Kolestase: patogenese

Patogenesen av kolestase med mekanisk hindring av en stein eller strenge av kanalene er åpenbar. Narkotika, hormoner, sepsis forårsaker skade på cytoskelettet og membranen i hepatocytten.

Som kjent er prosessen med galdeformasjon følgende volatile transportprosesser:

• anfall av hepatocytter av gallekomponenter (gallsyrer, organiske og uorganiske ioner);
• overføre dem gjennom sinusformet membran inn i hepatocytene;
• Ekskresjon gjennom den rørformede membranen i gallekapillaret.

Transport av gallekomponenter avhenger av normal funksjon av spesielle proteinbærere av sinusformede og rørformede membraner.

I hjertet av utviklingen av intrahepatisk kolestase er brudd på transportmekanismer:

• brudd på syntesen av transportproteiner eller deres funksjoner under påvirkning av etiologiske faktorer;
• brudd på permeabiliteten av membraner av hepatocytter og gallekanal;
• brudd på rørformet integritet.

Med ekstrahepatisk kolestase tilhører ledende rolle brudd på utfall av galle og økt trykk i galdekanaler.

Som et resultat av disse prosessene oppstår kolestase og gallekomponentene er i stand til å strømme for mye inn i blodet.

Forandringer i fluiditeten i membranen og aktiviteten til Na ⁺, K ⁺ -ATPase kan ledsages av utviklingen av kolestase. Etinyløstradiol reduserer fluiditeten av sinusformede plasmamembraner. I et forsøk på rotter kan effekten av etinylestradiol forebygges ved administrering av S-adenosylmetionin, en donor av metylgruppen, som påvirker fluiditeten av membranene. Endotoksin Escherichia coli hemmer aktiviteten til Na ⁺, K ⁺ -ATPase, tilsynelatende opptrer som etinyløstradiol.

Integriteten til den rørformede membranen kan bli kompromittert ved skade på mikrofilamenter (ansvarlig for tone- og tubulærsnitt) eller stramme kryss. Kolestase når den blir utsatt for phalloidin skyldes depolymerisering av actinmikrofilamenter. Klorpromazin påvirker også polymerisasjonen av actin. Cytokalasin B og androgener har en skadelig effekt på mikrofilamenter, noe som reduserer tubulærens kontraktile evne. Brudd av de tette forbindelsene (under påvirkning av østrogen og phalloidin) fører til forsvinningen av skjønns barriere mellom hepatocytter og direkte gjennomtrengning av store molekyler fra blodet inn i rørelementene, oppstøt galles oppløste stoffer i blodet. Det skal bemerkes at samme agent kan påvirke flere mekanismer for galleformasjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Mulige cellulære mekanismer av kolestase

Lipidsammensetning / fluiditet av membraner	Endring
Na +, K + -ATPase / andre transportproteiner	Inhiberes
Cytoskjelettet	ødelagt
Integrity av tubules (membraner, tette veikryss)	Krenket

Vesikulær transport avhenger av mikrotubuli, hvis integritet kan forstyrres av virkningen av kolchicin og klorpromazin. Ved utilstrekkelig utskillelse av gallsyrer i rørene eller lekkasje fra rørene, blir galle strømmen, avhengig av gallsyrer, forstyrret . Dette bidrar også til brudd på enterohepatisk sirkulasjon av gallsyrer. Syklosporin A hemmer det ATP-avhengige transportproteinet for gallsyrene i den rørformede membranen.

Endringer i gallestrømmen observeres i nederlaget av kanaler forårsaket av betennelse, ødeleggelse av epitelet, men disse endringene er sekundære snarere enn primære. Rollen av forstyrrelser i regulatoren for transmembranledning av duktale epitelceller i cystisk fibrose krever videre studier. Ved primær skleroserende kolangitt observeres genmutasjoner ikke oftere enn i kontrollgruppen.

Noen gallsyrer som akkumuleres i kolestase kan skade celler og øke kolestasen. Inntaket av mindre giftige gallsyrer (taurusodoseoxycholic) har en beskyttende effekt. Eksponering av rottehepatocytter hydrofobe gallesyrer (taurohenodezoksiholevoy syre), dannelse av frie oksygenradikaler i mitokondriene. Hepatocytt skade avtar når man beveger de rørformede transportproteiner for gallesyrer i den basolaterale membran som derved endrer hepatocytt polaritet og retning for transport av gallesyrer, gallesyrer forhindret opphopning i cytoplasma.

Patomorfologi kolestase

Noen endringer skyldes direkte kolestase og avhenger av varigheten. Morfologiske endringer som karakteriserer visse sykdommer ledsaget av kolestase, er gitt i de relevante kapitlene.

Makroskopisk er leveren med kolestase forstørret, grønn, med avrundet kant. På senere stadier blir noder sett på overflaten.

Ved lysmikroskopi bilirubinostaz der uttrykt i hepatocytter, Kupffer celler og tubulus sone 3 kan detekteres "fjæraktige" hepatocytt vinn (forårsaket. Tilsynelatende opphopning av gallesyrer), skumceller omgitt av klynger av mononukleære celler. Nekrose av hepatocytter, regenerering og nodal hyperplasi uttrykkes minimalt.

I portalområdene i sone 1 detekteres spredning av kanalene på grunn av den gylesyres mitogene innflytelse. Hepatocytter blir transformert til celler av gallekanaler og danner en basal membran. Reabsorpsjon av gallekomponenter via kanalceller kan være ledsaget av dannelsen av mikroliter.

Med obstruksjon av galdekanaler utvikler endringer i hepatocytter veldig raskt. Tegn på kolestase oppdages etter 36 timer. I begynnelsen observeres proliferasjon av gallekanaler, senere utvikler fibrose av portalkanaler. Ca. 2 uker senere avhenger graden av endringer i leveren ikke lenger av kolestasens varighet. Gult innsjøer korresponderer med brudd på interlobulære gallekanaler.

Ved stigende bakteriell kolangitt detekteres klaser av polymorfonukleære leukocytter i galdekanaler, samt i sinusoider.

Fibrose utvikler seg i sonen 1. Ved oppløsning av kolestase gjennomgår fibrose revers utvikling. Med utvidelse av fibrose av sone 1 og sammensmeltning av områder av fibrose i tilstøtende soner, er sone 3 plassert i ringen av bindevev. Forholdet mellom lever- og portalårene i de tidlige stadiene av sykdommen har ikke forandret seg, med biliær cirrhose forstyrret. Fortsatt periduktal fibrose kan føre til galdekanalens irreversible forsvunnelse.

Ødem og betennelse i sone 1 er assosiert med gall-lymfatisk refluks og dannelse av leukotriener. Mallorys kalver kan også danne seg her. I periportale hepatocytter avslører farging med orsein kobberbindende protein.

HLA klasse I antigener uttrykkes normalt på hepatocytter. Rapporter av hepatocyttuttrykk av HLA klasse II antigener er motstridende. Disse antigenene er fraværende på overflaten av hepatocytter hos friske barn, men oppdages hos enkelte pasienter med primær skleroserende kolangitt og autoimmun leverskade.

Ved langvarig kolestase dannes galde cirrhose. Feltvævets felt i portalsonen fusjonerer, noe som fører til en nedgang i lobulens størrelse. Bridging fibrosis forbinder portalområder og sentrale områder, nodular regenerering av hepatocytter utvikler seg. Med biliobstruksjon er sant cirrhose sjelden dannet. Med komplett kompresjon av den vanlige gallekanalen med kreftformet svulst i bukspyttkjertelen, dør pasienter dør før nodal regenerering utvikler seg. Gallecirrhose assosiert med partiell galdeobstruksjon er dannet med strenge av galdekanaler og primær skleroserende kolangitt.

Med biliær cirrhose er leveren større og mer mettet grønn enn med andre typer skrumplever. Nodler på leverens overflate er tydelig avgrenset (har ikke form av "spist møl"). Ved oppløsning av kolestase forsvinner fibrene i portalsonen og akkumuleringen av galle sakte.

Med elektronmikroskopi er endringer i galdekanaler ikke-spesifikke og inkluderer dilatasjon, ødem, fortykkelse og tortuositet, tap av mikrovilli. Vakuolisering av Golgi-apparatet, hypertrofi av endoplasmatisk retikulum, proliferasjon av lysosomer som inneholder kobber i kombinasjon med proteinet, observeres. Vesikler rundt rørene som inneholder galle gir hepatocyttene et "fjærende" utseende med lysmikroskopi.

Alle disse endringene er ikke-spesifikke og er ikke avhengige av cholestasis etiologi.

Endringer i andre organer med kolestase

Milten forstørres og komprimeres på grunn av hyperplasi av retikuloendotelialsystemet og en økning i antall mononukleære celler. På et sent stadium av cirrhosis utvikler portal hypertensjon.

Innholdet i tarmen er voluminøst og har et dristig utseende. Med total obstruksjon av gallekanalene observeres misfarging av avføring.

Nyrer er edematøse, farget med galle. I de distale rørene og oppsamlingsrørene finner man sylindere som inneholder bilirubin. Sylindere kan infiltreres rikelig av celler, det rørformede epitelet blir ødelagt. Ekspressert ødemer og inflammatorisk infiltrasjon av bindevev. Det er ikke observert arrdannelse.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],