Mitokondrielle sykdommer

Mitokondriesykdommer er en stor heterogen gruppe av arvelige sykdommer og patologiske tilstander forårsaket av forstyrrelser i mitokondrienes struktur og funksjoner samt vevsrespirasjon. Ifølge utenlandske forskere er hyppigheten av disse sykdommene hos nyfødte 1:5000.

ICD-10-kode

Metabolske forstyrrelser, klasse IV, E70-E90.

Studien av arten av disse patologiske tilstandene startet i 1962, da en gruppe forskere beskrev en 30 år gammel pasient med hypermetabolisme utenfor skjoldbruskkjertelen, muskelsvakhet og høy basalmetabolisme. Det ble antydet at disse endringene var assosiert med svekkede oksidative fosforyleringsprosesser i mitokondrier i muskelvevet. I 1988 rapporterte andre forskere først oppdagelsen av en mutasjon i mitokondrielt DNA (mtDNA) hos pasienter med myopati og optisk nevropati. Ti år senere ble mutasjoner i kjernegener som koder for respirasjonskjedekomplekser funnet hos små barn. Dermed ble en ny retning i strukturen til barnesykdommer dannet - mitokondriell patologi, mitokondrielle myopatier, mitokondriell encefalomyopati.

Mitokondrier er intracellulære organeller som finnes i form av flere hundre kopier i alle celler (unntatt erytrocytter) og produserer ATP. Lengden på mitokondriene er 1,5 μm, bredden er 0,5 μm. De fornyes kontinuerlig gjennom cellesyklusen. Organellen har to membraner - en ekstern og en intern. Fra den indre membranen strekker folder kalt cristae seg innover. Det indre rommet er fylt med en matrise - cellens viktigste homogene eller finkornede stoff. Den inneholder et ringmolekyl av DNA, spesifikt RNA, granuler av kalsium- og magnesiumsalter. Enzymer involvert i oksidativ fosforylering (et kompleks av cytokromer b, c, a og a3) og elektronoverføring er festet på den indre membranen. Dette er en energiomdannende membran som omdanner den kjemiske energien fra substratoksidasjon til energi som akkumuleres i form av ATP, kreatinfosfat, etc. Den ytre membranen inneholder enzymer involvert i transport og oksidasjon av fettsyrer. Mitokondrier er i stand til selvreproduksjon.

Hovedfunksjonen til mitokondrier er aerob biologisk oksidasjon (vevsrespirasjon med bruk av oksygen av cellen) - et system for å bruke energien til organiske stoffer med gradvis frigjøring i cellen. I prosessen med vevsrespirasjon skjer det en sekvensiell overføring av hydrogenioner (protoner) og elektroner gjennom forskjellige forbindelser (akseptorer og donorer) til oksygen.

I prosessen med katabolisme av aminosyrer dannes karbohydrater, fett, glyserol, karbondioksid, vann, acetylkoenzym A, pyruvat, oksaloacetat og ketoglutarat, som deretter går inn i Krebs-syklusen. De resulterende hydrogenionene tas opp av adeninnukleotider - adenin (NAD ⁺ ) og flavin (FAD ⁺ ) nukleotider. De reduserte koenzymene NADH og FADH oksideres i respirasjonskjeden, som er representert av 5 respirasjonskomplekser.

Under prosessen med elektronoverføring akkumuleres energi i form av ATP, kreatinfosfat og andre makroergiske forbindelser.

Respirasjonskjeden er representert av 5 proteinkomplekser som utfører hele den komplekse prosessen med biologisk oksidasjon (tabell 10-1):

• 1. kompleks - NADH-ubikinonreduktase (dette komplekset består av 25 polypeptider, hvorav syntesen av 6 er kodet av mtDNA);
• 2. kompleks - succinat-ubikinonoksidoreduktase (består av 5-6 polypeptider, inkludert succinatdehydrogenase, kun kodet av mtDNA);
• 3. kompleks - cytokrom C oksidoreduktase (overfører elektroner fra koenzym Q til kompleks 4, består av 9-10 proteiner, syntesen av ett av dem er kodet av mtDNA);
• 4. kompleks - cytokromoksidase [består av 2 cytokromer (a og a3), kodet av mtDNA];
• 5. kompleks - mitokondriell H ⁺ -ATPase (består av 12-14 underenheter, utfører ATP-syntese).

I tillegg overføres elektroner fra 4 fettsyrer som gjennomgår beta-oksidasjon av et elektrontransportprotein.

En annen viktig prosess finner sted i mitokondriene – beta-oksidasjon av fettsyrer, som resulterer i dannelsen av acetyl-CoA og karnitinestere. I hver syklus av fettsyreoksidasjon skjer det fire enzymatiske reaksjoner.

Det første trinnet tilveiebringes av acyl-CoA-dehydrogenaser (kort-, mellom- og langkjedede) og 2 elektronbærere.

I 1963 ble det fastslått at mitokondrier har sitt eget unike genom, arvet gjennom morslinjen. Det er representert av et enkelt lite ringkromosom på 16 569 bp, som koder for 2 ribosomalt RNA, 22 transfer-RNA og 13 underenheter av de enzymatiske kompleksene i elektrontransportkjeden (syv av dem tilhører kompleks 1, én til kompleks 3, tre til kompleks 4, to til kompleks 5). De fleste mitokondrieproteinene som er involvert i oksidative fosforyleringsprosesser (omtrent 70) er kodet av kjerne-DNA, og bare 2 % (13 polypeptider) syntetiseres i mitokondriematrisen under kontroll av strukturelle gener.

Strukturen og funksjonen til mtDNA er forskjellig fra det nukleære genomet. For det første inneholder det ikke introner, noe som gir en høy gentetthet sammenlignet med nukleært DNA. For det andre inneholder ikke mesteparten av mRNA 5'-3' utranslaterte sekvenser. For det tredje har mtDNA en D-løkke, som er dens regulatoriske region. Replikasjon er en totrinnsprosess. Forskjeller i den genetiske koden til mtDNA fra nukleært DNA har også blitt identifisert. Det bør spesielt bemerkes at det finnes et stort antall kopier av førstnevnte. Hvert mitokondrie inneholder fra 2 til 10 kopier eller mer. Med tanke på at celler kan inneholde hundrevis og tusenvis av mitokondrier, er eksistensen av opptil 10 tusen kopier av mtDNA mulig. Det er svært følsomt for mutasjoner, og for tiden er tre typer slike endringer identifisert: punktmutasjoner av proteiner som koder for mtDNA-gener (mit-mutasjoner), punktmutasjoner av mtDNA-tRNA-gener (sy/7-mutasjoner) og store omorganiseringer av mtDNA (p-mutasjoner).

Normalt sett er hele den cellulære genotypen til mitokondriegenomet identisk (homoplasmi), men når mutasjoner oppstår, forblir en del av genomet identisk, mens den andre delen endres. Dette fenomenet kalles heteroplasmi. Manifestasjonen av et mutantgen oppstår når antallet mutasjoner når et visst kritisk nivå (terskel), hvoretter det oppstår et brudd på cellulære bioenergetiske prosesser. Dette forklarer at ved minimale brudd vil de mest energiavhengige organene og vevene (nervesystem, hjerne, øyne, muskler) lide først.

Symptomer på mitokondrielle sykdommer

Mitokondriesykdommer kjennetegnes av et uttalt mangfold av kliniske manifestasjoner. Siden de mest energiavhengige systemene er muskel- og nervesystemet, påvirkes de først, og derfor utvikles de mest karakteristiske tegnene.

Symptomer på mitokondrielle sykdommer

Klassifikasjon

Det finnes ingen enhetlig klassifisering av mitokondrielle sykdommer på grunn av usikkerheten rundt bidraget fra mutasjoner i kjernegenomet til deres etiologi og patogenese. Eksisterende klassifiseringer er basert på to prinsipper: mutantproteinets deltakelse i oksidative fosforyleringsreaksjoner og om mutantproteinet er kodet av mitokondrielt eller kjerne-DNA.

Klassifisering av mitokondrielle sykdommer

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose av mitokondrielle sykdommer

Morfologiske studier er av spesiell betydning i diagnostiseringen av mitokondriell patologi. På grunn av deres store informative verdi er det ofte nødvendig med muskelvevsbiopsi og histokjemisk undersøkelse av de innhentede biopsiene. Viktig informasjon kan innhentes ved samtidig undersøkelse av materialet ved hjelp av lys- og elektronmikroskopi.

Diagnose av mitokondrielle sykdommer

[ 9 ], [ 10 ]

Behandling av mitokondrielle sykdommer

Til dags dato er effektiv behandling av mitokondrielle sykdommer fortsatt et uløst problem. Dette skyldes flere faktorer: vanskeligheter med tidlig diagnose, dårlig studie av individuelle ledd i sykdommens patogenese, sjeldenheten av noen former for patologi, alvorlighetsgraden av pasientens tilstand på grunn av lesjonens multisystemiske natur, noe som kompliserer vurderingen av behandlingen, og mangelen på et enhetlig syn på kriteriene for effektiviteten av terapien. Metodene for medikamentell korreksjon er basert på oppnådd kunnskap om patogenesen til individuelle former for mitokondrielle sykdommer.

Behandling av mitokondrielle sykdommer