Klassifisering av mitokondriesykdommer

Det finnes ingen enhetlig klassifisering av mitokondrielle sykdommer på grunn av usikkerheten rundt bidraget fra mutasjoner i kjernegenomet til deres etiologi og patogenese. Eksisterende klassifiseringer er basert på to prinsipper: mutantproteinets deltakelse i oksidative fosforyleringsreaksjoner og om mutantproteinet er kodet av mitokondrielt eller kjerne-DNA.

Basert på dualiteten i koding av mitokondrielle proteiner i vevsrespirasjonsprosesser og oksidativ fosforylering (nukleær og rent mitokondriell), skilles det mellom 3 grupper av arvelige sykdommer i henhold til det etiologiske prinsippet.

• Mitokondrielle sykdommer forårsaket av genmutasjoner i kjerne-DNA:
  • defekter i transportsubstrater;
  • defekter ved brukssubstrater;
  • defekter i Krebs syklus-enzymer;
  • oksidativ fosforyleringsforstyrrelse;
  • forstyrrelser i respirasjonskjeden; o defekter i proteinimport.
• Mitokondrielle sykdommer som er basert på mutasjoner i mitokondrielt DNA:
  • sporadiske mutasjoner;
  • punktmutasjoner av strukturelle gener;
  • punktmutasjoner av syntetiske gener.
• Mitokondrielle sykdommer assosiert med forstyrrelse av intergenomiske signaleffekter:
  • flere delesjoner av mitokondrielt DNA, men arvet på en autosomal dominant måte;
  • delesjoner (reduksjon i mengde) av mitokondrielt DNA, arvet på en autosomal recessiv måte.

Det finnes også ervervede mitokondrielle sykdommer forbundet med eksponering for giftstoffer, medisiner og aldring.

Patogenesen til mitokondrielle sykdommer er nå ganske godt studert. I form av et diagram kan den presenteres trinn for trinn som følger: transport av substrater, deres oksidasjon, Krebs-syklusen, respirasjonskjeden, kobling av vevsrespirasjon og oksidativ fosforylering. Substrattransport utføres ved hjelp av spesielle transportproteiner - translokaser, som overfører dikarboksylsyrer, ATP, ADP, kalsiumioner, glutamat, etc. De viktigste substratene i mitokondrier er pyruvat og fettsyrer, hvis transport ivaretas av karnitinpalmitoyltransferase og karnitin.

Oksidasjon av substrater skjer med deltakelse av enzymer i pyruvatdehydrogenase-komplekset, som består av 3 enzymer: pyruvatdehydrogenase, lipoatacetyltransferase og lipoamiddehydrogenase med dannelse av acetyl-CoA, som er inkludert i Krebs-syklusen. Utnyttelse av fettsyrer skjer i stadier i prosessen med beta-oksidasjon. Under disse reaksjonene overføres de dannede elektronene til mitokondrienes respirasjonskjede. Fullstendig nedbrytning av pyruvat skjer i Krebs-syklusen, noe som resulterer i dannelsen av NAD- og FAD-molekyler som overfører elektronene sine til respirasjonskjeden. Sistnevnte dannes av 5 multienzymkomplekser, hvorav 4 transporterer elektroner, og den femte katalyserer syntesen av ATP. Respirasjonskjedekomplekset er under dobbel kontroll av kjerne- og mitokondriegenomene.

Fra et patogenetisk synspunkt kan man skille mellom tre hovedgrupper av mitokondrielle sykdommer.

• Sykdommer i oksidative fosforyleringsprosesser.
• Sykdommer knyttet til fettsyre beta-oksidasjon.
• Defekter i pyruvatmetabolismen og Krebs-syklusen.

Fra synspunktet til den ledende biokjemiske defekten er mitokondrielle sykdommer delt inn i følgende grupper.

• Defekter i substrattransport.
  • Monokarboksytranslokase-mangel.
  • Forstyrrelser i karnitin-acylkarnitin-transport (primær muskelkarnitinmangel, systemisk karnitinmangel, blandede former for karnitinmangel, sekundær karnitinmangel, karnitinpalmitoyltransferase 1- og 2-mangel, kombinert karnitin- og karnitinpalmitoyltransferasemangel).
• Feil i substratutnyttelse.
  • Pyruvatoksidasjonsdefekter:
    • pyruvatdekarboksylase-mangel;
    • dihydrolipoyltransacetylase-mangel;
    • dihydrolipoyldehydrogenase-mangel;
    • pyruvatdehydrogenase-mangel;
    • pyruvatkarboksylase-mangel;
    • mangel på karnitinacetyltransferase.
• Defekter i metabolismen av frie fettsyrer: defekter i fettsyre-beta-oksidasjon.
• Defekter i respirasjonskjeden.
  • Defekter i NADH:KoQ-reduktasekomplekset (med normale karnitinnivåer og med karnitinmangel).
  • Defekter i KoQ cytokrom b, cl-reduktasekompleks (KoQ-10-mangel, Fe-S-proteinmangel, cytokrom b-mangel, kombinert mangel på cytokrom b og cl).
  • Cytokrom A, A3-mangel.
  • Cytokrom a-, a3- og b-mangel.
• Feil i energilagring og -overføring.
  • Forstyrrelser i oksidativ fosforylering med hypermetabolisme (Lufts sykdom).
  • Forstyrrelser i oksidativ fosforylering uten hypermetabolisme.
  • Mitokondriell ATPase-mangel.
  • Adeninnukleotid-translokase-mangel.

For tiden er klassifiseringen som er vedtatt basert på det etiologiske prinsippet, med flere undergrupper av sykdommer identifisert i hver gruppe. Dette er den mest berettigede.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]