Mitokondrielle sykdommer

Mitokondriale sykdommer er en stor heterogen gruppe av arvelige sykdommer og patologiske forhold forårsaket av strukturelle lidelser, mitokondriale funksjoner og respirasjon av vev. Ifølge utenlandske forskere er forekomsten av disse sykdommene hos nyfødte 1: 5000.

ICD-10 kode

Metabolske forstyrrelser, klasse IV, E70-E90.

En undersøkelse av arten av disse patologiske tilstandene ble innledet i 1962, da en gruppe forskere beskrev en pasient på 30 år med ikke-skjoldbrusk hypermetabolisme, muskel svakhet og et høyt nivå av basal metabolisme. Det ble foreslått at disse endringene er relatert til en forstyrrelse i prosessene for oksidativ fosforylering i mitokondrier av muskelvev. I 1988 rapporterte andre forskere for første gang deteksjon av en mutasjon i mitokondrialt DNA (mtDNA) hos pasienter med myopati og optisk nevropati. Etter 10 år ble mutasjoner av nukleære gener som koder for respiratoriske kjedekomplekser hos små barn, funnet. Dermed har en ny retning blitt dannet i strukturen av barndomssykdommer: mitokondriell patologi, mitokondriell myopatier, mitokondrielle encefalomyopatier.

Mitokondrier er intracellulære organeller tilstede i form av flere hundre eksemplarer i alle celler (unntatt erytrocytter) og produserer ATP. Den mitokondriske lengden er 1,5 μm, bredden er 0,5 μm. Deres fornyelse skjer kontinuerlig gjennom cellesyklusen. Organellum har 2 membraner - ekstern og intern. Fra den indre membranen innover bretter, kalt cristae. Det indre rommet fyller matrisen - den viktigste homogene eller finkornede substansen i cellen. Den inneholder et sirkulært DNA-molekyl, spesifikt RNA, granulater av kalsium og magnesiumsalter. På den indre membran er enzymer involvert i oksidativ fosforylering (cytokrom b, c, a og a3 kompleks) og elektronoverføring fastsatt. Denne energiomforming membran som omformer kjemisk energi substratoksydasjon i energi som er akkumulert i form av ATP, fosfor, og andre. De konsentrerte ytre membranenzymer som er involvert i transport og fettsyreoksidasjon. Mitokondrier er i stand til selvgjengivelse.

Hovedkomponenten til mitokondrier er aerob biologisk oksidasjon (vevsvern ved hjelp av en oksygencelle) - et system for bruk av energi av organiske stoffer med fasefrigivelse i en celle. I prosessen med vevets respirasjon overføres hydrogen-ionene (protonene) og elektronene sekvensielt gjennom forskjellige forbindelser (akseptorer og donorer) til oksygen.

I prosessen med katabolismen av aminosyrer, karbohydrater, fett, glyserol skjema karbondioksyd, vann, acetyl-CoA, pyruvat, oksaloacetat, ketoglutarat, som deretter går inn i Krebs syklus. De dannede hydrogenioner blir akseptert av adenin nukleotider-adenin (NAD ⁺ ) og flavin (FAD ⁺ ) nukleotider. De gjenopprettede koenzymerne NADH og FADH oksyderes i luftveiene, som representeres av 5 luftveis komplekser.

Under overføringen av elektroner lagres energi i form av ATP, kreatin-fosfat og andre makroergiske forbindelser.

Åndedretts kjeden representeres av 5 proteinkomplekser, som utfører hele komplekse prosessen med biologisk oksidasjon (Tabell 10-1):

• Det første komplekset er NADH-ubiquinonreduktase (dette komplekset består av 25 polypeptider, hvor syntesen av 6 er kodet av mtDNA);
• 2. Kompleks - succinat-ubiquinon-oksidoreduktase (består av 5-6 polypeptider, inkludert succinatdehydrogenase, er kodet bare av mtDNA);
• 3. Kompleks - cytokrom C-oksydoreduktase (overfører elektroner fra koenzym Q til kompleks 4, består av 9-10 proteiner, syntese av en av dem er kodet av mtDNA);
• Det fjerde komplekset - cytokromoksydase [består av 2 cytokromer (a og a3) kodet av mtDNA];
• Det femte komplekset er mitokondrielt H ⁺ -ATPase (består av 12-14 underenheter, utfører syntesen av ATP).

I tillegg overfører elektroner av 4 fettsyrer som gjennomgår beta-oksydasjon et elektronbærende protein.

En annen viktig prosess i mitokondrier er beta-oksidasjon av fettsyrer, noe som resulterer i dannelsen av acetyl-CoA og karnitinestere. I hver syklus av oksydasjon av fettsyrer oppstår 4 enzymatiske reaksjoner.

Det første trinnet er gitt av acyl-CoA dehydrogenaser (kort-, medium- og langkjedede) og 2 elektronbærere.

I 1963 ble det etablert at mitokondrierene har sitt eget unike genom, arvet fra moderlinjen. Det er representert ved bare en liten ringformet kromosom lengde 16569 bp, som koder for to ribosomalt RNA, overførings RNA 22 og 13 underenheter enzymkomplekser elektrontransportkjeden (syv av dem refererer til et kompleks av 1, en - til komplekse tre, tre - til den komplekse 4, to - til komplekset 5). De fleste mitokondriale proteiner involvert i oksidativ fosforylering prosesser (70), som er kodet av kjerne-DNA, og bare 2% (13 polypeptider) blir syntetisert i den mitokondrielle matriks under kontroll av de strukturelle genene.

Strukturen og funksjonen til mtDNA er forskjellig fra det nukleære genomet. For det første inneholder det ikke introner, noe som gir en høy tetthet av gener sammenlignet med kjernek DNA. For det andre inneholder det mRNA ikke 5'-3'-translaterte sekvenser. For det tredje har mtDNA en D-loop, som er dens regulatoriske region. Replikasjon er en to-trinns prosess. Forskjeller i den genetiske koden til mtDNA fra kjernen ble også avslørt. Spesielt bør det bemerkes at det er et stort antall kopier av den første. Hver mitokondri inneholder fra 2 til 10 kopier eller mer. Med tanke på at celler kan ha hundrevis og tusenvis av mitokondrier i deres sammensetning, er det mulig å opptil 10 000 kopier av mtDNA. Det er svært følsom for mutasjoner, og er nå identifisert tre typer endringer: punktmutasjoner proteinkodende mtDNA gener (mit- mutasjoner) punktmutasjoner av mtDNA tRNA-gener (SY / 7-mutasjonen) og mtDNA større endringer (p- mutasjoner).

Normalt er hele den cellulære genotypen av mitokondriegenomet identisk (homoplasma), men når en mutasjon oppstår, forblir en del av genomet identisk, og den andre endres. Dette fenomenet heter heteroplasmi. Manifestasjonen av mutantgenet oppstår når antall mutasjoner når et bestemt kritisk nivå (terskel), hvoretter det brytes prosesser av cellulær bioenergetikk. Dette forklarer at de mest energibaserte organene og vevene (nervesystemet, hjernen, øynene, musklene) med de minste bruddene først og fremst vil lide.

Symptomer på mitokondrie sykdommer

Mitokondrie sykdommer er preget av et utpreget utvalg av kliniske manifestasjoner. Siden de mest flyktige systemene - muskel- og nervesystemet, påvirkes de først og fremst, så de mest karakteristiske tegnene utvikler seg.

Symptomer på mitokondrie sykdommer

Klassifisering

En enkelt klassifisering av mitokondriske sykdommer eksisterer ikke på grunn av usikkerheten om bidraget av nukleære genommutasjoner til deres etiologi og patogenese. Eksisterende klassifikasjoner er basert på 2 prinsipper: deltakelse av et mutant protein i oksidative fosforyleringsreaksjoner og om mutantproteinet er kodet av mitokondrielt eller nukleært DNA.

Klassifisering av mitokondrie sykdommer

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnose av mitokondrie sykdommer

Morfologiske studier i diagnosen mitokondriell patologi er spesielt viktige. På grunn av den store informative betydningen er det ofte nødvendig å utføre muskelbiopsi og histokemisk undersøkelse av de oppnådde biopsiprøver. Viktig informasjon kan fås ved samtidig undersøkelse av materialet ved lys og elektronmikroskopi.

Diagnose av mitokondrie sykdommer

[9], [10]

Behandling av mitokondrie sykdommer

Hittil er effektiv behandling av mitokondrie sykdommer et uoppløst problem. Dette skyldes flere faktorer: vanskeligheten av tidlig diagnose, dårlig kunnskap om patogenesen av visse sykdommer, noen sjeldne former for sykdom, alvorlighetsgraden av tilstanden til pasienter på grunn av multi engasjement som gjør det vanskelig å anslå behandling, mangel på et felles syn på kriteriene for effektiviteten av terapi. Måter med narkotikakorrigering er basert på kunnskapen som er oppnådd på patogenesen av individuelle former for mitokondriale sykdommer.

Behandling av mitokondrie sykdommer