Gauchers sykdom

Gauchers sykdom er en sfingolipidose som skyldes mangel på glukocerebrosidase, noe som resulterer i avleiring av glukocerebrosid og relaterte komponenter. Symptomer på Gauchers sykdom varierer avhengig av typen, men inkluderer oftest hepatosplenomegali eller endringer i sentralnervesystemet. Diagnosen er basert på enzymtesting av hvite blodlegemer.

Gauchers sykdom er en sjelden autosomal recessiv lidelse som først ble beskrevet i 1882 og forekommer hovedsakelig hos askenasiske jøder. Det er den vanligste lysosomale lagringsforstyrrelsen forårsaket av en mangel på enzymet beta-glukocerebrosidase i lysosomer. Denne mangelen resulterer i akkumulering av enzymsubstratet i cellene i det retikuloendoteliale systemet i hele kroppen, spesielt i cellene i leveren, benmargen og milten.

Det finnes tre typer Gauchers sykdom.

• Type 1 (observeres hos voksne, har et kronisk forløp) er ikke ledsaget av nevronopati – den mildeste og vanligste (blant askenasiske jøder 1:500–2000) typen av sykdommen. Sentralnervesystemet påvirkes ikke.
• Type 2 (rammer barn, akutt forløp med nevronskade) er sjelden. I tillegg til viscerale lesjoner observeres massiv dødelig skade på nervesystemet. Barn dør i spedbarnsalderen.
• Type 3 (juvenil, har et subakutt forløp med nevronskade) er også sjelden. Den er karakterisert ved gradvis og ujevn involvering av nervesystemet.

Polymorfismen ved Gauchers sykdom skyldes en rekke mutasjoner i det strukturelle glukocerebrosidasegenet på kromosom 1, selv om sykdom av varierende alvorlighetsgrad også kan observeres innenfor én spesifikk genotype. Nøkkelrollen i graden av skade tilskrives makrofagreaksjonen som respons på akkumulering av glukocerebrosid, men mekanismene for dette er ukjente. En fullstendig analyse av spesifikke genmutasjoner lar oss imidlertid forutsi sykdommens kliniske forløp med de identifiserte genotypene.

En typisk Gaucher-celle er omtrent 70–80 µm i diameter, oval eller polygonal i formen, og har blek cytoplasma. Den inneholder to eller flere hyperkromatiske kjerner forskjøvet mot periferien, med fibriller som går parallelt med hverandre mellom dem. Gaucher-cellen skiller seg betydelig fra skumcellene ved xanthomatose eller Niemann-Picks sykdom.

Elektronmikroskopisk undersøkelse. Akkumulerende beta-glukocerebrosid, dannet fra nedbrytende cellemembraner, utfelles i lysosomer og danner lange (20–40 mm) rør som er synlige under lysmikroskopi. Lignende celler kan finnes ved kronisk myelogen leukemi og myelomatose, der beta-glukocerebrosidmetabolismen er akselerert.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomer på Gauchers sykdom

Normalt hydrolyserer glukocerebrosidase glukocerebrosider for å danne glukose og ceramider. Genetiske defekter i enzymet fører til akkumulering av glukocerebrosider i vevsmakrofager under fagocytose, noe som danner Gaucher-celler. Akkumulering av Gaucher-celler i perivaskulære rom i hjernen forårsaker gliose i nevronopatiske former. Tre typer er kjent, som varierer i epidemiologi, enzymaktivitet og manifestasjoner.

Type I (ikke-nevropatisk) er den vanligste (90 % av pasientene).

Resterende enzymaktivitet er høyest. Ashkenazi-jøder har høyest risiko; bærerfrekvensen er 1:12. Debut varierer fra 2 år til høy alder. Symptomer og tegn inkluderer splenomegali, beinforandringer (f.eks. osteopeni, smertekriser, osteolytiske forandringer med frakturer), manglende trivsel, sen pubertet og ekkymose. Epistaksis og ekkymose sekundært til trombocytopeni er vanlige. Røntgenbilder viser utvidelse av endene av de lange beinene (Erlenmeyer-kolbedeformitet) og tynning av den kortikale platen.

Type II (akutt nevronopatisk) er den sjeldneste og har den laveste gjenværende enzymaktiviteten. Kliniske manifestasjoner opptrer i spedbarnsalderen. Symptomer og tegn inkluderer progressiv nevrologisk svekkelse (f.eks. rigiditet, anfall) og død innen toårsalderen.

Type III (subakutt nevronopatisk) er middels alvorlig i frekvens, enzymaktivitet og klinisk alvorlighetsgrad. Symptomer oppstår i barndommen. Kliniske manifestasjoner varierer etter subtype og inkluderer progressiv demens og ataksi (Ilia), bein- og visceral involvering (Nib) og supranukleær parese med hornhinneopasitet (Shc). Hvis pasienten overlever ungdomsårene, kan han eller hun leve lenge.

Symptomer på Gauchers sykdom

Diagnose av Gauchers sykdom

Diagnosen er basert på studiet av enzymer i hvite blodlegemer. Bærerstatus identifiseres og typer differensieres basert på mutasjonsanalyse. Selv om en biopsi ikke er nødvendig, er Gaucher-celler diagnostiske – lipidbelastede vevsmakrofager i leveren, milten, lymfeknuter eller benmarg som har et karakteristisk rynkete eller papiraktig utseende.

Diagnose av Gauchers sykdom

[ 6 ]

Behandling av Gauchers sykdom

Enzymerstatningsterapi med placenta eller rekombinant glukocerebrosidase er effektiv ved type I og III; det finnes ingen behandling for type II. Enzymet er modifisert for å sikre effektiv tilførsel til lysosomer. Pasienter som får enzymerstatningsterapi trenger rutinemessig overvåking av hemoglobin- og blodplatenivåer; rutinemessig vurdering av lever- og miltstørrelse ved hjelp av CT eller MR; og rutinemessig vurdering av beinlesjoner ved hjelp av beinskanning, dualenergy røntgenabsorptiometri-skanning eller MR.

Miglustat (100 mg oralt tre ganger daglig), en glukosylceramidsyntetasehemmer, reduserer nivåene av glukoserebrosid (et substrat for glukoserebrosidase) og er et alternativ for pasienter som ikke kan motta enzymerstatningsterapi.

Splenektomi kan være effektivt for pasienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni, eller hvis den forstørrede milten forårsaker ubehag. Pasienter med anemi kan også trenge blodoverføringer.

Behandling av Gauchers sykdom

Benmargs- eller stamcelletransplantasjon gir en kurativ kur for pasienter med Gauchers sykdom, men anses som en siste utvei fordi sykelighet og dødelighet er betydelig.