Arvelig sfærocytose (Minkowski-Schoffars sykdom)

Arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sykdom) er en hemolytisk anemi basert på strukturelle eller funksjonelle forstyrrelser i membranproteiner, som oppstår ved intracellulær hemolyse.

Den tyske terapeuten O. Minkowski (1900) var den første som beskrev familiær hemolytisk anemi; M.A. Chauffard (1907), en fransk terapeut, oppdaget en reduksjon i erytrocytters resistens og den tilhørende økningen i hemolyse hos pasienter.

Sykdommen er utbredt, med en insidens på 1:5000 i befolkningen. Den overføres autosomalt dominant; omtrent 25 % av tilfellene er sporadiske, forårsaket av fremveksten av en ny mutasjon.

Det er vanligere blant innbyggere i Nord-Europa, hvor sykdommen har en prevalens på 1 av 5000 innbyggere.

Autosomal dominant arv forekommer i omtrent 75 % av tilfellene. Alvorlighetsgraden av anemi og graden av sfærocytose kan variere mellom familiemedlemmer. I 25 % av tilfellene finnes det ingen familiehistorie. Hos noen pasienter er endringene i laboratorieparametre minimale, noe som tyder på et autosomalt recessivt arvemønster, mens andre tilfeller er et resultat av spontane mutasjoner.

Hvordan utvikler Minkowski-Chauffard sykdom seg?

Assosiert med en arvelig defekt i erytrocyttmembranen i form av mangel på visse strukturelle proteiner (spektriner, ankyriner, aktiner). Disse proteinene tjener til å opprettholde den bikonkave formen til erytrocytter og samtidig tillate dem å deformeres når de passerer gjennom trange kapillærer. Det er en isolert delvis mangel på spektrin, en kombinert mangel på spektrin og ankyrin (30–60 % av tilfellene), en delvis mangel på bånd 3-protein (15–40 % av tilfellene), en mangel på protein 4.2 og andre, mindre betydningsfulle proteiner. Mangel på disse proteinene fører til destabilisering av lipidstrukturen i erytrocyttmembranen, og funksjonen til natrium-kaliumpumpen i membranen forstyrres. Erytrocyttens permeabilitet for natriumioner øker. Når natrium kommer inn i cellen, trekker det med seg vann. Ved hevelse får erytrocytten en sfærisk form – det mest energetisk fordelaktige. I dette tilfellet reduseres den i diameter, men tykkelsen øker. En slik erytrocytt er, på grunn av den endrede membranstrukturen, ikke i stand til å transformeres når den passerer gjennom små intersinusoidale rom i milten, hvor konsentrasjonen av glukose og kolesterol reduseres, noe som bidrar til enda større hevelse av erytrocytten. Denne passasjen er ledsaget av løsning av lipidstrukturer. Erytrocytten blir stadig mer defekt og liten. En slik erytrocytt oppfattes av miltens makrofager som fremmed, fanget og ødelagt. Dermed oppstår intracellulær hemolyse. Levetiden til erytrocytter reduseres kraftig (til 12-14 dager) på grunn av deres alvorlige slitasje, siden det kreves mer energi for å fjerne natriumioner fra cellen, som kommer inn i cellen i overkant. Kompenserende erytrouoiese i benmargen øker. Som et resultat av hemolyse øker mengden indirekte bilirubin i blodet, men det er ingen kraftig økning, siden leveren øker sin funksjonelle aktivitet betydelig: den øker dannelsen av direkte bilirubin, som et resultat av at konsentrasjonen i galle og innholdet i gallegangene øker. I dette tilfellet dannes det ofte bilirubinstein i galleblæren og gallekanalene – gallestein utvikler seg. Som en konsekvens kan mekanisk gulsott oppstå: mengden stercobilinogen og innholdet av urobilin øker. Etter 10-årsalderen finnes gallestein hos halvparten av pasientene som ikke har gjennomgått splenektomi.

Patogenesen av arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sykdom)

Symptomer på Minkowski-Chauffards sykdom

Alvorlighetsgraden og mangfoldet av det kliniske bildet bestemmes av typen strukturelt protein som mangler i erytrocyttmembranen (mangel på α-kjeden i spektrin arves autosomalt dominant og er mild, mens mangel på beta-kjeden forårsaker en alvorlig sykdom som arves autosomalt recessivt). I halvparten av tilfellene manifesterer arvelig sfærocytose seg allerede i nyfødtperioden og imiterer bildet av hemolytisk sykdom hos den nyfødte eller langvarig konjugeringshyperbilirubinemi. Det kliniske bildet av en hemolytisk krise består av en triade av symptomer: blekhet, gulsott, splenomegali. Kriser kan provoseres av infeksjonssykdommer, bruk av en rekke medisiner, men kan også være spontane. I perioden mellom kriser klager ikke pasientene, men den forstørrede milten er alltid følbar. Jo mer alvorlig sykdommen er, desto mer uttalte er visse fentypiske trekk, nemlig: tårnhodeskalle, gotisk gane, bred neserygg, store mellomrom mellom tennene. Disse endringene i beinvevet er assosiert med kompenserende hyperplasi av beinmargen (erytroidkim), og som en konsekvens osteoporose av flate bein. Avhengig av alvorlighetsgraden av arvelig sfærocytose, kan graden av uttrykk av kliniske symptomer variere. Noen ganger kan gulsott være det eneste symptomet pasienten oppsøker lege for. Det er for disse individene det berømte uttrykket til M.A. Chauffard gjelder: «De er mer gulsott enn syke.» Sammen med de typiske klassiske tegnene på sykdommen, finnes det former for arvelig sfærocytose, når hemolytisk anemi kan kompenseres så godt at pasienten først får vite om sykdommen etter passende undersøkelse.

Symptomer på arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sykdom)

Komplikasjoner av Minkowski-Chauffards sykdom

Den vanligste komplikasjonen ved arvelig sfærocytose er utvikling av kolelitiasis på grunn av forstyrrelser i bilirubinmetabolismen. Ofte forveksles utviklingen av mekanisk gulsott ved kolelitiasis med en hemolytisk krise. Ved tilstedeværelse av steiner i galleblæren er kolecystektomi indisert sammen med splenektomi. Å kun utføre kolecystektomi er upassende, siden pågående hemolyse før eller siden vil føre til dannelse av steiner i gallegangene.

Dannelse av trofiske sår er en ganske sjelden komplikasjon som forekommer hos barn. Sår oppstår på grunn av ødeleggelse av røde blodlegemer, noe som resulterer i trombose i blodårene og utvikling av iskemi.

Svært sjelden oppstår såkalte aregenerative eller aplastiske kriser, når økt hemolyse ikke ledsages av økt erytropoiese på flere dager. Som et resultat forsvinner retikulocytter fra blodet, anemi øker raskt, og nivået av indirekte bilirubin synker. For tiden er den ledende etiologiske rollen i denne komplikasjonen gitt til parvovirus (B19).

[ 1 ]

Hvordan gjenkjenne arvelig sfærocytose?

Diagnosen av denne sykdommen er ganske enkel. Følgende tegn gjør diagnosen arvelig sfærocytose utvilsom: gulsott, deformasjon av ansiktsskallen, forstørret milt, sfærocytose av erytrocytter, redusert osmotisk resistens, høy retikulocytose. En grundig anamneseinnsamling spiller en stor rolle i å stille riktig diagnose. Som regel kan lignende symptomer finnes hos en av pasientens foreldre, selv om alvorlighetsgraden kan være forskjellig (for eksempel periodisk ikterus i senehinnen). I sjeldne tilfeller er foreldrene helt friske. Diagnostiske vanskeligheter skyldes ofte kolelitiasis, som vanligvis følger med arvelig mikrosfærocytose (på grunn av dannelsen av bilirubinstein i kanalene og galleblæren). Indirekte bilirubinemi, karakteristisk for hemolyse, erstattes av direkte bilirubinemi ved kolelitiasis - mekanisk gulsott oppstår. Smerter i galleblæren og en viss forstørrelse av leveren er vanlige tegn ved arvelig mikrosfærocytose. Ofte, i mange år, blir pasienter feilaktig ansett for å ha en sykdom i galleveiene eller leveren. En av grunnene til feildiagnosen i dette tilfellet er mangelen på informasjon om retikulocytter.

Laboratoriediagnostikk inkluderer en rekke studier.

Klinisk blodprøve - normokrom hyperregenerativ anemi, mikrosfærocytose av erytrocytter bestemmes. Under krisen kan det være nøytrofil leukocytose med et skift til venstre. En økning i ESR er karakteristisk.

Biokjemisk analyse av blod viser en økning i indirekte bilirubin, serumjern og LDH.

Det er nødvendig å studere den osmotiske resistensen til erytrocytter i natriumkloridløsninger med forskjellige konsentrasjoner. Ved arvelig sfærocytose observeres en reduksjon i den minimale osmotiske resistensen, når hemolyse av de minst resistente erytrocyttene begynner allerede ved en natriumkloridkonsentrasjon på 0,6–0,7 % (normen er 0,44–0,48 %). Maksimal resistens kan økes (normen er 0,28–0,3 %). Blant pasienter med arvelig sfærocytose finnes det individer som, til tross for åpenbare endringer i erytrocytters morfologi, under normale forhold har normal osmotisk resistens hos erytrocytter. I disse tilfellene er det nødvendig å studere den etter en foreløpig 24-timers inkubasjon av erytrocytter.

Morfologiske trekk ved erytrocytter ved arvelig sfærocytose inkluderer en sfærisk form (sfærocytter), en reduksjon i diameter (gjennomsnittlig diameter på en erytrocytt er <6,4 μm) og en økning i tykkelse (2,5–3 μm med en norm på 1,9–2,1 μm) med et vanligvis normalt gjennomsnittlig volum av erytrocytter. I denne forbindelse er ingen sentral klaring synlig i de fleste celler, siden erytrocytten endres fra bikonkav til sfærisk.

Hemoglobininnholdet i erytrocytter holder seg innenfor den fysiologiske normen eller litt høyere. Fargeindeksen er nær 1,0. Price-Jones erytrocytometriske kurve er strukket, forskjøvet til venstre.

Benmargspunksjon er ikke obligatorisk. Den utføres kun i uklare tilfeller. Myelogrammet skal vise kompenserende irritasjon av den erytroide hematopoietiske linjen.

For å utføre differensialdiagnostikk ved immunhemolytisk anemi er det nødvendig å utføre Coombs-testen. Ved arvelig sfærocytose er den negativ.

Elektroforese av erytrocyttmembranproteiner i kombinasjon med kvantitativ bestemmelse av proteiner muliggjør en definitiv og pålitelig bekreftelse av diagnosen arvelig sfærocytose.

Differensialdiagnose

Sfærocytose av erytrocytter og andre tegn på hemolyse (gulsott, forstørret milt, retikulocytose) finnes også ved autoimmune hemolytiske anemier. I motsetning til arvelig mikrosfærocytose har imidlertid ikke sistnevnte endringer i skallbeina eller tegn på arvelig mikrosfærocytose hos noen av foreldrene. Ved de første kliniske manifestasjonene av autoimmun hemolyse er det ingen signifikant forstørrelse av milten eller smerter i galleblæren, men anisocytose og poikilocytose av erytrocytter er mer uttalt enn ved mikrosfærocytose. I tvilstilfeller er det nødvendig å utføre Coombs-testen, som er positiv (direkte test) i de fleste tilfeller av autoimmun hemolytisk anemi og negativ ved arvelig mikrosfærocytose.

Diagnose av arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sykdom)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling av Minkowski-Chauffards sykdom

Behandling under en hemolytisk krise består av erstatningsterapi med røde blodlegemer når hemoglobinnivået faller under 70 g/l. I noen tilfeller er infusjonsterapi nødvendig for avgiftningsformål. Ved høye bilirubinnivåer er behandling med albumin indisert. I ikke-kriseperioden bør behandling med koleretiske legemidler utføres. Ved alvorlig sykdomsforløp i kombinasjon med forsinket fysisk utvikling, ledsaget av hyppige kriser som krever konstant erstatningsterapi, er splenektomi indisert. I tillegg er indikasjonen for splenektomi utvikling av hypersplenisme. Splenektomi kurerer ikke denne patologien, men etter fjerning av milten forsvinner hovedplattformen for ødeleggelse av røde blodlegemer, og levetiden deres forlenges. Som regel oppstår ikke hemolytiske kriser igjen hos barn med fjernet milt. Det er også negative aspekter ved splenektomi. Fjerning av milten har en negativ effekt på barnets immunologiske reaktivitet, det er en reduksjon i leukocytters fagocytiske aktivitet, og mottakeligheten for parasittiske, sopp- og virusinfeksjoner øker. Det antas at fjerning av milten fører til utvikling av hyposplenismesyndrom, som manifesterer seg i redusert vitalitet, mental labilitet og redusert arbeidsevne. Potensielle risikofaktorer for splenektomi er tekniske vanskeligheter under operasjon hos pasienter med store organstørrelser, utvikling av blødning under og etter operasjonen, samt infeksiøse og septiske komplikasjoner. Det er tilfeller av dødelige bakterieinfeksjoner i den sene postoperative perioden hos barn som gjennomgikk splenektomi i en alder av under 5 år. Derfor anbefales ikke splenektomi i en alder av under 5 år. Forberedelse til splenektomi inkluderer introduksjon av pneumokokk- og meningokokkvaksiner 2 uker før operasjonen, glukokortikoider og IVIG. I løpet av de neste 2 årene er månedlig administrering av bicillin-5 indisert. I de senere årene har laparoskopisk splenektomi blitt mye utført, noe som har betydelig færre kirurgiske og postoperative komplikasjoner, etterlater en minimal kosmetisk defekt og gjør det mulig å redusere pasientens sykehusopphold. Et alternativ til splenektomi kan vurderes endovaskulær okklusjon av milten - innføring av stoffer i miltarterien som forårsaker spasmer og deretter fører til utvikling av miltinfarkt. 2–5 % av vevet beholder blodtilførselen etter organokklusjon på grunn av kollateraler. Dette opprettholder kroppens immunologiske reaktivitet, noe som er viktig for pediatrisk praksis. Denne operasjonen har et minimum antall komplikasjoner. I utlandet brukes proksimal embolisering av milten oftest noen dager før splenektomi for å redusere risikoen for komplikasjoner etter operasjonen.

Hvordan behandles arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sykdom)?

Exodus

I milde tilfeller av sykdommen, så vel som ved rettidig splenektomi, er utfallet gunstig. Forløpet av arvelig sfærocytose er bølgende. Etter krisens utvikling forbedres kliniske og laboratoriemessige indikatorer, og det oppstår remisjon, som kan vare fra flere uker til flere år.