Medisinsk ekspert av artikkelen
Nye publikasjoner
Kolestase - Patogenese
Sist anmeldt: 04.07.2025

Alt iLive-innhold blir gjennomgått med medisin eller faktisk kontrollert for å sikre så mye faktuell nøyaktighet som mulig.
Vi har strenge retningslinjer for innkjøp og kun kobling til anerkjente medieområder, akademiske forskningsinstitusjoner og, når det er mulig, medisinsk peer-evaluerte studier. Merk at tallene i parenteser ([1], [2], etc.) er klikkbare koblinger til disse studiene.
Hvis du føler at noe av innholdet vårt er unøyaktig, utdatert eller ellers tvilsomt, velg det og trykk Ctrl + Enter.
Patogenesen til kolestase ved mekanisk obstruksjon av stein eller kanalstriktur er åpenbar. Legemidler, hormoner og sepsis forårsaker skade på cytoskjelettet og membranen til hepatocytten.
Som kjent inkluderer prosessen med galledannelse følgende energiavhengige transportprosesser:
- fangst av gallekomponenter (gallesyrer, organiske og uorganiske ioner) av hepatocytter;
- deres overføring gjennom sinusformet membran inn i hepatocytter;
- utskillelse gjennom den kanalikulære membranen inn i gallekapillæren.
Transporten av gallekomponenter avhenger av normal funksjon av spesielle bærerproteiner i sinusformede og kanalikulære membraner.
Utviklingen av intrahepatisk kolestase er basert på forstyrrelser i transportmekanismer:
- forstyrrelse av syntesen av transportproteiner eller deres funksjon under påvirkning av etiologiske faktorer;
- nedsatt permeabilitet av hepatocytmembraner og gallekanaler;
- brudd på tubulenes integritet.
Ved ekstrahepatisk kolestase spiller forstyrrelsen i galleutstrømningen og økt trykk i gallegangene en hovedrolle.
Som et resultat av disse prosessene oppstår kolestase, og gallekomponenter kan komme inn i blodet i overkant.
Endringer i membranfluiditet og Na +, K + -ATPase -aktivitet kan være ledsaget av utvikling av kolestase. Etinyløstradiol reduserer fluiditeten til sinusformede plasmamembraner. I et forsøk på rotter kan effekten av etinyløstradiol forhindres ved å tilsette S-adenosylmetionin, en metylgruppedonor som påvirker membranfluiditeten. Escherichia coli-endotoksin hemmer Na+, K + -ATPase-aktivitet, og virker tilsynelatende på samme måte som etinyløstradiol.
Integriteten til den kanalikulære membranen kan bli svekket av skade på mikrofilamentene (ansvarlige for tonus og sammentrekning av canaliculi) eller tette forbindelser. Kolestase under påvirkning av falloidin er forårsaket av depolymerisering av aktinmikrofilamenter. Klorpromazin påvirker også aktinpolymerisering. Cytochalasin B og androgener har en skadelig effekt på mikrofilamenter, og reduserer kontraktiliteten til canaliculi. Ruptur av tette forbindelser (under påvirkning av østrogener og falloidin) fører til at skillebarrieren mellom hepatocytter forsvinner og at store molekyler kommer direkte inn i canaliculi, med oppstøt av oppløste gallestoffer i blodet. Det skal bemerkes at samme middel kan påvirke flere mekanismer for galledannelse.
Mulige cellulære mekanismer for kolestase
Lipidsammensetning/membranfluiditet |
De forandrer seg |
Na +, K + -ATPase/andre transportproteiner |
Hemmet |
Cytoskjelettet |
Det kollapser |
Integritet av tubuli (membraner, tette forbindelser) |
Det er krenket |
Vesikulær transport er avhengig av mikrotubuli, hvis integritet kan forstyrres av kolkisin og klorpromazin. Utilstrekkelig utskillelse av gallesyrer i tubuli eller lekkasje fra tubuli forstyrrer gallesyreavhengig gallestrøm. Dette fremmes også av forstyrrelser i enterohepatisk sirkulasjon av gallesyrer. Ciklosporin A hemmer det ATP-avhengige transportproteinet for gallesyrer i kanalikulærmembranen.
Endringer i gallestrøm observeres ved skade på gallegangene forårsaket av betennelse og ødeleggelse av epitelet, men disse endringene er sekundære snarere enn primære. Rollen til forstyrrelser i den transmembrane konduktivitetsregulatoren til epitelceller i gallegangene ved cystisk fibrose krever videre studier. Ved primær skleroserende kolangitt observeres genmutasjoner ikke oftere enn i kontrollgruppen.
Noen gallesyrer som akkumuleres i kolestase kan skade celler og øke kolestase. Administrering av mindre giftige gallesyrer (tauroursodeoksykolsyre) har en beskyttende effekt. Når rottehepatocytter eksponeres for hydrofobe gallesyrer (taurochenodeoksykolsyre), observeres dannelse av oksygenfrie radikaler i mitokondriene. Skade på hepatocytter reduseres ved forskyvning av kanalikulære transportproteiner for gallesyrer til den basolaterale membranen, noe som resulterer i at hepatocyttens polaritet og retningen på gallesyretransporten endres, og akkumulering av gallesyrer i cytoplasmaet forhindres.
Patomorfologi av kolestase
Noen endringer er direkte forårsaket av kolestase og avhenger av dens varighet. Morfologiske endringer som kjennetegner visse sykdommer ledsaget av kolestase er gitt i de tilsvarende kapitlene.
Makroskopisk sett er leveren ved kolestase forstørret, grønn i fargen, med en avrundet kant. I de senere stadiene er noder synlige på overflaten.
Lysmikroskopi avslører markert bilirubinstase i hepatocytter, Kupffer-celler og sone 3-tubuli. "Fjæraktig" dystrofi av hepatocytter (tilsynelatende forårsaket av akkumulering av gallesyrer), skumlignende celler omgitt av klynger av mononukleære celler kan påvises. Hepatocyttnekrose, regenerering og nodulær hyperplasi er minimalt uttrykt.
I portaltraktene i sone 1 oppdages proliferasjon av galleganger på grunn av den mitogene effekten av gallesyrer. Hepatocytter transformeres til gallegangceller og danner en basalmembran. Reabsorpsjon av gallekomponenter av gallegangceller kan være ledsaget av dannelse av mikrolitter.
Ved obstruksjon av gallegangene utvikler endringer i hepatocytter seg svært raskt. Tegn på kolestase oppdages etter 36 timer. Først observeres proliferasjon av gallegangene, senere utvikles fibrose i portalkanalene. Etter omtrent 2 uker avhenger ikke graden av endringer i leveren lenger av varigheten av kolestasen. Gallesjøer tilsvarer rupturer i de interlobulære gallegangene.
Ved ascenderende bakteriell kolangitt finnes klynger av polymorfonukleære leukocytter i gallegangene og sinusoidene.
Fibrose utvikler seg i sone 1. Når kolestasen går over, gjennomgår fibrosen en reversert utvikling. Når fibrose i sone 1 utvides og områder med fibrose i tilstøtende soner smelter sammen, finnes sone 3 i en ring av bindevev. Forholdet mellom lever- og portvenene endres ikke i de tidlige stadiene av sykdommen, men forstyrres ved biliær cirrhose. Vedvarende periduktal fibrose kan føre til irreversibel forsvinning av gallegangene.
Ødem og betennelse i sone 1 er assosiert med galle-lymfatisk refluks og dannelse av leukotriener. Mallory-legemer kan også dannes her. Kobberbindende protein påvises i periportale hepatocytter når de farges med orcein.
HLA klasse I-antigener uttrykkes normalt på hepatocytter. Rapporter om uttrykk av HLA klasse II-antigener på hepatocytter er motstridende. Disse antigenene er fraværende på overflaten av hepatocytter hos friske barn, men påvises hos noen pasienter med primær skleroserende kolangitt og autoimmun leversykdom.
Ved langvarig kolestase utvikles biliær cirrhose. Felt av fibrøst vev i portalsonene smelter sammen, noe som fører til en reduksjon i størrelsen på lobulene. Brofibrose forbinder portalkanalene og de sentrale områdene, og nodulær regenerering av hepatocytter utvikles. Ved biliær obstruksjon utvikles sjelden ekte cirrhose. Ved fullstendig kompresjon av den felles gallegangen av en kreftsvulst i bukspyttkjertelhodet, dør pasientene før nodulær regenerering utvikles. Biliær cirrhose assosiert med delvis biliær obstruksjon utvikles med strikturer av gallegangene og primær skleroserende kolangitt.
Ved biliær cirrhose er leveren større og mer intenst grønn enn ved andre typer cirrhose. Knuter på leveroverflaten er tydelig definerte (ikke møllspiste). Etter hvert som kolestasen forsvinner, forsvinner portal fibrose og galleopphopninger sakte.
Elektronmikroskopiske forandringer i gallegangene er uspesifikke og inkluderer utvidelse, ødem, fortykkelse og buktning, samt tap av mikrovilli. Vakuolisering av Golgi-apparatet, hypertrofi av endoplasmatisk retikulum og proliferasjon av lysosomer som inneholder kobber i kombinasjon med protein observeres. Vesikler rundt gallekanalene gir hepatocyttene et "fjæraktig" utseende ved lysmikroskopi .
Alle endringene ovenfor er uspesifikke og avhenger ikke av etiologien til kolestase.
Endringer i andre organer ved kolestase
Milten er forstørret og hard på grunn av hyperplasi av det retikuloendoteliale systemet og en økning i antall mononukleære celler. Portalhypertensjon utvikles i det sene stadiet av levercirrhose.
Tarminnholdet er voluminøst og har et fettaktig utseende. Ved total obstruksjon av gallegangene observeres misfarging av avføringen.
Nyrene er ødematøse og farget med galle. I de distale tubuli og samlekanaler finnes avstøpninger som inneholder bilirubin. Avstøpningene kan være rikelig infiltrert med celler, det rørformede epitelet er ødelagt. Ødem og inflammatorisk infiltrasjon av bindevevet er uttrykt. Arrdannelse observeres ikke.