SOX2 – «plastisitetsbryteren» i prostatakreft: hvordan én faktor hjelper svulster med å endre utseende og unngå behandling

En stor gjennomgang av rollen til SOX-familiens transkripsjonsfaktorer i prostatakreft med et spesielt fokus på SOX2 ble publisert i tidsskriftet Genes & Diseases. Forfatterne samler og systematiserer bevis for at SOX2 ikke bare er en markør for cellenes stamlignende tilstand, men en aktiv driver for vekst, invasjon, metastase og medikamentresistens assosiert med en høyere grad av malignitet og en ugunstig prognose. Spesiell oppmerksomhet rettes mot lineær plastisitet: under press fra hormonbehandling kan svulsten "gli" fra adenokarsinom til den nevroendokrine fenotypen (NEPC) – det er her SOX2 ofte befinner seg i sentrum av hendelsene.

Bakgrunn for studien

Prostatakreft er fortsatt en av de viktigste årsakene til kreftdødelighet hos menn, og det viktigste kliniske problemet i sene stadier er medikamentresistens etter undertrykkelse av androgensignalet (ADT/ARTT) og overgang til en kastrasjonsresistent form. Flere og flere data indikerer at tumor-"overlevelse" sikres ikke bare av nye mutasjoner, men også av lineær plastisitet: celler endrer identitet fra den luminale adenokarsinomfenotypen til den androgenuavhengige nevroendokrine (NEPC), hvor standard hormonelle tilnærminger nesten ikke fungerer. Denne transformasjonen utløses av transkripsjonelle og epigenetiske programmer under press fra terapi.

Sentralt i disse programmene står transkripsjonsfaktorer i SOX-familien, spesielt SOX2. Normalt opprettholder den pluripotens og tidlig vevsutvikling, og i en svulst blir den «ombrukt» for overlevelsesoppgaver: den forbedrer proliferasjon, undertrykker apoptose, fremmer invasjon og metastase, øker resistens mot behandling og deltar i å bytte avstamning til den nevroendokrine banen. På vevsnivå er høye nivåer av SOX2 vanligere i aggressive varianter av prostatakreft og korrelerer med en ugunstig prognose.

Mekanisk sett er SOX2 integrert i noder som ofte er forstyrret hos pasienter med «terapiindusert» plastisitet: tap av TP53/RB1, redusert AR-signalering, kryssing av PI3K/AKT- og MAPK/ERK-signalveier, samt epigenetisk omkobling og regulering av ikke-kodende RNA-er. I slike settinger letter SOX2 tumorcellers unnslipp av AR-kontroll og opprettholder nevroendokrine programmer, noe som gjør sykdommen refraktær mot standard hormonbehandling.

Derfor det anvendte spørsmålet: kan SOX2 og relaterte faktorer brukes som biomarkører for plastisitet/NEPC-risiko og som mål for kombinasjonsbehandling (hemmere av vedlikeholdskaskader, epigenetiske legemidler, oligonukleotidtilnærminger)? Gjennomgangen i Genes & Diseases systematiserer de akkumulerte dataene om rollen til SOX-faktorer i prostatakreft og vektlegger SOX2 som en nøkkel «bryter» for tumorplastisitet – med direkte konklusjoner for pasientstratifisering og design av fremtidige kliniske studier.

Hovedidé: SOX2 som arkitekten bak svulst-"rekvalifisering"

Gjennomgangen fremhever at økt SOX2-ekspresjon i prostatakreftvev korrelerer med et aggressivt forløp og dårligere utfall, og på cellenivå er faktoren:

• forbedrer proliferasjon og overlevelse (inkludert gjennom anti-apoptotiske programmer);
• øker invasjon/migrasjon og fremmer metastase;
• danner resistens mot terapier (fra androgendeprivasjon til cytotoksiske midler);
• utløser en lineær reorganisering fra kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) til NEPC.
  På det molekylære kartet er dette assosiert med krysssignalveiene til PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interaksjon med embryonale pluripotensfaktorer og regulering av ikke-kodende RNA.

Hvordan trekker SOX2 egentlig i trådene?

Normalt sett er SOX2 viktig for prostatautvikling og opprettholdelse av stamstatus. I en svulst gjenbruker den de samme «verktøyene»:

• Avstamningsplastisitet og EMT. SOX2 er involvert i overgangen til en nevroendokrin fenotype, opprettholder en mellomliggende stamlignende tilstand og legger til rette for epitelial-mesenkymal overgang. En rekke studier har beskrevet assosiasjonen mellom SOX2 og nevrale faktorer (f.eks. ASCL1) under CRPC→NEPC-konvertering.
• Vekstsignaliseringsakser. Aktivering av PI3K/AKT og MAPK/ERK hjelper celler med å dele seg og unngå apoptose; Hedgehog forsterker ofte det samme hendelsesforløpet, med SOX2 som muligens virker nedstrøms.
• Regulering av ikke-kodende RNA. MikroRNA og lange ikke-kodende RNA finjusterer nivåene av SOX2 og dets mål; å endre dette feltet er en typisk tumorteknikk for rask tilpasning.

Hva betyr dette for klinikken – tre praktiske vektorer

1. Biomarkør for sykdomsrisiko og -forløp. Forhøyet SOX2 er assosiert med et mer aggressivt forløp, og uttrykkskart kan antyde hvor man kan forvente nevroendokrin konvertering og medikamentresistens. 2) Terapeutisk mål. Flere tilnærminger er konseptuelt tilgjengelige: undertrykkelse av SOX2-transkripsjonsaktivitet, målretting av støttende veier (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) og modulering av dets regulerende ikke-kodende RNA-er. 3) Kombinasjonsregimer. Denne oversikten fremhever logikken bak tidlig kombinasjon av anti-SOX2-strategier med androgenmålrettet behandling i undergrupper med høy risiko for plastisitet. Dette er et tema for kliniske fase II/III-studier.

Hvorfor kom temaet opp nå?

«Epidemien» av kastrasjonsresistent og nevroendokrin prostatakreft fortsetter, der standard hormonregimer raskt mister sin effektivitet. Mot denne bakgrunnen understreker både akademiske oversikter og pressemateriell rollen til SOX2 som en sentral «bryter» som hjelper svulster med å overleve terapeutisk press, endre identitet og fortsette å vokse. For å utvikle målrettede intervensjoner er det viktig å ikke så mye «slå av» et enkelt protein som å forstyrre nettverket av interaksjoner og kilder til plastisitet.

Hva annet må testes (forskningsplan)

• Prospektiv validering av SOX2 som en prognostisk markør (inkludert NEPC-risiko) i multisenterkohorter.
• Funksjonstester av kombinasjoner (PI3K/AKT-hemmere, MAPK/ERK-hemmere, BET-modulatorer, oligonukleotider mot regulatoriske RNA, PROTAC/nedbrytere) i modeller der plastisitet induseres av klinisk relevant terapeutisk trykk.
• Diagnostiske paneler: felles vurdering av SOX2 med AR-signalering, ASCL1, epigenetiske og miRNA-signaturer for pasientutvelgelse i studier.
  Disse trinnene vil bidra til å transformere det konseptuelle målet til et praktisk verktøy for stratifisering og behandling.

Viktige ansvarsfraskrivelser

Dette er en oversikt som kombinerer og tolker ulike data (cellemodeller, dyreforsøk, vevsmarkørstudier, retrospektive klinikker). Kausalitet og omfang av effekter i reell praksis krever randomiserte studier og standardisert diagnostikk av plastisitet. Likevel er konsensus fra ulike kilder – fra PubMed-sammendrag til uavhengige oversikter om SOX2 – enig: det er en av de viktigste regulatorene av det aggressive forløpet av prostatakreft og et verdig mål for målrettet onkologi.

Opprinnelig kilde: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Rollen til SOX-transkripsjonsfaktorer i prostatakreft: Fokus på SOX2. Gener og sykdommer (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.