Venøs hypertensjon i nyrene

Renal venøs hypertensjon er en økning i trykket i nyrenes venesystem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Fører til renal venøs hypertensjon

Forekomsten av renal venøs hypertensjon er assosiert med vaskulære nyreabnormaliteter og andre patologiske tilstander som fører til obstruksjon av venøs utstrømning fra nyren.

Den vanligste årsaken til renal venøs hypertensjon er aortomesenteriske "pinsetter". Av rent venøse vaskulære anomalier er renal venøs hypertensjon oftest forårsaket av den ringformede venstre nyrevenen (17 % av tilfellene), retroaortisk venstre nyrevene (3 %). Ekstremt sjeldne årsaker er medfødt fravær av den perikavale delen av nyrevenen og dens medfødte stenose. Renal venøs hypertensjon fører til tetthet i nyren, proteinuri, mikro- eller makrohematuri forekommer. Varicocele indikerer også renal venøs hypertensjon. Noen ganger, mot bakgrunn av tetthet i nyren, er det en økning i dannelsen av renin, og arteriell hypertensjon av nefrogen natur forekommer.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenesen

Basert på resultatene fra renale flebotonometriske og flebografiske studier utført på pasienter med arteriell normotensjon og hypertensjon av renal og ikke-renal genese, er følgende konsept for mekanismene for renal venøs hypertensjon blitt fremmet.

Nyrevenøs hemodynamikk bestemmes av arteriell tilstrømning til nyren og tilstanden til venøs utstrømning i retning fra nyren til hjertet. Nedsatt utstrømning gjennom nyrevenen som følge av innsnevring av lumen i venestammen eller dens gren fører til kongestiv nyrevenøs hypertensjon. Dette er mekanismen for økt venetrykk i nyren ved nefroptose, nyrevenetrombose, kompresjon av unormale arteriestammer, arrvev, etc.

Enhver obstruksjon av dynamisk eller organisk art som forstyrrer utstrømningen gjennom vena cava inferior over samløpet av nyrene (hjertesvikt, kompresjon av vena cava inferior av fibrotiske leverlapper, membranøs eller arrlignende okklusjon av vena cava inferior på lever- eller diafragmanivå, trombose i vena cava inferior, osv.) fører til hypertensjon i vena cava inferior-systemet og kan forårsake venøs belastning i begge nyrer. Denne formen for renal hypertensjon er utelukkende bestemt av forholdene for venøs utstrømning fra nyren.

En helt annen mekanisme for å øke venetrykket i nyren er karakteristisk for systemisk arteriell hypertensjon. Den er basert på de anatomiske og funksjonelle trekkene ved nyrens karsystem. Høyt trykk i nyrearterien ved systemisk arteriell hypertensjon, økt tonus i det sympatoadrenale systemet som forårsaker vasokonstriksjon i cortex, økt medullær nyreblodstrøm, allsidigheten til arteriovenøs shunting som sikrer aksept av en stor blodmasse av det venøse nettverket under betingelser med økt arteriell tilførsel, er hovedelementene i patogenesen av økt venetrykk i begge nyrer hos pasienter med ikke-renal arteriell hypertensjon, så vel som i den kontralaterale intakte nyren hos pasienter med nefrogen arteriell hypertensjon. Når en del av nyreblodet tømmes ut ved kortslutning i de buede venene eller bytte til den ikke-glomerulære sirkulasjonsveien, skapes det mye mindre motstand mot blodstrømmen enn ved sirkulasjon gjennom det glomerulære vaskulære nettverket. For nyren er dette en kompensatorisk-adaptiv mekanisme som sikrer beskyttelse av glomeruli mot det destruktive trykket fra arterielt blod.

Generell venøs hypertensjon hos pasienter med systemisk arteriell hypertensjon, som nefrogen hypertensjon, spiller også en viss rolle i å øke venetrykket i nyrene.

Studier har vist at venetrykket i nyrene hos pasienter med arteriell hypertensjon avhenger av nivået av systemisk arterietrykk på tidspunktet for renal flebotonometri. I den forbigående fasen av arteriell hypertensjon tilsvarer svingninger i arterielt trykk intermitterende renal venøs hypertensjon. Denne formen for renal venøs hypertensjon er sekundær til systemisk arteriell hypertensjon. Dette er en kompensatorisk-adaptiv respons fra det renale karsystemet på arteriell perfusjon av organet under økt trykk. Denne typen hypertensjon betegnes med begrepet "sekundær renal venøs hypertensjon av systemisk arteriell genese".

Hvis venetrykket i nyren øker ved systemisk arteriell hypertensjon under påvirkning av fysiologiske shuntmekanismer for nyreblodstrømmen, øker trykket i det renale venelaget ved medfødte eller ervervede arteriovenøse fistler, som forårsaker omstrukturering av nyrens vaskulære arkitektur, på grunn av shunting av blodstrømmen langs patologiske arteriovenøse forbindelser. Blod fra arterielaget ledes ut i det venøse laget under et trykk som er uvanlig for vener. Den såkalte fistelen renal venøs hypertensjon utvikler seg - sekundær renal venøs hypertensjon av lokal arteriell genese.

Den patologiske prosessen i nyren fører til komplekse endringer i hemodynamikken i organene, noe som genererer kombinerte forstyrrelser i den nyrevenøse sirkulasjonen. Blandede former for nyrevenøs hypertensjon oppstår, i mekanismen der både lokale faktorer og generelle faktorer, som eksisterte før sykdommen eller oppsto i forbindelse med den, deltar.

[ 12 ], [ 13 ]

Symptomer renal venøs hypertensjon

Symptomer på renal venøs hypertensjon avhenger av tilstandene som oppstår som følge av denne urologiske sykdommen.

Ved varicocele klager pasientene over en voluminøs formasjon, hevelse av halvparten av pungen som tilsvarer den berørte siden. Klager over gnagende smerter er mulige. Ofte er den eneste klagen infertilitet. Hos kvinner med åreknuter i eggstokken er menstruasjonsuregelmessigheter mulige.

Hematuri ved renal venøs hypertensjon kan være av varierende intensitet og natur. Oftest observeres smertefri hematuri, som oppstår uten provokasjon (spesielt i nærvær av en arteriovenøs fistel) eller under fysisk anstrengelse. Intens hematuri kan ledsages av dannelse av ormformede blodpropper. Utstrømning av blodpropper kan provosere frem klassisk nyrekolikk.

Ved akutt nyretrombose i venen oppstår smerte i utspringet av den berørte nyren og hematuri.

Ved innsamling av anamnese bør man være oppmerksom på flere situasjoner der det med høy sannsynlighet kan mistenkes renal venøs hypertensjon.

En typisk situasjon er når en tilsynelatende frisk, atletisk tenåring med varicocele oppdages med lett proteinuri på 600–800 mg/l (vanligvis ikke mer enn 1 g/dag) under en medisinsk undersøkelse eller poliklinisk undersøkelse før planlagt kirurgisk behandling. En slik pasient, til tross for fullstendig fravær av karakteristiske kliniske manifestasjoner, blir vanligvis diagnostisert med "nefritt?" og tilbys innleggelse. Proteinuri ved innleggelse viser seg å være betydelig mindre eller helt fraværende, noe som tvinger diagnosen til å bli avvist. Den beskrevne tilstanden forklares lett med det faktum at proteinuri ved mild renal venøs hypertensjon er strengt knyttet til fysisk aktivitet, noe som øker nyrelymfestrømmen og forårsaker en økning i trykket i nyrevenesystemet, som et resultat av at proteinuri og noen ganger hematuri observeres. Innleggelse tvinger vanligvis en aktiv tenåring til å ligge ned mer enn å bevege seg. Varicocele hos slike pasienter eksisterer siden barndommen og utvikler seg svært sakte.

Varicocele som oppstår i voksen alder, spesielt på høyre side, og som utvikler seg raskt, er svært mistenkelig for renal venøs hypertensjon på grunn av kompresjon av nyrevenen av en nyre- eller retroperitoneal svulst.

Gjentatt hematuri, ofte uten åpenbar årsak, hos et barn i førskolealder eller hos en person som nylig har hatt alvorlig lumbaltraume, tyder på en renal arteriovenøs fistel.

Forekomst av smerter i nyreprojeksjonen og hematuri hos en pasient med alvorlig nefrotisk syndrom, erytremi eller dekompensert sirkulasjonssvikt, i tillegg til den vanligste årsaken - nyrekolikk - krever utelukkelse av nyrevenetrombose. Sannsynligheten for nyrevenetrombose øker mot bakgrunnen av allerede utviklet trombose i vener av en annen lokalisering. Det er verdt å være oppmerksom på proteinuri: betydelig proteinuri er ikke karakteristisk for nyrekolikk, men er naturlig ved nyrevenetrombose.

Tilstedeværelsen og alvorlighetsgraden av varicocele kan enkelt bestemmes ved palpasjon.

Alvorlighetsgraden av hematuri og tilstedeværelsen og formen av blodpropper i urinen vurderes visuelt.

Skjemaer

Renal venøs hypertensjon er delt inn i fire grupper i henhold til egenskapene til patogenesen.

• Kongestiv renal venøs hypertensjon assosiert med nedsatt blodutstrømning gjennom nyrevenen på grunn av en reduksjon i lumen under følgende forhold:
  • anomalier i utviklingen av blodkar - aortomesenterisk "pinsett" (den vanligste anomalien), ringformet venstre nyrevene, retroaortisk venstre nyrevene, medfødt fravær av den perikavale delen av nyrevenen, medfødt stenose av nyrevenen, etc.;
  • kompresjon av nyrevenen av en svulst, arr eller organisert hematom;
  • nefroptose;
  • nyrevenetrombose.
• Fistulær renal venøs hypertensjon som følge av dannelse av arteriovenøse fistler under følgende tilstander:
• vaskulære utviklingsanomalier (den vanligste årsaken);
• nyresvulster;
• nyreskader.
• ved ikke-renal arteriell hypertensjon (bilateral);
• ved renal arteriell hypertensjon forårsaket av ensidig skade på den kontralaterale nyren.
• Sekundær renal venøs hypertensjon av systemisk arteriell genese:
• Blandet form for renal venøs hypertensjon.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostikk renal venøs hypertensjon

Laboratoriediagnostikk av renal venøs hypertensjon

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Generell urinanalyse

Proteinuri fra 300 til 600 mg/l er typisk, et lite antall sylindere kan forekomme. Hematuri kan være av alle alvorlighetsgrader - fra mindre erytrocyturi til kraftig blødning.

Erytrocyttene passerer ikke gjennom det glomerulære filteret, så de beskrives som uendret. Ved renal venøs hypertensjon lider reabsorpsjonen lite.

Bestemmelse av daglig proteinuri

Mer informativt for vurdering av proteinutskillelse enn generell urinanalyse. Typisk proteinuri overstiger ikke 1000 mg/dag, og øker med intens fysisk aktivitet. Ved nyrevenetrombose kan proteinuri være av en hvilken som helst alvorlighetsgrad, inkludert nefrotiske nivåer.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Provoserende tester

For diagnostisering av renal venøs hypertensjon er proteinuribestemmelse en mer sensitiv diagnostisk metode enn erytrocyturibestemmelse. Dette skyldes at en av hovedmekanismene for proteinuri ved renal venøs hypertensjon er en økning i intraglomerulært trykk, mens en vaskulær defekt er nødvendig for å danne uttalt hematuri. Det er åpenbart at det ikke vil være proteinuri dersom renal venøs hypertensjon er fullstendig kompensert på analysetidspunktet, for eksempel ved blodutskillelse i testikkelvenen. Dette dikterer behovet for provokerende tester som skaper betingelser.

For dekompensasjon av nyresirkulasjonen.

• Marsjeringstest. En generell urinanalyse utføres før og etter fysisk aktivitet. Forekomst eller økning av proteinuri eller hematuri indikerer renal venøs hypertensjon. Testen er enkel å utføre, men resultatene er ganske vanskelige å tolke, siden fysisk aktivitet i de fleste tilfeller doseres formelt eller ikke doseres i det hele tatt, og toleransen er sterkt avhengig av kroppens kondisjon.
• I kontroversielle tilfeller utføres en dopamintest. Legemidlet administreres som en konstant infusjon med en hastighet på 1,5 mcg/(kg x min) i 2 timer. En så liten dose dopamin endrer ikke systemisk hemodynamikk, men øker nyreblodstrømmen og øker SCF med 10–15 % (normalt). Hvis blodutstrømningen gjennom nyrevenen er svekket, kan økt nyreblodstrøm føre til forekomst eller økning av proteinuri eller til og med hematuri. Et koagulogram er nødvendig så snart som mulig for å vurdere blodkoagulasjonssystemet. Uten et koagulogram er administrering av antikoagulantia eller hemostatiske legemidler svært uønsket.

Instrumentell diagnostikk av renal venøs hypertensjon

Cystoskopi

Hematuri av uklar etiologi er en indikasjon for cystoskopi. Utskillelse av blodig urin gjennom en av urinlederne gjør det mulig å bestemme siden av lesjonen, samt å tydelig utelukke glomerulonefritt.

[ 34 ]

Ultralydundersøkelse av nyrene med dopplerografi

Gjør det mulig å vurdere tilstanden til nyrene og de viktigste nyrekarene. Studien er spesielt indisert ved mistanke om trombose i nyrekarene. Noen ganger kan dopplerografi oppdage en arteriovenøs fistel.

Radioisotoprenografi og dynamisk nefroscintigrafi

Disse studiene utføres for å vurdere symmetrien i nefropati. Renal venøs hypertensjon er karakterisert av asymmetrisk skade, mens den ved immunnefropatier alltid er symmetrisk.

Selektiv nyrevenografi

Den viktigste diagnostiske metoden som lar en pålitelig bestemme arten og omfanget av skade på nyrene.

Flebotonometri

Studien utføres under angiografi. Metoden gjør det mulig å vurdere den hemodynamiske betydningen av de oppdagede endringene.

Indikasjoner for konsultasjon med andre spesialister

Alle personer med mistanke om renal venøs hypertensjon anbefales å konsultere en urolog (hvis ikke tilgjengelig, en karkirurg) og en radiolog - en angiografispesialist. Hvis pasienten har proteinuri og det er nødvendig å utelukke glomerulonefritt, anbefales en nefrolog.

Differensiell diagnose

Renal venøs hypertensjon må differensieres fra alle sykdommer som naturlig oppstår med smertefri hematuri, men uten grov forgiftning.

Kronisk glomerulonefritt (spesielt mesangioproliferativ) kan forekomme med isolert smertefri hematuri. Den grunnleggende forskjellen mellom alle immunnefropatier er symmetrien i nyreskaden. Noen ganger observeres en klar sammenheng mellom tilbakefall av nefritt og akutt respiratorisk virusinfeksjon, betennelse i mandlene og andre lignende akutte sykdommer. Imidlertid blir verken hematuri eller proteinuri noen gang provosert av fysisk anstrengelse. Svært høy proteinuri, som fører til nefrotisk syndrom, kan bli en predisponerende faktor for utvikling av nyrevenetrombose.

Tumorer i nyre og urinveier. Nyresvulster observeres oftere hos eldre eller omvendt i tidlig barndom. Karakteristisk er tilstedeværelsen av en følbar formasjon i nyrens projeksjon, økt hematuri ved banking på korsryggen på siden av lesjonen, symptomer på kreftforgiftning er mulige - svakhet, vekttap, redusert eller pervertert appetitt. Anemi på grunn av forgiftning er hypoplastisk (hyporegenerativ), mens klassisk posthemorragisk anemi forekommer med høy retikulocytose, det vil si at den er hyperregenerativ. I de fleste tilfeller kan en nyresvulst utelukkes ved ultralyd. Ved svulster i urinveiene er det vanskeligere - en fullstendig røntgenundersøkelse, CT, noen ganger uretrocystoskopi og ureteropyeloskopi med biopsi av mistenkelige områder er nødvendig.

Benign familiær hematuri er en sjelden, godartet, ikke-progressiv, arvelig nyresykdom som ikke responderer på spesifikk behandling. Patologien er medfødt fortynning av glomerulære basalmembraner. Ofte, etter en rekke undersøkelser, gjennomgår slike pasienter angiografi, som ikke avdekker noen endringer i nyrekarsystemet, eller en nyrebiopsi, som ikke avdekker endringer som ligner på nefritt. For å bekrefte diagnosen er elektronmikroskopi med måling av tykkelsen på glomerulære basalmembraner nødvendig. Denne studien utføres kun ved de største nefrologiklinikkene.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Behandling renal venøs hypertensjon

Behandlingsmål for renal venøs hypertensjon

Målet med behandling av renal venøs hypertensjon avhenger av sykdommens manifestasjon - fra å forhindre infertilitet i varicocele til å redde livet til en pasient med kraftig fornisk blødning.

Indikasjoner for sykehusinnleggelse

Ved mistanke om renal venøs hypertensjon, kan den første undersøkelsen utføres poliklinisk. Pasienten må legges inn på sykehus for å utføre en angiografisk undersøkelse og påfølgende kirurgisk behandling.

Akutt sykehusinnleggelse er nødvendig for alle pasienter med utroskapsblødning og hematuri av ukjent etiologi.

Ikke-medikamentell behandling av renal venøs hypertensjon

Det er nødvendig å begrense fysisk aktivitet hvis det fremkaller hematuri. Ved alvorlig hematuri er streng sengeleie indisert.

Medikamentell behandling av renal venøs hypertensjon

Rollen til medikamentell behandling av renal venøs hypertensjon er liten. Ved fornisk blødning er hemostatisk behandling indisert. Vanligvis starter behandlingen med intramuskulær eller intravenøs administrering av etamzilat i en dose på 250 mg 3-4 ganger daglig. Hvis blødningen ikke stoppes, er det mulig å foreskrive legemidler med antifibrinolytisk aktivitet - aprotinin (contrycal, gordox), aminometylbenzosyre (amben), etc. Bruk av antifibrinolytika er risikabelt, spesielt ved intens hematuri, på grunn av det faktum at hvis de ikke klarer å stoppe blødningen raskt, vil legemidlet passere gjennom kardefekten sammen med blodet - pasienten vil utvikle tamponad i nyrebekkenet, obstruksjon av urinlederen med blodpropper, noen ganger til og med tamponad i blæren.

Ved bekreftet nyretrombose er det ganske logisk å foreskrive direkte antikoagulantia - heparin eller lavmolekylære hepariner, for eksempel enoksaparinnatrium (Clexane) i en daglig dose på 1-1,5 mg/kg.

Riktig behandling av pasienten etter rekonstruktiv venekirurgi for renal venøs hypertensjon er viktig. For å forhindre anastomotisk trombose foreskrives direkte antikoagulantia daglig i profylaktiske doser (f.eks. natriumenoksaparin i en vene 20 mg/dag intradermalt) fra operasjonstidspunktet til utskrivelse fra sykehuset. Etter utskrivelse brukes platehemmende midler i 1 måned eller mer - acetylsalisylsyre i en dose på 50-100 mg/dag etter måltider.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Kirurgisk behandling av renal venøs hypertensjon

Den viktigste metoden for behandling av renal venøs hypertensjon er kirurgi.

Målet med kirurgisk behandling av renal venøs hypertensjon

Avhengig av den spesifikke situasjonen kan det settes ulike mål – normalisering av nyrehemodynamikk og forebygging av progresjon av nefrosklerose på den berørte siden, forebygging og behandling av infertilitet, stopping av blødning.

Typer kirurgisk behandling for renal venøs hypertensjon

• Rekonstruktive operasjoner som tar sikte på å danne en bypass-renokaval anastomose: testikuloliakal, testikulosafne eller testikuloepigastrisk anastomose.
• Nyrereseksjon for en enkelt arteriovenøs fistel.
• Nefrektomi for flere arteriovenøse fistler og utvortes blødning som er resistent mot alle andre behandlinger.
• Trombektomi for nyretrombose og svikt av konservativ behandling.

Varicocele er et tegn på en anomali eller sykdom i vena cava inferior eller en av nyrene. Derfor er operasjoner som ikke sikrer utstrømning av venøst blod fra nyren ikke patogenetisk begrunnet. De bidrar til venøs hypertensjon og kan provosere frem forekomsten av fornisk blødning, forverring av nyrefunksjonen, etc. Derfor er Ivanissevich-operasjonen og røntgenendovaskulær okklusjon av testikkelvenen kontraindisert hvis pasienten har bekreftet renal venøs hypertensjon og varicocele, da dette ødelegger den naturlige bypass-renokavale anastomosen. Som et resultat av de nevnte tiltakene blir nyrehemodynamikken kraftig dekompensert. Komplikasjoner er mulige. I beste fall utvikles et tilbakefall av varicocele, i verste fall kan langvarig venøs hypertensjon føre til progressiv nefrosklerose eller tilbakevendende fornisk hematuri.

De mest fysiologiske kirurgiske inngrepene for varicocele er de som tar sikte på å lage vaskulære anastomoser (proksimal testikulær-iliac og testikulær-saphenøs anastomoser), og bevare venøs renokaval anastomose ved venøs renal hypertensjon. Ulike varianter av vaskulære anastomoser mellom den distale enden av testikulærvenen og den proksimale delen av den dype venen som omgir iliacbenet (proksimal testikkel-epigastrisk anastomose) har blitt foreslått.

For å forbedre resultatene av karkirurgiske inngrep, anbefales det å bruke en mikrokirurgisk metode. Gjennom et hudsnitt parallelt med lyskeligamentet, med et skritt tilbake fra det 1,5–2 cm oppover, isoleres sædstrengen. Deretter isoleres den proksimale delen av den dype venen som omkranser ilium og den nedre epigastriske venen 2–3 cm. Plasseringen og tilstrekkeligheten av klaffene i veneåpningene bestemmes, og karene krysses 10–12 cm distalt i forhold til klaffenes plassering. Testikkelvenen krysses, og anastomoser anbringes mellom dens distale del og den proksimale delen av den dype venen som omkranser ilium, samt mellom de proksimale delene av testikkelvenen og den nedre epigastriske venen. Venen bør ha tilstrekkelig diameter og inneholde tilstrekkelige klaffer. En grundig revisjon og ligering av ytterligere vener som kan være årsaken til varicocele, utføres. Mikrokirurgisk korreksjon av blodutstrømning ved varicocele gjør det mulig å separere kollateral venøs utstrømning fra testikelen og redusere påvirkningen av retrograd blodstrøm langs hovedstammen til testikkelvenen.

Videre forvaltning

En pasient som har gjennomgått rekonstruktiv venekirurgi anbefales å ta platehemmende midler i minst 1 måned etter utskrivelse fra sykehuset (acetylsalisylsyre i en dose på 50–100 mg/dag) for å forhindre anastomosetrombose.

Forebygging

Screening utføres ikke fordi det ikke finnes rimelige og ikke-invasive diagnostiske metoder som vil tillate en å trekke en konklusjon om tilstedeværelse eller fravær av renal venøs hypertensjon med akseptabel pålitelighet.

Renal venøs hypertensjon forebygges ved profylakse mot nyrevenetrombose. Det består av adekvat behandling av sykdommer som naturlig kompliseres av trombose (nefrotisk syndrom, antifosfolipidsyndrom, dekompensasjon av sirkulasjonssvikt, erytremi, etc.).

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Prognose

Med tilstrekkelig behandling av renal venøs hypertensjon er prognosen gunstig. Sykdommen har ikke en tendens til tilbakefall. Langvarig forekomst av mild renal venøs hypertensjon uten behandling fører til langsom, men jevn progresjon av nefrosklerose på den berørte siden. Med tilstrekkelig kirurgisk behandling av arteriovenøse fistler er prognosen gunstig. Hvis kirurgisk behandling er teknisk umulig (for eksempel ved flere fistler), er prognosen betydelig dårligere. Den bestemmes av hyppigheten og alvorlighetsgraden av hematuriepisoder. Ved nyrevenetrombose bestemmes prognosen vanligvis av den underliggende sykdommen som førte til en slik komplikasjon. Det er verdt å merke seg at nyrevenetrombose bare utvikler seg ved et alvorlig, ekstremt ugunstig forløp av den underliggende sykdommen.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]