Gauchers sykdom

Gauchers sykdom er sfingolipidose, noe som skyldes mangel på glukokrebrosidase, noe som fører til avsetning av glukocerebroside og tilhørende komponenter. Symptomer på Gauchers sykdom varierer avhengig av type, men oftest inkluderer hepatosplenomegali eller endringer i CNS. Diagnosen er basert på studier av leukocyt enzymer.

Gauchers sykdom er en sjelden sykdom, arvet av en autosomal resessiv type, først beskrevet i 1882; finnes hovedsakelig i Ashkenazi-jøder. Det er den hyppigste lysosomal akkumuleringssykdom forårsaket av mangel i lysosomene av enzymet beta-glukokrebrosidase. Denne mangelen fører til akkumulering av substratet til dette enzymet i cellene i retikuloendotelialsystemet til hele organismen, spesielt i leverenes celler, benmarg og milt.

Det er 3 typer Gaucher sykdom.

• Type 1 (observert hos voksne, har et kronisk kurs) er ikke ledsaget av nevronopati - den mildeste og hyppigste (blant Ashkenazi Jews 1: 500-2000) type sykdom. Sentralnervesystemet er ikke berørt.
• Type 2 (barn lider, akutt kurs med nevronskader) er sjelden. I tillegg til viscerale lesjoner, er det en massiv dødelig lesjon i nervesystemet. Barn dør i barndom.
• Type 3 (juvenil, har en subakutt strøm med lesjoner av nevroner) er også sjelden. Det preges av gradvis og ujevn involvering av nervesystemet.

Polymorfisme av Gauchers sykdom er forårsaket av en rekke mutasjoner i det strukturelle genet av glukokerebrosidase på kromosom 1, selv om en annen alvorlighetsgrad av sykdom kan observeres innenfor en spesifikk genotype. En nøkkelrolle i graden av skade er gitt til makrofagreaksjonen som respons på akkumulering av glukocerebroside, men dets mekanismer er ukjente. En fullstendig analyse av spesifikke mutasjoner av genet tillater imidlertid å forutsi det kliniske løpet av sykdommen med de avslørte genotyper.

En typisk Gaucher-celle har en diameter på ca. 70-80 μm, en oval eller polygonal form og en blek cytoplasma. Den inneholder to eller flere hyperkromiske kjerne, forskjøvet mot periferien, mellom hvilke fibriller passerer parallelt med hverandre. Gaucher-cellen varierer signifikant fra skumcellene i xanthomatose eller Niemann-Pick-sykdom.

Elektronmikroskopisk undersøkelse. Akkumulerende beta-glukocerebroside, dannet fra dekomponerende cellemembraner, utfelles i lysosomer og danner lange (20-40 mm) rør som kan ses med lysmikroskopi. Lignende celler kan bli funnet i kronisk myelogen leukemi og myelom, hvor metabolismen av beta-glucocerebroside er akselerert.

[1], [2], [3], [4], [5]

Symptomer på Gauchersykdom

Vanligvis hydrolyserer glukokerebrosidase glukocerebrosider med dannelsen av glukose og ceramider. Genetiske defekter av enzymet fører til akkumulering av glukocerebrosider i vevmakrofager med fagocytose, som danner Gaucher-celler. Akkumulering av Gaucher-celler i perivaskulære rom i hjernen forårsaker gliose i nevronopatiske former. Tre typer er kjent, forskjellig i epidemiologi, enzymaktivitet og manifestasjoner.

Jeg skriver (ikke nevropatisk) er den vanligste (90% av pasientene).

Den gjenværende aktiviteten til enzymet er den høyeste. Ashkenazi-jødene har størst risiko; hyppigheten av transport blant dem er 1:12. Begrepet manifestasjoner varierer fra en toårig til en gammel alder. Symptomer og tegn er splenomegali, bensykdommer endringer (f.eks osteopeni, smertekriser, osteolytiske endringer med frakturer) fysisk utvikling forsinkelse, etter pubertet, ecchymosis. Neseblødning og økymose, som er en følge av trombocytopeni, forekommer ofte. På roentgenogrammet avsløres utvidelsen av endene av lange ben (deformasjon i form av en Erlenmeyer-kolbe) og tynningen av den kortikale platen.

Type II (akutt neuronopatisk) er den mest sjeldne, den gjenværende aktiviteten til enzymet er den laveste. Kliniske manifestasjoner forekommer i barndom. Symptomer og tegn inkluderer progressive nevrologiske lidelser (f.eks. Stivhet, kramper) og død ved to års alder.

III type (subakut neuronopatisk) opptar en mellomliggende stilling i frekvens, enzymaktivitet og klinisk alvorlighetsgrad. Symptomer vises i barndommen. Kliniske manifestasjoner variere med den undertype og innbefatter progressiv ataksi og demens (Illa), benlesjoner og indre organer (nib) og supranukleær lammelse med uklarhet av hornhinnen (RIC). Hvis pasienten opplever en ungdomstid, kan han i fremtiden leve lenge.

Symptomer på Gauchersykdom

Diagnose av Gauchers sykdom

Diagnosen er basert på studier av leukocyt enzymer. Bæreren er identifisert, og typene utmerker seg på grunnlag av mutasjonsanalyse. Til tross for det faktum at den biopsi er ikke nødvendig, den diagnostiske betydningen av Gaucher-celler - lipid-laden vevsmakrofager i lever, milt, lymfeknuter eller benmarg, som har den karakteristiske form for rynket stoff eller papir.

Diagnose av Gauchers sykdom

[6]

Behandling av Gauchersykdom

Substitusjonell enzymbehandling ved bruk av placenta eller rekombinante glukokrebrosidase er effektiv i type I og III; ved II-typen behandling finnes ikke. Enzymet er modifisert for effektivt å levere det til lysosomene. Pasienter som får erstatningssymteterapi trenger rutinemessig overvåking av hemoglobin- og blodplatenivåer; rutinemessig vurdering av lever og miltstørrelser ved hjelp av CT eller MR; rutinemessig vurdering av beinlesjoner ved bruk av undersøkelse av beinsystemet, dobbelt-energi røntgenabsorptiometri-skanning (MR).

Miglustat (100 mg oralt tre ganger daglig), en inhibitor av glukosylceramidsyntase, reduserer konsentrasjonen av glukocerebrosid (substrat for glukocerebrosidase), og er et alternativ for pasienter som ikke kan motta en erstatning enzym.

Splenektomi kan være effektiv for pasienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni, eller hvis en forstørret milt forårsaker ubehag. Pasienter med anemi kan også trenge transfusjon av blodprodukter.

Behandling av Gauchersykdom

Transplantasjon av beinmarg eller stamceller gir en radikal kur for pasienter som har Gaucher sykdom, men det regnes som det siste håpet, siden forekomsten og dødeligheten er signifikant.