en langvarig (mer enn 3 måneder) økning i serumkolesterolnivået over 11,7 μmol/l (450 mg%). Xantomer forsvinner når kolestasen opphører og kolesterolnivået normaliseres, eller i det terminale stadiet av leversvikt.

Acholia avføring og steatorrhea

Ved kolestasesyndrom blir avføringen misfarget, hvit (acholi), noe som skyldes fravær av stercobilinogen, som ikke dannes i tykktarmen på grunn av mangel på galle som kommer inn i tolvfingertarmen. Samtidig forstyrres absorpsjonen av fett i tynntarmen (på grunn av mangel på gallesyrer), noe som fører til steatorrhea ("fet" avføring).

Steatoré forårsakes av utilstrekkelig innhold av gallesalter i tarmlumen, som er nødvendige for absorpsjon av fett og fettløselige vitaminer A, D, K, E, og tilsvarer alvorlighetsgraden av gulsott. Det er ikke tilstrekkelig micellær oppløsning av lipider. Avføringen blir flytende, svakt farget, voluminøs og illeluktende. Fargen på avføringen kan brukes til å bedømme dynamikken i galleveisobstruksjon (fullstendig, intermitterende, opphørende).

En alvorlig og langvarig svekkelse av fettopptaket bidrar til utvikling av vekttap.

[ 6 ], [ 7 ]

Mangel på fettløselige vitaminer

Ved kolestasesyndrom forstyrres absorpsjonen av fettløselige vitaminer A, D, E, K, og kliniske tegn på tilsvarende hypovitaminose oppstår.

Vitamin D-mangel fører til utvikling av såkalt hepatisk osteodystrofi. Dette fremmes også av samtidig forstyrrelse av kalsiumopptaket i tarmen. Hepatisk osteodystrofi manifesterer seg i beinskader, utvikling av diffus osteoporose, som er preget av smerter i bein, i ryggraden, lett oppståtte beinbrudd, spesielt ribbein, og kompresjonsbrudd i ryggraden.

Ikke bare vitamin D-mangel og nedsatt kalsiumopptak i tarmene bidrar til utviklingen av osteoporose, men også faktorer som hyperproduksjon av biskjoldhormon, utilstrekkelig utskillelse av kalsitonin og redusert proliferasjon av osteoblaster under påvirkning av overskudd av bilirubin.

Vitamin K-mangel manifesteres av en reduksjon i nivået av protrombin i blodet og hemoragisk syndrom.

E-vitaminmangel manifesterer seg i dysfunksjon av lillehjernen (lillehjernen ataksi), perifer polynevropati (nummenhet, brennende følelse i bena, svakhet i benmusklene, redusert følsomhet og senereflekser) og retinal degenerasjon.

Kliniske tegn på vitamin E-mangel observeres oftest hos barn og mye sjeldnere hos voksne.

Vitamin A-mangel viser seg som tørr og flassende hud (spesielt i håndflatene) og nedsatt syn i mørket (nedsatt mørketilpasning – «nattblindhet»).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Dannelse av steiner i gallegangene

Dannelse av steiner i gallegangene kan observeres ved langvarig kolestase. Klinisk og instrumentell diagnostikk. Gallesteinsykdom kan kompliseres av bakteriell kolangitt, hvis hovedsymptomer er smerter i høyre hypokondrium, feber med frysninger og leverforstørrelse.

Leverosteodystrofi

Beinskade er en komplikasjon av kroniske leversykdommer, spesielt kolestatiske, der den har blitt studert i detalj. Beinsmerter og brudd observeres. Osteomalasi og osteoporose er sannsynlige årsaker. Studier av primær biliær cirrhose og primær skleroserende kolangitt har vist at beinskade i de fleste tilfeller skyldes osteoporose, selv om osteomalasi også spiller en viss rolle.

Benskader manifesterer seg som ryggsmerter (vanligvis i bryst- eller korsryggen), redusert høyde, kompresjon av virvellegemene, frakturer med minimalt traume, spesielt av ribbeina. Røntgenbilder av ryggraden kan avsløre redusert tetthet og kompresjonsfrakturer i virvellegemene.

Benmineraltetthet kan bestemmes ved hjelp av dobbel absorpsjonsfotometri. Hos 31 % av 123 kvinner med primær biliær cirrhose ble alvorlig benskade påvist ved bruk av denne metoden. Deretter ble det observert frakturer hos 7 %. Redusert benmineraltetthet ble også påvist hos pasienter med avansert primær skleroserende kolangitt med forhøyede bilirubinnivåer.

Patogenesen til beinskader er ikke fullstendig avklart. Flere faktorer antas å være involvert. Den normale strukturen til beinvev opprettholdes av balansen mellom to motsatt rettede prosesser: beinresorpsjon av osteoklaster og dannelse av nytt bein av osteoblaster. Ombygging av beinvev begynner med en reduksjon i antall celler i inaktive beinsoner. Osteoklaster, som resorberer bein, danner lakuner. Disse cellene erstattes deretter av osteoblaster, som fyller lakunene med nytt bein (osteoid), kollagen og andre matriksproteiner. Deretter oppstår en kalsiumavhengig og følgelig vitamin D-avhengig prosess med osteoidmineralisering. Metabolske beinlidelser inkluderer to hovedformer: osteomalasi og osteoporose. Ved osteoporose observeres tap av beinvev (matriks og mineralelementer). Ved osteomalasi er osteoidmineraliseringen svekket. Verifisering av beinlidelser ved kronisk kolestase ble utført ved hjelp av biopsi og beinvevsundersøkelse med spesielle teknikker.

Studier har vist at hepatisk osteodystrofi i de fleste tilfeller er representert ved osteoporose. Ved kroniske kolestatiske sykdommer er det identifisert både en reduksjon i dannelsen av nytt bein og en økning i beinresorpsjon. Det har blitt foreslått at det i det tidlige, prerhotiske stadiet av lesjonen er et brudd på beindannelsesprosessen, mens det ved skrumplever er en økning i resorpsjon. Hos kvinner uten leversykdom forsterkes prosessene med ny beindannelse og beinresorpsjon i overgangsalderen, hvor sistnevnte er dominerende. Dette kan spille en rolle i beinskade ved primær biliær cirrhose hos kvinner i overgangsalderen.

Årsaken til osteoporose ved kroniske kolestatiske leversykdommer er ikke endelig fastslått. Mange faktorer involvert i beinmetabolismen kan ha patogenetisk betydning: vitamin D, kalsitonin, biskjoldbruskkjertelhormon, veksthormon, kjønnshormoner. Tilstanden til beinene hos pasienter med kronisk kolestase påvirkes av eksterne faktorer som begrenset mobilitet, dårlig ernæring og redusert muskelmasse. Vitamin D-nivåene synker på grunn av nedsatt absorpsjon, utilstrekkelig kostinntak og utilstrekkelig eksponering for sollys. Vitamin D-behandling påvirker imidlertid ikke tilstanden til beinvevet. Prosessene for vitamin D-aktivering i leveren (25-hydroksylering) og nyrene (1-hydroksylering) svekkes ikke.

Nyere studier har vist en reduksjon i osteoblastproliferasjon som respons på plasma fra pasienter med gulsott; ukonjugert bilirubin, men ikke gallesyrer, utøvde en hemmende effekt |451. Disse dataene kan bidra til å forklare forstyrrelsene i beindannelse ved kronisk kolestase, men krever ytterligere bekreftelse.

Behandling med ursodeoksykolsyre stopper ikke bentap hos pasienter med primær biliær cirrhose. Etter levertransplantasjon øker bentettheten først etter 1–5 år. I løpet av det første året er spontane frakturer vanlige hos 35 % av pasienter med primær skleroserende kolangitt. En av årsakene til den høye frakturraten kan være bruk av kortikosteroider for immunsuppresjon. Vitamin D-nivåene går ikke tilbake til det normale før flere måneder etter transplantasjon. Derfor anbefales substitusjonsbehandling.

Bestemmelse av vitamin D-nivåer hos pasienter med kronisk kolestase er av stor betydning, siden osteomalasi, til tross for sjeldenheten, er lett å behandle. Når man studerer serum-alkalisk fosfatase-isoenzymer, i tillegg til leverfraksjonen, kan benfraksjonen av enzymet være forhøyet. Det er umulig å forutsi utviklingen av beinforandringer ut fra nivået av kalsium og fosfor i serum. Røntgen avslører endringer som er karakteristiske for osteomalasi: pseudofrakturer, løsere soner. Røntgen av hendene avslører fortynning av beinvev. Benbiopsi avslører brede, ikke-forkalkede osteoidmasser rundt trabekler. Det er mange årsaker til en reduksjon i vitamin D-nivåer. Pasienter med kronisk kolestase tilbringer ikke nok tid utendørs i solen og følger et utilstrekkelig kosthold. Steatoré og malabsorpsjon kan forverres ved langvarig bruk av kolestyramin.

En annen manifestasjon av beinpatologi er smertefull osteoartropati i ankler og håndledd - en uspesifikk komplikasjon av kronisk leversykdom.

Kobbermetabolismeforstyrrelse

Omtrent 80 % av absorbert kobber skilles normalt ut i gallen og elimineres i avføringen. Ved alle former for kolestase, men spesielt ved kroniske former (f.eks. primær biliær cirrhose, primær skleroserende kolangitt, biliær atresi), akkumuleres kobber i leveren i konsentrasjoner som er typiske for Wilsons sykdom eller til og med overstiger dem. I sjeldne tilfeller kan en pigmentert hornhinne-ring som ligner en Kayser-Fleischer-ring påvises.

Kobberavleiringer i leveren oppdages ved histokjemi (rhodaninfarging) og kan kvantifiseres ved biopsi. Kobberbindende protein oppdages ved orceinfarging. Disse metodene bekrefter indirekte diagnosen kolestase. Kobber som akkumuleres ved kolestase ser ikke ut til å være hepatotoksisk. Elektronmikroskopi oppdager kobber i elektrontette lysosomer, men organellendringene forbundet med cytosolisk kobber som er karakteristiske for Wilsons sykdom observeres ikke. Ved kolestase akkumuleres kobber i hepatocytten i en ikke-toksisk form.

Utvikling av hepatocellulær insuffisiens

Hepatocellulær insuffisiens utvikler seg sakte, leverfunksjonen ved kolestase forblir intakt i lang tid. Leversvikt oppstår når gulsott varer i 3-5 år; dette er dokumentert ved en rask økning i gulsott, forekomst av ascites, ødem og en reduksjon i nivået av albumin i serum. Hudkløe avtar, blødning responderer ikke på behandling med parenteral administrering av vitamin K. I terminalstadiet utvikles leverencefalopati.

Mikrosomal oksidasjon av legemidler. Hos pasienter med intrahepatisk kolestase observeres en reduksjon i cytokrom P450-nivåer i forhold til alvorlighetsgraden av kolestase.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ekstrahepatiske symptomer på kolestase

I tillegg til åpenbare symptomer som gulsott og kløe, er kolestase ledsaget av andre, mindre merkbare manifestasjoner, som hovedsakelig studeres i tilfeller av galleveisobstruksjon. Alvorlige komplikasjoner kan oppstå hvis pasienten er svekket (dehydrering, blodtap, operasjoner, medisinske og diagnostiske manipulasjoner). Aktiviteten i det kardiovaskulære systemet endres, vaskulære reaksjoner som respons på arteriell hypotensjon (vasokonstriksjon) svekkes. Nyrenes følsomhet for de skadelige effektene av arteriell hypotensjon og hypoksi øker. Kroppens forsvar svekkes ved sepsis og sårheling. En økning i protrombintid korrigeres ved tilførsel av vitamin K, men blodplatedysfunksjon kan være årsaken til koagulasjonsforstyrrelser. Mageslimhinnen blir mer utsatt for sårdannelse. Årsakene til slike endringer er varierte. Gallesyrer og bilirubin forstyrrer metabolismen og cellefunksjonen. Endringer i sammensetningen av serumlipider påvirker strukturen og funksjonen til membraner. Endotoksisemi kan ha en skadelig effekt. Dermed kan metabolske og funksjonelle forstyrrelser hos pasienter med kolestase og alvorlig gulsott under visse forhold (kirurgi, terapeutiske og diagnostiske manipulasjoner) føre til utvikling av akutt nyresvikt, blødning, ledsages av dårlig sårheling og høy risiko for sepsis.

Sjeldne arvelige former for kolestase inkluderer Summerskill syndrom og Bylers sykdom (syndrom).

Summerskills syndrom er en godartet tilbakevendende familiær kolestase karakterisert ved gjentatte episoder med kolestatisk gulsott, som begynner i tidlig barndom og har et gunstig forløp (uten progresjon til levercirrhose).

Bylers sykdom (syndrom) er en progressiv intrahepatisk familiær kolestase forårsaket av en patologi i genet på kromosom XVIII, karakterisert ved et dødelig forløp med tidlig dannelse av biliær cirrhose i leveren og et dødelig utfall.

Intrahepatisk kolestase under graviditet er en godartet sykdom som utvikler seg under graviditet og manifesterer seg som kolestasesyndrom.

Sykdommens patogenese skyldes økt utskillelse av progesteron, østrogener, morkakehormoner og høy syntese av kolesterol i leveren. Det er mulig at graviditet disponerer for forekomst av tidligere eksisterende genetiske defekter i gallesekresjonen. Intrahepatisk kolestase under graviditet utvikler seg i de siste månedene av svangerskapet og manifesterer seg ved gulsott, kløe i huden og laboratorietegn på kolestase.

Histologisk undersøkelse av leveren viser sentrilobulær kolestase uten hepatocyttnekrose.

I de senere årene har syndromet med «forsvinnende galleganger» blitt diskutert. Det omfatter sykdommer karakterisert ved reduksjon av galleganger:

• primær biliær cirrhose i leveren;
• primær skleroserende kolangitt;
• autoimmun kolangitt (tilsvarer primær biliær cirrhose i leveren når det gjelder kliniske og morfologiske manifestasjoner, men skiller seg fra den i fravær av antimiokondrielle antistoffer);
• kolangitt av kjent etiologi (med cytomegalovirusinfeksjon, kryptosporidiose, mot bakgrunn av immunsvikttilstander, inkludert AIDS);
• tilbakevendende bakteriell kolangitt på grunn av infeksjon i intrahepatiske kanalcyster (ved Caroli sykdom);
• medfødt atresi eller hypoplasi i galleveiene;
• kolestase, cystisk fibrose og sarkoidose.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]