Hemolytisk anemi hos barn

Hemolytisk anemi hos barn står for omtrent 5,3 % av andre blodsykdommer og 11,5 % av anemiske tilstander. Arvelige former for sykdommer dominerer i strukturen til hemolytiske anemier.

Hemolytisk anemi er en gruppe sykdommer som er mest karakteristisk for den økte ødeleggelsen av røde blodceller på grunn av redusert levetid. Det er kjent at den normale levetiden til røde blodceller er 100–120 dager; omtrent 1 % av røde blodceller fjernes fra det perifere blodet daglig og erstattes av et tilsvarende antall nye celler fra benmargen. Denne prosessen skaper en dynamisk likevekt under normale forhold, noe som sikrer et konstant antall røde blodceller i blodet. Med en reduksjon i levetiden til røde blodceller er ødeleggelsen av dem i det perifere blodet mer intens enn dannelsen i benmargen og frigjøringen til det perifere blodet. Som respons på en reduksjon i levetiden til røde blodceller øker benmargsaktiviteten 6–8 ganger, noe som bekreftes av retikulocytose i det perifere blodet. Vedvarende retikulocytose i kombinasjon med en viss grad av anemi eller til og med et stabilt hemoglobinnivå kan indikere tilstedeværelsen av hemolyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hva forårsaker hemolytisk anemi?

Akutt hemoglobinuri

1. Transfusjon av inkompatibelt blod
2. Medisiner og kjemiske stoffer
   1. Kronisk forårsakende hemolytisk anemi, legemidler: fenylhydrazin, sulfoner, fenacetin, acetanilid (høye doser), kjemikalier: nitrobenzen, blytoksiner: slange- og edderkoppbitt
   2. Periodisk forårsaker hemolytisk anemi:
      1. Assosiert med G6PD-mangel: antimalariamidler (primaquin); febernedsettende midler (aspirin, fenacetin); sulfonamider; nitrofuraner; vitamin K; naftalen; favisme
      2. Assosiert med HbZurich: sulfonamider
      3. Ved overfølsomhet: kinin; kinidin; para-aminosalisylsyre; fenacetin
3. Infeksjoner
   1. bakteriell: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasittisk: malaria
4. Brannskader
5. Mekaniske (f.eks. kunstige ventiler)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kronisk hemoglobinuri

1. Paroksysmal kald hemoglobinuri; syfilis;
2. Idiopatisk paroksysmal nattlig hemoglobinuri
3. Hemoglobinuri i mars
4. Ved hemolyse forårsaket av kalde agglutininer

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogenesen av hemolytisk anemi

Pasienter med hemolytisk anemi med kompenserende hyperplasi av erytroidkimen kan med jevne mellomrom oppleve såkalte ageneratorkriser (aplastiske kriser), karakterisert ved alvorlig benmargssvikt med overveiende skade på erytroidkimen. Ved en ageneratorkrise observeres en kraftig reduksjon i antall retikulocytter, helt til de forsvinner fullstendig fra det perifere blodet. Anemi kan raskt utvikle seg til en alvorlig, livstruende form, siden selv delvis kompensasjon av prosessen er umulig på grunn av erytrocyttenes reduserte levetid. Kriser er potensielt farlige, livstruende komplikasjoner i enhver hemolytisk prosess.

Hemolyse er diffusjonen av hemoglobin fra erytrocytter. Når "gamle" erytrocytter ødelegges i milten, leveren og benmargen, frigjøres hemoglobin, som binder seg til plasmaproteinene haptoglobin, hemopexin og albumin. Disse komplekse forbindelsene blir deretter fanget opp av hepatocytter. Haptoglobin syntetiseres i leveren og tilhører klassen alfa2 globuliner. Under hemolyse dannes et hemoglobin-haptoglobin-kompleks, som ikke trenger inn i nyrenes glomerulære barriere, noe som gir beskyttelse mot skade på nyretubuli og mot jerntap. Hemoglobin-haptoglobin-komplekser fjernes fra karsystemet av celler i det retikuloendoteliale systemet. Haptoglobin er en verdifull indikator på den hemolytiske prosessen; ved alvorlig hemolyse overstiger haptoglobinforbruket leverens evne til å syntetisere det, noe som reduserer nivået i serum betydelig.

Bilirubin er et produkt av hemkatabolisme. Under påvirkning av hemoksygenase, som finnes i makrofager i milt, lever og benmarg, brytes α-metinbroen i tetrapyrrolkjernen i hem, noe som fører til dannelsen av verdogemoglobin. I neste trinn spaltes jern av, og biliverdin dannes. Under påvirkning av cytoplasmatisk biliverdinreduktase omdannes bilirubin til bilirubin. Fritt (ukonjugert) bilirubin som frigjøres fra makrofager, binder seg til albumin når det kommer inn i blodomløpet, som leverer bilirubin til hepatocytter. I leveren skilles albumin fra bilirubin, og deretter binder ukonjugert bilirubin seg til glukuronsyre i hepatocytten, og monoglukuronid av bilirubin (MGB) dannes. MGB skilles ut i galle, hvor det omdannes til bilirubindiglukuronid (DBG). DBG skilles ut fra galle til tarmen, hvor det reduseres til det fargeløse pigmentet urobilinogen under påvirkning av mikrofloraen, og deretter til pigmentert stercobilin. Under hemolyse øker innholdet av fritt (ukonjugert, indirekte) bilirubin i blodet kraftig. Hemolyse fremmer økt utskillelse av hempigmenter i galle. Allerede i det fjerde leveåret kan pigmentsteiner bestående av kalsiumbilirubinat dannes hos et barn. I alle tilfeller av pigmentkolelithiasis hos barn er det nødvendig å utelukke muligheten for en kronisk hemolytisk prosess.

Hvis mengden fritt hemoglobin i plasmaet overstiger haptoglobins reservekapasitet for hemoglobinbinding, og strømmen av hemoglobin fra hemolyserte erytrocytter i karsystemet fortsetter, oppstår hemoglobinuri. Forekomsten av hemoglobin i urinen gir den en mørk farge (fargen på mørkt øl eller en sterk løsning av kaliumpermanganat). Dette skyldes innholdet av både hemoglobin og methemoglobin som dannes under stående urin, samt hemoglobinnedbrytningsprodukter - hemosiderin og urobilin.

Avhengig av lokalisering er det vanlig å skille mellom intracellulære og intravaskulære hemolysevarianter. Ved intracellulær hemolyse skjer destruksjonen av erytrocytter i cellene i det retikuloendoteliale systemet, primært i milten, og i mindre grad i leveren og benmargen. Klinisk observeres ikterus i hud og senehinne, splenomegali og hepatomegali. En betydelig økning i nivået av indirekte bilirubin registreres, og nivået av haptoglobin synker.

Ved intravaskulær hemolyse skjer ødeleggelsen av røde blodlegemer direkte i blodet. Pasientene opplever feber, frysninger og smerter på forskjellige steder. Hud- og senehinnens ikterus er moderat, og splenomegali er ikke typisk. Konsentrasjonen av fritt hemoglobin i plasma øker kraftig (blodserum blir brunt når det får stå på grunn av dannelsen av methemoglobin), nivået av haptoglobin synker betydelig til det er fullstendig fravær, hemoglobinuri oppstår, noe som kan forårsake akutt nyresvikt (obstruksjon av nyretubuli av detritus), ogDIC-syndrom kan utvikle seg. Fra den 7. dagen etter starten av den hemolytiske krisen, oppdages hemosiderin i urinen.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofysiologi av hemolytisk anemi

Membranen til senescente røde blodlegemer gjennomgår gradvis destruksjon, og de fjernes fra blodet av fagocytiske celler i milten, leveren og benmargen. Ødeleggelse av hemoglobin skjer i disse cellene og hepatocyttene via oksygeneringssystemet med bevaring (og påfølgende gjenbruk) av jern, og nedbrytning av hem til bilirubin gjennom en serie enzymatiske transformasjoner med proteingjenbruk.

Økt ukonjugert (indirekte) bilirubin og gulsott oppstår når omdannelsen av hemoglobin til bilirubin overstiger leverens evne til å danne bilirubinglukuronid og skille det ut med galle. Bilirubinkatabolisme forårsaker økt stercobilin i avføring og urobilinogen i urin og noen ganger dannelse av gallestein.

Hemolytisk anemi

Mekanisme

Sykdom

Hemolytiske anemier assosiert med intrinsisk abnormalitet i røde blodlegemer

Arvelige hemolytiske anemier assosiert med strukturelle eller funksjonelle lidelser i den røde blodcellemembranen	Medfødt erytropoietisk porfyri. Arvelig elliptocytose. Arvelig sfærocytose.
Ervervede hemolytiske anemier assosiert med strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i erytrocyttmembranen	Hypofosfatemi. Paroksysmal nattlig hemoglobinuri. Stomatocytose
Hemolytiske anemier assosiert med nedsatt metabolisme av røde blodlegemer	Embden-Meyerhof-signalveiens enzymdefekt. G6PD-mangel
Anemier assosiert med nedsatt globinsyntese	Bærerskap av stabilt unormalt Hb (CS-CE). Sigdcelleanemi. Thalassemia

Hemolytiske anemier assosiert med ytre påvirkninger

Hyperaktivitet i det retikuloendoteliale systemet	Hypersplenisme
Antistoffrelaterte hemolytiske anemier	Autoimmune hemolytiske anemier: med varme antistoffer; med kalde antistoffer; paroksysmal kald hemoglobinuri
Hemolytiske anemier assosiert med eksponering for smittsomme agenser	Plasmodium. Bartonella spp.
Hemolytiske anemier assosiert med mekanisk traume	Anemi forårsaket av ødeleggelse av røde blodlegemer når de kommer i kontakt med en protese av hjerteklaffen. Traumeindusert anemi. Hemoglobinuri i mars.

Hemolyse skjer primært ekstravaskulært i de fagocytiske cellene i milten, leveren og benmargen. Milten bidrar vanligvis til å forkorte overlevelsen av røde blodlegemer ved å ødelegge unormale røde blodlegemer og de med varme antistoffer på overflaten. En forstørret milt kan sekvestrere selv normale røde blodlegemer. Røde blodlegemer med alvorlige abnormaliteter og de med kalde antistoffer eller komplement (C3) på membranoverflaten ødelegges i blodet eller i leveren, hvor de ødelagte cellene effektivt kan fjernes.

Intravaskulær hemolyse er sjelden og resulterer i hemoglobinuri når mengden hemoglobin som frigjøres i plasmaet overstiger hemoglobinbindingskapasiteten til proteiner (f.eks. haptoglobin, som normalt finnes i plasma i en konsentrasjon på omtrent 1,0 g/L). Ubundet hemoglobin reabsorberes av nyretubularceller, hvor jernet omdannes til hemosiderin, hvorav en del assimileres for gjenbruk, og en del skilles ut i urinen når de tubulære cellene overbelastes.

Hemolyse kan være akutt, kronisk eller episodisk. Kronisk hemolyse kan kompliseres av aplastisk krise (midlertidig svikt i erytropoiese), oftest som følge av infeksjon, vanligvis forårsaket av parvovirus.

[ 23 ]

Symptomer på hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi, uavhengig av årsakene som er direkte forårsaket av hemolyse, har tre perioder i sitt forløp: perioden med hemolytisk krise, perioden med subkompensasjon av hemolyse og perioden med kompensasjon av hemolyse (remisjon). Hemolytisk krise er mulig i alle aldre og er oftest provosert av en infeksjonssykdom, vaksinasjon, nedkjøling eller bruk av medisiner, men kan også oppstå uten åpenbare årsaker. I kriseperioden øker hemolysen kraftig, og kroppen klarer ikke raskt å fylle på det nødvendige antallet røde blodlegemer og omdanne overskudd av indirekte bilirubin til direkte. Dermed inkluderer hemolytisk krise bilirubinforgiftning og anemisk syndrom.

Symptomer på hemolytisk anemi, og mer spesifikt bilirubinforgiftningssyndrom, er karakterisert ved gulsott i hud og slimhinner, kvalme, oppkast, magesmerter, svimmelhet, hodepine, feber og i noen tilfeller nedsatt bevissthet og kramper. Anemisk syndrom er representert ved blek hud og slimhinner, forstørrede hjertekanter, dempede toner, takykardi, systolisk bilyd ved apex, kortpustethet, svakhet og svimmelhet. Intracellulær hemolyse er karakterisert ved hepatosplenomegali, mens intravaskulær eller blandet hemolyse er karakterisert ved en endring i urinfarge på grunn av hemoglobinuri.

Under en hemolytisk krise er følgende komplikasjoner av hemolytisk anemi mulige: akutt kardiovaskulær svikt (anemisk sjokk), DIC-syndrom, regeneratorkrise, akutt nyresvikt og "gallefortykkelses"-syndrom. Perioden med subkompensasjon av hemolyse er også preget av økt aktivitet av erytroide kimen i benmarg og lever, men bare i den grad det ikke fører til kompensasjon av hovedsyndromene. I denne forbindelse kan pasienten beholde moderate kliniske symptomer: blekhet, subicterisk hud og slimhinner, lett (eller uttalt avhengig av sykdomsformen) forstørrelse av lever og/eller milt. Svingninger i antall erytrocytter fra den nedre grensen av normen til 3,5-3,2 x 10 ¹² /l og følgelig hemoglobin innenfor 120-90 g/l, samt indirekte hyperbilirubinemi opptil 25-40 μmol/l er mulige. I løpet av hemolysekompensasjonsperioden reduseres intensiteten av erytrocyttdestruksjonen betydelig, det anemiske syndromet stoppes fullstendig på grunn av hyperproduksjon av erytrocytter i erytroide spirer i benmargen, mens innholdet av retikulocytter alltid øker. Samtidig sikrer leverens aktive arbeid med å omdanne indirekte bilirubin til direkte en reduksjon i bilirubinnivået til normalt.

Dermed stoppes begge de viktigste patogenetiske mekanismene som bestemmer alvorlighetsgraden av pasientens tilstand under en hemolytisk krise i kompensasjonsperioden på grunn av økt benmargs- og leverfunksjon. På dette tidspunktet har ikke barnet kliniske manifestasjoner av hemolytisk anemi. I løpet av hemolysekompensasjonsperioden er komplikasjoner som hemosiderose av indre organer, biliær dyskinesi og miltpatologi (infarkter, subkapsulære rupturer, hypersplenismesyndrom) også mulige.

[ 24 ]

Strukturen til hemolytiske anemier

For tiden er det generelt akseptert å skille mellom arvelige og ervervede former for hemolytisk anemi.

Blant arvelige hemolytiske anemier, avhengig av arten av erytrocyttskaden, finnes det former assosiert med forstyrrelser i erytrocyttmembranen (nedsatt membranproteinstruktur eller nedsatte membranlipider); former assosiert med nedsatt aktivitet av erytrocyttenzymer (pentosefosfatsyklus, glykolyse, glutationmetabolisme, etc.) og former assosiert med nedsatt struktur eller syntese av hemoglobin. Ved arvelige hemolytiske anemier er en reduksjon i levetiden til erytrocytter og for tidlig hemolyse genetisk bestemt: det er 16 syndromer med dominant arv, 29 med recessiv type og 7 arvelige fenotyper knyttet til X-kromosomet. Arvelige former dominerer i strukturen til hemolytiske anemier.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Ervervede hemolytiske anemier

Ved ervervet hemolytisk anemi reduseres levetiden til røde blodceller under påvirkning av ulike faktorer, så de klassifiseres etter prinsippet om å spesifisere faktorene som forårsaker hemolyse. Dette er anemier assosiert med påvirkning av antistoffer (immune), med mekanisk eller kjemisk skade på membranen til røde blodceller, ødeleggelse av røde blodceller av en parasitt ( malaria ), vitaminmangel (vitamin E-mangel), med en endring i membranstrukturen forårsaket av somatisk mutasjon ( paroksysmal nattlig hemoglobinuri ).

I tillegg til de ovennevnte tegnene som er felles for alle hemolytiske anemier, finnes det symptomer som er patognomoniske for en spesifikk form av sykdommen. Hver arvelige form for hemolytisk anemi har sine egne differensialdiagnostiske tegn. Differensialdiagnose mellom ulike former for hemolytisk anemi bør utføres hos barn over ett år, siden på dette tidspunktet forsvinner de anatomiske og fysiologiske trekkene som er karakteristiske for blodet til små barn: fysiologisk makrocytose, svingninger i antall retikulocytter, overvekt av føtalt hemoglobin, en relativt lav grense for minimum osmotisk stabilitet av erytrocytter.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Arvelige hemolytiske anemier

Arvelige hemolytiske anemier assosiert med en lidelse i røde blodlegemers membran (membranopatier)

Membranopatier kjennetegnes av en arvelig defekt i strukturen til membranproteiner eller en forstyrrelse i lipidene i erytrocyttmembranen. De arves autosomalt dominant eller augosomalt recessivt.

Hemolyse er vanligvis lokalisert intracellulært, det vil si at ødeleggelsen av røde blodlegemer skjer hovedsakelig i milten, og i mindre grad i leveren.

Klassifisering av hemolytiske anemier assosiert med skade på røde blodlegemers membran:

1. Forstyrrelse av strukturen til erytrocytmembranproteinet
   1. arvelig mikrosfærocytose;
   2. arvelig elliptocytose;
   3. arvelig stomatocytose;
   4. arvelig pyropoikilocytose.
2. Forstyrrelse av erytrocytmembranlipider
   1. arvelig akantocytose;
   2. arvelig hemolytisk anemi på grunn av mangel på lecitin-kolesterol acyltransferase-aktivitet;
   3. arvelig ikke-sfærocytisk hemolytisk anemi forårsaket av en økning i fosfatidylkolin (lecitin) i erytrocyttmembranen;
   4. infantil pyknocytose.

Forstyrrelse av strukturen til erytrocytmembranproteinet

Sjeldne former for arvelig anemi forårsaket av en forstyrrelse i strukturen til proteiner i røde blodlegemers membran

Hemolyse i disse formene for anemi skjer intracellulært. Hemolytisk anemi har varierende alvorlighetsgrad - fra mild til alvorlig, og krever blodtransfusjoner. Blekhet i hud og slimhinner, gulsott, splenomegali og mulig utvikling av kolelitiasis er observert.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnose av hemolytisk anemi

Hemolyse mistenkes hos pasienter med anemi og retikulocytose, spesielt ved splenomegali, samt andre mulige årsaker til hemolyse. Ved mistanke om hemolyse undersøkes et perifert blodutstryk, serumbilirubin, LDH og ALAT bestemmes. Hvis disse studiene ikke gir resultater, bestemmes hemosiderin, urinhemoglobin og serumhaptoglobin.

Ved hemolyse kan man anta morfologiske forandringer i røde blodlegemer. Det mest typiske for aktiv hemolyse er erytrocyttsfærocytose. Fragmenter av røde blodlegemer (schistocytter) eller erytrofagocytose i blodutstryk tyder på intravaskulær hemolyse. Ved sfærocytose er det en økning i MCHC-indeksen. Hemolyse kan mistenkes ved en økning i nivåene av serum LDH og indirekte bilirubin med en normal ALT-verdi og tilstedeværelse av urinært urobilinogen. Intravaskulær hemolyse antas ved å detektere et lavt nivå av serumhaptoglobin, men denne indikatoren kan reduseres ved leverdysfunksjon og økes ved systemisk betennelse. Intravaskulær hemolyse antas også ved å detektere hemosiderin eller hemoglobin i urinen. Tilstedeværelsen av hemoglobin i urinen, samt hematuri og myoglobinuri, bestemmes ved en positiv benzidintest. Differensialdiagnostikk av hemolyse og hematuri er mulig basert på fravær av røde blodlegemer under urinmikroskopi. Fritt hemoglobin, i motsetning til myoglobin, kan farge plasma brunt, noe som er tydelig etter blodsentrifugering.

Morfologiske endringer i erytrocytter ved hemolytisk anemi

Morfologi	Årsaker
Sfærocytter	Transfuserte røde blodlegemer, hemolytisk anemi med varmt antistoff, arvelig sfærocytose
Skistocytter	Mikroangiopati, intravaskulære proteser
Målformet	Hemoglobinopatier (Hb S, C, talassemi), leverpatologi
Sigdformet	Sigdcelleanemi
Agglutinerte celler	Kald agglutininsykdom
Heinz-kropper	Aktivering av peroksidasjon, ustabil Hb (f.eks. G6PD-mangel)
Kjernede røde blodlegemer og basofili	Beta-thalassemia major
Akantocytter	Ansporet celleanemi

Selv om tilstedeværelsen av hemolyse kan bestemmes ved hjelp av disse enkle testene, er det avgjørende kriteriet bestemmelsen av levetiden til de røde blodcellene ved å teste med et radioaktivt sporstoff som ^51Cr. Å bestemme levetiden til de merkede røde blodcellene kan avsløre tilstedeværelsen av hemolyse og stedet for deres ødeleggelse. Denne testen brukes imidlertid sjelden.

Når hemolyse oppdages, er det nødvendig å fastslå sykdommen som provoserte den. En måte å begrense det differensielle søket etter hemolytisk anemi på er å analysere pasientens risikofaktorer (f.eks. geografisk plassering, arv, eksisterende sykdommer), identifisere splenomegali, bestemme den direkte antiglobulintesten (Coombs) og studere blodutstryket. De fleste hemolytiske anemier har avvik i en av disse variantene, noe som kan styre videre søk. Andre laboratorietester som kan bidra til å bestemme årsaken til hemolyse er kvantitativ hemoglobinelektroforese, erytrocyttenzymtesting, flowcytometri, bestemmelse av kalde agglutininer, osmotisk resistens i erytrocytter, syrehemolyse, glukosetest.

Selv om visse tester kan bidra til å skille intravaskulær fra ekstravaskulær hemolyse, kan det være vanskelig å skille mellom disse to mekanismene. Under intens ødeleggelse av røde blodlegemer forekommer begge mekanismene, om enn i varierende grad.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Behandling av hemolytisk anemi

Behandling av hemolytisk anemi avhenger av den spesifikke mekanismen for hemolyse. Hemoglobinuri og hemosiderinuri kan kreve jernbehandling. Langvarig transfusjonsbehandling resulterer i omfattende jernavsetning, noe som krever chelateringsbehandling. Splenektomi kan være effektiv i noen tilfeller, spesielt når miltsekvestrering er hovedårsaken til ødeleggelse av røde blodlegemer. Splenektomi bør utsettes i 2 uker etter administrering av pneumokokk-, meningokokk- og Haemophilus influenzae-vaksiner, hvis mulig.

[ 36 ], [ 37 ]