Hemolytisk anemi hos barn

Hemolytisk anemi hos barn er ca 5,3% blant andre blodsykdommer, og 11,5% blant anemiske tilstander. Strukturen av hemolytisk anemi domineres av arvelige former av sykdommen.

Hemolytisk anemi er en gruppe sykdommer, den mest karakteristiske som er økt ødeleggelse av de blodcellene forårsaket av reduksjon av deres forventede levetid. Det er kjent at den normale levetiden til røde blodlegemer er 100-120 dager; ca 1% av erytrocyter fjernes daglig fra perifert blod og erstattes med et like antall nye celler fra benmarg. Under normale forhold skaper denne prosessen dynamisk likevekt, og sikrer et konstant antall røde blodlegemer i blodet. Mens redning av røde blodlegemer reduseres, er ødeleggelsen i det perifere blodet mer intens enn formasjonen i beinmarg og frigjør i det perifere blod. Som svar på en reduksjon i levetiden til røde blodlegemer øker beinmargens aktivitet 6-8 ganger, noe som bekreftes ved retikulocytose i perifert blod. Fortsatt retikulocytose i kombinasjon med varierende grader av anemi eller stabile hemoglobinnivåer kan indikere tilstedeværelsen av hemolyse.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Hva forårsaker hemolytisk anemi?

Akutt hemoglobinuri

1. Inkompatibel blodtransfusjon
2. Narkotika og kjemikalier
   1. Permanent hemolytisk anemi medisiner: fenylhydrazin, sulfoner, fenacetin, acetanilid (store doser) kjemikalier: nitrobenzen, blygiftstoffer: slangebiter og edderkopper
   2. Periodisk forårsaker hemolytisk anemi:
      1. Tilknyttet G-6-PD-mangel: antimalarial (primaquin); antipyretika (aspirin, fenacetin); sulfonamider; nitrofuraner; vitamin K; naftalen; favism
      2. HbZurich-tilknyttede sulfonamider
      3. For overfølsomhet: kinin; kinidin; para-aminosalicylsyre; phenacetin
3. infeksjon
   1. bakteriell: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasittisk: malaria
4. brannsår
5. Mekanisk (f.eks. Kunstige ventiler)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Kronisk hemoglobinuri

1. Paroksysmal kald hemoglobinuri; syfilis ;
2. Idiopatisk paroksysmal natthemoglobinuri
3. Marching hemoglobinuri
4. Med hemolyse på grunn av kalde agglutininer

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Pathogenese av hemolytisk anemi

Hos pasienter med hemolytisk anemi med kompenserende hyperplasi kan med jevne mellomrom feiret såkalt aregeneratornye (aplastisk) kriser, karakterisert ved alvorlig svekkelse benmarg, hovedsakelig påvirker erytroid. Når aregeneratornom Stroke har vært en dramatisk nedgang i antall retikulocytter opp til deres fullstendig forsvinning fra perifert blod. Anemi kan bevege seg raskt i form av alvorlig, livstruende, fordi du kan ikke engang delvis kompensasjon prosess for å redusere varigheten av livet av røde blodceller. Kriser er potensielt farlig, livstruende komplikasjoner hvis noen hemolytisk prosess.

Hemolyse kalles diffusjon hemoglobin fra erytrocytter. Ved ødeleggelsen av "gamle" røde blodlegemer i milten, lever, benmarg, hemoglobin utskilles, som er bundet av plasmaproteiner haptoglobin, hemopexin, albumin. Disse komplekse forbindelser blir deretter fanget av hepatocytter. Haptoglobin syntetiseres i leveren, tilhører klassen av alfa _2- globulin. Under hemolyse dannes en kompleks sammensatt hemoglobin-haptoglobin som ikke trenger inn i den glomerulære barrieren av nyrene, noe som gir beskyttelse mot skade på nyre-tubuli og jerntap. Hemoglobin-haptoglobin-komplekser fjernes fra den vaskulære sengen av celler i retikuloendotelialsystemet. Haptoglobin er en verdifull indikator for hemolytisk prosess; Ved alvorlig hemolyse overstiger forbruket av haptoglobin leverens evne til å syntetisere det, og derfor blir dets nivå i serum betydelig redusert.

Bilirubin er et produkt av hjernekatabolisme. Under påvirkning av hemoksygenase inneholdt i makten i milten, leveren, benmarg, bryter a-metinebroen til tetrapyrrolkjernen i hjernen, noe som fører til dannelsen av verdohemoglobin. I neste fase blir jernet splittet, med dannelsen av biliverdin. Under påvirkning av cytoplasmatisk biliverdinreduktase, blir biliverdin omdannet til bilirubin. Fritt (ikke-konjugert) bilirubin frigjort fra makrofager, når det frigjøres i blodet, binder til albumin, som gir bilirubin til hepatocytter. I leveren separeres albumin fra bilirubin, og i hepatocytten bindes ikke-konjugert bilirubin til glukuronsyre, og monoglukurons bilirubin (MGB) dannes. MGB utskilles i galle, hvor det blir diglucuronid bilirubin (DGB). DGB fra galle blir utskilt i tarmen, der, under påvirkning av mikroflora, gjenopprettes det til fargeløst urobilinogenpigment, og senere til pigmentert stercobilin. Hemolyse øker innholdet av fri (ukonjugert, indirekte) bilirubin i blodet dramatisk. Hemolyse bidrar til økt utskillelse av heme-pigmenter i galle. Allerede i fjerde år av livet, kan barnet danne pigment steiner som består av kalsium bilirubinat. I alle tilfeller av pigmentell kolelithiasis hos barn, er det nødvendig å utelukke muligheten for en kronisk hemolytisk prosess.

Hvis mengden fritt hemoglobin i plasma overstiger den reserverte hemoglobinbindende kapasiteten til haptoglobin, og leveransen av hemoglobin fra hemolyserte erytrocytter i vaskulærsengen fortsetter, opptrer hemoglobinuri. Utseendet til hemoglobin i urinen gir det en mørk farge (fargen på mørk øl eller en sterk løsning av kaliumpermanganat). Dette skyldes innholdet av både hemoglobin og metemoglobin som dannes når urinen står, samt hemoglobinnedbrytningsprodukter, hemosiderin og urobilin.

Avhengig av sted, er det vanlig å skille mellom intracellulære og intravaskulære hemolyse varianter. Når den intracellulære ødeleggelse av røde blodceller hemolyse opptrer i celler i det retikuloendoteliale system, hovedsakelig i milt, i mindre grad i leveren, i benmargen. Klinisk observert ikterichnost hud og sclera, splenomegali, mulig hepatomegali. En signifikant økning i nivået av indirekte bilirubin registreres, nivået av haptoglobin reduseres.

Med intravaskulær hemolyse forekommer ødeleggelsen av røde blodlegemer direkte i blodet. Pasienter har feber, kuldegysninger, smerter i ulike lokaliseringer. Ikterichnost hud og sclera moderat, forekomsten av splenomegali er ikke typisk. Konsentrasjonen av fritt hemoglobin i plasma øker dramatisk (blodserum oppnår brun farge på grunn av dannelsen av metemoglobin), nivået av haptoglobin reduseres betydelig opptil dets fullstendige fravær, hemoglobinuri oppstår, noe som kan føre til utvikling av akutt nyresvikt (obstruksjon av nyretubuli ved detritus ), er utviklingen av DIC mulig. Fra og med den syvende dagen fra begynnelsen av hemolytisk krise i urinen, oppdages hemosiderin.

[21], [22]

Patofysiologi av hemolytisk anemi

Membranen til aldrende røde blodlegemer blir gradvis ødelagt, og de blir ryddet fra blodet av fagocytiske celler i milten, leveren og benmarg. Destruksjonen av hemoglobin forekommer i disse cellene og hepatocytter ved hjelp av oksygeneringssystemet, med bevaring (og etterfølgende gjenvinning) av jern, nedbrytning av hem til bilirubin gjennom en rekke enzymatiske transformasjoner med gjenutnyttelse av protein.

Økt ukonjugert (indirekte) bilirubin og gulsott manifesterer når omdannelsen av hemoglobin til bilirubin overstiger levers evne til å danne bilirubin glukuronid og dets utskillelse med galle. Katirisme av bilirubin er årsaken til økt stercobilin i avføring og urobilinogen i urinen og noen ganger dannelsen av gallestein.

Hemolytisk anemi

mekanisme

Sykdommen

Hemolytisk anemi assosiert med en intern røde blodcelleavvik

Arvelig hemolytisk anemi forbundet med strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i erytrocytmembranen	Medfødt erytropoietisk porfyri. Arvelig elliptocytose. Arvelig sfærocytose
Ervervet hemolytisk anemi assosiert med strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i erytrocytmembranen	Gipofosfatemiya. Paroksysmal natt hemoglobinuri. Stomatotsitoz
Hemolytisk anemi assosiert med nedsatt metabolisme av røde blodlegemer	Enzymefeil på Embden-Meyerhof-banen. G6FD-mangel
Anemi assosiert med nedsatt globinsyntese	Transport av stabil unormal HB (CS-CE). Syklecelleanemi. Talassemi

Hemolytisk anemi assosiert med ekstern eksponering

Hyperaktivitet av retikuloendotelialsystemet	Hypersplenisme
Hemolytisk anemi assosiert med eksponering mot antistoffer	Autoimmun hemolytisk anemi: med varmeantistoffer; med kalde antistoffer; paroksysmal kald hemoglobinuri
Hemolytisk anemi assosiert med eksponering for smittsomme stoffer	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytisk anemi assosiert med mekanisk traumer	Anemi forårsaket av ødeleggelse av røde blodlegemer i kontakt med prostetiske hjerteventiler. Anemi forårsaket av traumer. Marching hemoglobinuri

Hemolyse forekommer hovedsakelig ekstravaskulært i fagocytiske celler i milten, leveren og benmarg. Milten bidrar vanligvis til å redusere levetiden til røde blodlegemer ved å ødelegge unormale røde blodlegemer, samt røde blodlegemer som har termiske antistoffer på overflaten. En forstørret milt kan sekvestere selv normale røde blodlegemer. Erytrocyter med uttalt anomalier, samt kolde antistoffer eller komplement (SZ) som er tilstede på membranoverflaten, blir ødelagt i blodet eller i leveren, hvorfra ødelagte celler effektivt kan fjernes.

Intravaskulær hemolyse er sjeldne og fører til hemoglobinuri i tilfeller hvor mengden hemoglobin frigjort i blodplasmaet overstiger proteinets hemolobinbindende evne (for eksempel haptoglobin, som vanligvis er tilstede i plasma ved en konsentrasjon på ca. 1,0 g / l). Ubundet hemoglobin blir reabsorbert av nyre-tubulære celler, hvor jern blir omdannet til hemosiderin, hvorav en del assimileres for resirkulering, og den andre delen elimineres av urin når tubulærcellene er overbelastede.

Hemolyse kan være akutt, kronisk eller episodisk. Kronisk hemolyse kan være komplisert ved en aplastisk krise (midlertidig feil av erytropoiesis), oftere som følge av infeksjon, vanligvis forårsaket av et parvovirus.

[23]

Symptomer på hemolytisk anemi

Hemolytisk anemi, uavhengig av årsakene som direkte forårsaker hemolyse, har i løpet av 3 perioder: perioden med hemolytisk krise, perioden for subkompensasjon av hemolyse og kompensasjonsperioden for hemolyse (remisjon). En hemolytisk krise er mulig i alle aldre og utløses oftest av en smittsom sykdom, vaksinering, chilling eller medisinering, men det kan også forekomme uten tilsynelatende grunn. I kriseperioden øker hemolysen dramatisk, og kroppen kan ikke raskt fylle det nødvendige antallet røde blodlegemer og overføre det indirekte bilirubinet som er dannet i overskudd til en rett linje. Således inkluderer hemolytisk krise bilirubinforgiftning og anemisk syndrom.

Symptomer på hemolytisk anemi, og mer spesifikt bilirubinforgiftningssyndrom, preges av isterisk hud og slimhinner, kvalme, oppkast, magesmerter, svimmelhet, hodepine, feber, og i noen tilfeller bevissthetssykdommer, anfall. Anemisk syndrom er representert av hud- og slimhinner, utvidelse av hjerteets grenser, døvhet i toner, takykardi, systolisk murmur ved toppunktet, kortpustethet, svakhet, svimmelhet. Med intracellulær hemolyse er hepatosplenomegali typisk, og intravaskulær eller blandet hemolyse er preget av endring i urinfarging på grunn av hemoglobinuri.

Under hemolytisk krise er følgende komplikasjoner av hemolytisk anemi mulig: akutt kardiovaskulær insuffisiens (anemisk sjokk), DIC, regenerativ krise, akutt nyresvikt, gallefortykkelsessyndrom. Perioden for subkompensasjon av hemolyse er også preget av økt aktivitet av benmarg og lever i erythroid sprout, men bare i den utstrekning at det ikke fører til kompensasjon av de viktigste syndromene. I denne forbindelse kan pasienten ha moderate kliniske symptomer: lunge, hud og slimhinner, liten (eller uttalt, avhengig av sykdomsform) utvidelse av leveren og / eller milten. Variasjoner i antall erytrocytter fra den nedre grensen til normal til 3,5-3,2 x 10 ¹² / l og henholdsvis hemoglobin i området 120-90 g / l, samt indirekte hyperbilirubinemi opptil 25-40 μmol / l er mulig. I kompensasjon periode hemolyse av erytrocytter ødeleggelse intensiteten avtar betydelig, blodfattig syndrom fullt kai på grunn av overproduksjon av røde blodlegemer i benmargen erythroide, alltid økt reticulocyte innhold. Samtidig sikrer det aktive arbeidet med leveren ved å konvertere indirekte bilirubin til en rett linje en reduksjon i nivået av bilirubin til normalt.

Således blir begge de viktigste patogenetiske mekanismene som er ansvarlige for alvorlighetsgraden av pasientens tilstand under en hemolytisk krise arrestert i kompensasjonsperioden på grunn av økt beinmarv og leverfunksjon. Barnet på dette tidspunktet er det ingen kliniske manifestasjoner av hemolytisk anemi. Komplikasjoner i form av hemosiderose av indre organer, biliær dyskinesi, miltpatologi (hjerteinfarkt, subkapsulær brudd, hypersplenis syndrom) er også mulig i perioden med hemolyse kompensasjon.

[24]

Struktur av hemolytisk anemi

For tiden er det generelt akseptert å isolere arvelige og ervervede former for hemolytisk anemi.

Blant arvelig hemolytisk anemi, avhengig av arten av erytrocytlesjonen, isoleres former som er forbundet med svekket erytrocytmembraner (forstyrret membranproteinstruktur eller membranlipidabnormiteter); former assosiert med nedsatt aktivitet av erytrocyt enzymer (pentose fosfat syklus, glykolyse, glutation utveksling og andre) og former assosiert med nedsatt struktur eller hemoglobinsyntese. Ved arvelige hemolytiske anemier er en reduksjon i levetiden til røde blodlegemer og for tidlig hemolyse genetisk bestemt: 16 syndromer med en dominerende arvtype, 29 med recessiv og 7 fenotyper arvet, knyttet til X-kromosomet, utmerker seg. Arvelige former hersker i strukturen av hemolytisk anemi.

[25], [26], [27]

Ervervet hemolytisk anemi

Med ervervede hemolytiske anemier, reduseres erytrocyttens levetid under påvirkning av ulike faktorer, derfor klassifiseres de i henhold til prinsippet om å klargjøre faktorene som forårsaker hemolyse. Disse er anemier assosiert med eksponering for antistoffer (immun), med mekanisk eller kjemisk skade på erytrocytmembranen, ødeleggelse av erytrocytter ved parasitten ( malaria ), mangel på vitaminer (vitamin E-mangel), endringer i membranstrukturen forårsaket av somatisk mutasjon ( paroksysmal natthemoglobinuri ).

I tillegg til de ovennevnte tegnene, som er felles for alle hemolytiske anemier, er det symptomer patognomoniske for en bestemt form for sykdommen. Hver arvelig form for hemolytisk anemi har sine egne differensialdiagnostiske tegn. Den differensialdiagnose mellom forskjellige former for hemolytisk anemi bør utføres hos barn over ett år, siden på den tiden forsvant anatomiske og fysiologiske funksjoner som er karakteristisk for blodet til små barn: en fysiologisk makrocytose, svingninger i antall retikulocytter, utbredelsen av føtalt hemoglobin, forholdsvis lav grense for den minimale osmotisk resistens røde blodlegemer.

[28], [29], [30]

Arvelig hemolytisk anemi

Arvelig hemolytisk anemi assosiert med forstyrrelse av erytrocytmembranen (membranopati)

Membranopatier er preget av en hereditært forårsaket defekt i strukturen av membranets protein eller i strid med lipider av erytrocytmembranen. Autosomal dominant eller augosomno-recessiv er arvet.

Hemolyse er lokalisert som regel intracellulært, det vil si at ødeleggelsen av røde blodlegemer forekommer hovedsakelig i milten, i mindre grad - i leveren.

Klassifisering av hemolytisk anemi assosiert med forstyrrelse av erytrocytmembranen:

1. Brudd på erytrocytmembranproteinstrukturen
   1. arvelig mikrosfærocytose ;
   2. arvelig elliptocytose;
   3. arvelig stomatocytose;
   4. arvelig pyropoikilocytose.
2. Erytrocytmembran lipid skade
   1. arvelig akanthocytose;
   2. arvelig hemolytisk anemi på grunn av mangel på lecitin-kolesterol acyltransferaseaktivitet;
   3. arvelig ikke-sfærocytisk hemolytisk anemi skyldes en økning i membranet av erytrocyter fosfatidylkolin (lecitin);
   4. barns infantil pyknocytose.

Brudd på erytrocytmembranproteinstrukturen

Sjeldne former for arvelig anemi forårsaket av forstyrrelser av strukturen av proteiner i erytrocytmembranen

Hemolyse i disse former for anemi forekommer intracellulært. Hemolytisk anemi har varierende grad av alvorlighetsgrad - fra mild til alvorlig, og krever blodtransfusjoner. Pallor av hud og slimhinner, gulsott, splenomegali, utvikling av gallstonesykdom er mulig.

[31], [32]

Diagnose av hemolytisk anemi

Hemolyse antas hos pasienter med anemi og retikulocytose, særlig i nærvær av splenomegali, samt andre mulige årsaker til hemolyse. Hvis man mistenker hemolyse, undersøkes en perifer blodsmerte, serum bilirubin, LDH og ALT bestemmes. Hvis disse studiene feiler, bestemmes hemosiderin, urinhemoglobin og serumhaptoglobin.

Hemolyse antyder tilstedeværelsen av morfologiske endringer i røde blodlegemer. Den mest typiske for aktiv hemolyse er erytrocyt-sfærocytose. Fragmenter av erytrocytter (schistocytter) eller erytrofagocytose i blodutsprøytninger antyder intravaskulær hemolyse. Når sferocytose er det en økning i ICSU-indeksen. Tilstedeværelsen av hemolyse kan mistenkes med økte nivåer av serum LDH og indirekte bilirubin med normal ALT og tilstedeværelse av urin urininogen. Intravaskulær hemolyse forventes når et lavt serumhaptoglobinnivå oppdages, men denne indikatoren kan reduseres i leverdysfunksjon og økes i nærvær av systemisk betennelse. Intravaskulær hemolyse er også mistenkt når hemosiderin eller hemoglobin oppdages i urinen. Tilstedeværelsen av hemoglobin i urinen, samt hematuri og myoglobinuri, bestemmes av en positiv benzidin-test. Differensiell diagnose av hemolyse og hematuri er mulig på grunnlag av fravær av røde blodlegemer i urinmikroskopi. Fritt hemoglobin, i motsetning til myoglobin, kan plette plasmaet brunt, som manifesterer seg etter at blodet er sentrifugert.

Morfologiske endringer av erytrocytter med hemolytisk anemi

Morfologi	årsaker
Spherocytes	Transfused erytrocytter, hemolytisk anemi med termiske antistoffer, arvelig sfærocytose
Shistotsity	Mikroangiopati, intravaskulær protese
Mishenevidnye	Hemoglobinopatier (Hb S, C, thalassemia), leverpatologi
Serpovydnыe	Syklecelleanemi
Agglutinerte celler	Kald agglutinins sykdom
Heinz Taurus	Aktivering av peroksidering, ustabil Нb (for eksempel G6PD-mangel)
Nucleerte røde blodceller og basofili	Stor beta-thalassemi
Acanthocytes	Anemi med spore erythrocytter

Selv om tilstedeværelsen av hemolyse kan fastslås ved hjelp av disse enkle testene, er det avgjørende kriteriet bestemmelsen av levetiden til de røde blodcellene ved å undersøke med en radioaktiv etikett, for eksempel ⁵¹ Cr. Ved å bestemme levetiden til merkede røde blodlegemer kan det oppdages tilstedeværelse av hemolyse og stedet for ødeleggelsen. Imidlertid er denne studien sjelden brukt.

Hvis hemolyse oppdages, er det nødvendig å etablere sykdommen som provoserte den. En av måtene å begrense differensialsøket for hemolytisk anemi er å analysere pasientens risikofaktorer (for eksempel landets geografiske beliggenhet, arvelighet, eksisterende sykdommer), identifisere splenomegali, bestemme direkte antiglobulintest (Coombs) og studere blodspredningen. De fleste hemolytiske anemier har abnormiteter i en av disse alternativene, noe som kan lede videre. Andre laboratorietester som kan bidra til å bestemme årsaken til hemolyse er kvantitativ elektroforese av hemoglobin, erytrocyt-enzymer, flytcytometri, bestemmelse av kalde agglutininer, osmotisk resistens av erytrocytter, syrehemolyse, glukose-test.

Selv om visse tester kan bidra til differensial diagnose av intravaskulær fra ekstravaskulær hemolyse, er det vanskelig å fastslå disse forskjellene. Under intensiv ødeleggelse av røde blodlegemer finner begge disse mekanismene sted, men i varierende grad.

[33], [34], [35],

Hemolytisk anemi behandling

Behandling av hemolytisk anemi avhenger av den spesifikke hemolysemekanismen. Hemoglobinuri og hemosiderinuri kan kreve jernutskiftningsterapi. Langvarig transfusjonsterapi fører til intensiv jernavsetning, som krever chelaterapi. Splenektomi kan være effektiv i noen tilfeller, spesielt når sekvestrasjon i milten er hovedårsaken til ødeleggelse av røde blodlegemer. Etter bruk av pneumokokker og meningokokker-vaksiner, samt Haemophilus influenzae- vaksiner, blir splenektomi forsinket så lenge som mulig i 2 uker.

[36], [37]