Fanconis syndrom

Fanconis syndrom (de Toni-Debré-Fanconi) regnes som en «alvorlig» tubulær dysfunksjon, karakterisert ved nedsatt reabsorpsjon av de fleste stoffer og ioner (aminoaciduri, glukosuri, hyperfosfaturi, økt bikarbonatutskillelse) og systemiske metabolske endringer.

Fanconis syndrom involverer flere defekter i reabsorpsjon i de proksimale nyretubuli, noe som fører til glukosuri, fosfaturi, generalisert aminoaciduri og reduserte bikarbonatkonsentrasjoner. Symptomer hos barn inkluderer underernæring, manglende trivsel og rakitt; symptomer hos voksne inkluderer osteomalasi og muskelsvakhet. Diagnosen er basert på tilstedeværelsen av glukosuri, fosfaturi og aminoaciduri. Behandlingen inkluderer erstatning av bikarbonatmangel og behandling av nyresvikt.

[ 1 ]

Epidemiologi

Fanconis syndrom forekommer i forskjellige regioner i verden. Forekomsten av sykdommen er, ifølge nåværende data, 1 av 350 000 nyfødte. Tilsynelatende er ikke bare Fanconis syndrom tatt i betraktning, men også Fanconis syndrom som utviklet seg i nyfødtperioden.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Fører til Fanconis syndrom

Fanconis syndrom er medfødt eller utvikler seg som en del av ervervede sykdommer.

Genfeilens natur og det primære biokjemiske produktet er fortsatt dårlig forstått. Det antas at grunnlaget enten er en anomali i nyretubulitransportproteinene eller en genmutasjon som sikrer underlegenheten til enzymer som bestemmer reabsorpsjonen av glukose, aminosyrer og fosfor. Det finnes tegn på primære mitokondrielle lidelser ved Fanconis syndrom. Den genetiske defekten bestemmer alvorlighetsgraden av sykdommen. Det skilles mellom fullstendig og ufullstendig Fanconis syndrom, dvs. det kan være alle de 3 viktigste biokjemiske defektene eller bare 2 av dem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risikofaktorer

Fanconis syndrom (de Toni-Debre-Fanconi sykdom) blir oftere sett på som et syndrom assosiert med cystinose, galaktosemi, glykogenose, tyrosinemi, fruktoseintoleranse, Wilson-Konovalovs sykdom, metakromatisk leukodystrofi, pyruvatkarboksylasemangel, mitokondriell fosfoenolpyruvatkarboksykinasemangel, eksponering for giftige stoffer (ifosfamid, aminoglykosider, utløpte tetracykliner, tungmetaller) eller utvikling i forbindelse med ervervede sykdommer som amyloidose, vitamin D-mangel, etc. Imidlertid kan Fanconis syndrom ifølge en rekke forfattere være en uavhengig sykdom, relatert til de mest alvorlige rakittlignende sykdommene.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen

I russisk litteratur brukes oftest begrepet «Fanconi syndrom» eller «Debre-de-Tony-Fanconi syndrom»; følgende begreper er også vanlige: «glukoaminfosfatdiabetes», «glukosamindiabetes», «renal dvergvekst med vitamin D-resistent rakitt», «idiopatisk renalt Fanconi syndrom», «arvelig Fanconi syndrom». I utenlandsk litteratur er de vanligste begrepene: «Renalt Fanconi syndrom», «Fanconi syndrom», «primært de-Tbni-Debre-Fanconi syndrom», «arvet Fanconi syndrom», osv.

Kliniske og eksperimentelle data bekrefter forstyrrelsen i transmembrantransport i nefronets proksimale, konvoluterte tubuli. Det er fortsatt uklart om en strukturell eller biokjemisk defekt ligger til grunn for sykdommen. Rakittlignende forandringer utvikles enten på grunn av den kombinerte effekten av acidose og hypofosfatemi, eller kun hypofosfatemi. Ifølge noen forskere er patologien basert på en reduksjon i intracellulære ATP-reserver.

Arvelig Fanconi syndrom er vanligvis assosiert med andre medfødte sykdommer, spesielt cystinose. Fanconi syndrom kan også være assosiert med Wilsons sykdom, arvelig fruktoseintoleranse, galaktosemi, glykogenlagringssykdommer, Lowe syndrom og tyrosinemi. Arvemønsteret varierer avhengig av den assosierte sykdommen.

Ervervet Fanconi syndrom kan være forårsaket av en rekke medisiner, inkludert noen cellegift mot kreft (f.eks. ifosfamid, streptozocin), antiretrovirale midler (f.eks. didanosin, cidofovir) og utløpt tetracyklin. Alle disse legemidlene er nefrotoksiske. Fanconi syndrom kan også utvikles ved nyretransplantasjon, myelomatose, amyloidose, tungmetall- og annen kjemisk forgiftning, eller vitamin D-mangel.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomer Fanconis syndrom

Symptomene på Fanconis syndrom er varierte. Hos barn ligner symptomene ofte på fosfatdiabetes. Hos voksne observeres polyuri, hypostenuri, muskelsvakhet og beinsmerter. Arteriell hypertensjon er mulig, og hvis det ikke behandles, kan kronisk nyresvikt utvikles.

Som regel manifesterer de første symptomene på sykdommen seg i løpet av barnets første leveår. Hos de 10 barna med Toni-Debre-Fanconi sykdom som vi observerte, dukket imidlertid de første symptomene opp etter halvannet leveår. Først tiltrekker polyuri og polydipsi, lav feber, oppkast og vedvarende forstoppelse seg oppmerksomhet. Barnet begynner å henge etter i fysisk utvikling, det oppstår beindeformiteter, hovedsakelig i underekstremitetene av valgus- eller varustypen. Muskelhypotoni utvikler seg, og ved 5-6 års alder kan barn ikke gå selvstendig. Med progresjon av tubulære lidelser innen 10-12 leveår kan kronisk nyresvikt utvikles. I tillegg til symptomene ovenfor oppdages patologiske forandringer også i andre organer. Blant de 10 barna nevnt ovenfor som var under vår observasjon, hadde 7 oftalmologiske abnormaliteter, 6 hadde CNS-patologi, 5 hadde kardiovaskulær patologi og anatomiske abnormaliteter i urinsystemet, 4 hadde ØNH- og gastrointestinal patologi, og i isolerte tilfeller endokrine lidelser og immunsvikttilstander.

Skjemaer

Idiopatisk (primær):

• arvelig (autosomal dominant, autosomal recessiv, X-bundet);
• sporadisk;
• Dents syndrom.

Sekundær:

• Ved medfødte forstyrrelser i metabolisme eller transport:
  • cystinose;
  • tyrosinemi type I;
  • glykogenose, type XI;
  • galaktosemi;
  • medfødt fruktoseintoleranse;
  • Wilson-Konovalovs sykdom.
• For ervervede sykdommer:
  • paraproteinemi (myelomatose, lettkjedesykdom);
  • tubulointerstitiell nefropati;
  • nefrotisk syndrom;
  • nyretransplantasjonsnefropati;
  • ondartede svulster (paraneoplastisk syndrom).
• Ved ruspåvirkning:
  • tungmetaller (kvikksølv, bly, kadmium, uran);
  • organiske stoffer (toluen, maleinsyre, lysol);
  • legemidler (platinapreparater, utgått tetracyklin, gentamicin).
• Alvorlige brannskader.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnostikk Fanconis syndrom

For å bekrefte diagnosen er radiologiske undersøkelser av bein og omfattende laboratorietester av blod og urin nødvendige.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratoriediagnostikk av Fanconis syndrom

I den biokjemiske blodprøven anses de karakteristiske tegnene å være en reduksjon i kalsiuminnholdet (<2,1 mmol/l), fosfor (<0,9 mmol/l), en økning i aktiviteten til alkalisk fosfatase, metabolsk acidose (BE = 10-12 mmol/l). Glukosuri, fosfaturi, generalisert hyperaminociduri (opptil 2-2,5 g/24 timer) oppdages. I dette tilfellet observeres et tap av glysin, alanin, prolin, glutaminsyre, det vil si et brudd på alle membrantransportsystemer i tubuli. Karakteristisk for tubulær proteinuri er tilstedeværelsen av lette kjeder av immunglobuliner, lysozym, beta2 mikroglobuliner i urinen. En reduksjon i konsentrasjonen av natrium og kalium i blodet, en økning i clearance av urinsyre med en reduksjon i innholdet i blodet observeres. Overdreven tap av bikarbonater i urinen fører til et uttalt bilde av metabolsk acidose. En bioenergetisk forstyrrelse ble avdekket i form av redusert aktivitet av energimetabolismenzymer: α-glyserofosfatdehydrogenase, glutamatdehydrogenase, succinatdehydrogenase. Samtidig viste nesten alle pasienter en peroksidasjonsforstyrrelse i form av økte nivåer av melkesyre og pyruvinsyre i blodet.

Laboratorietester

• Generalisert aminoaciduri.
• Proksimal renal tubulær acidose med bikarbonaturi.
• Fosfaturi, hypofosfatemi, fosfatdiabetes.
• Hyposthenuri, polyuri.
• Tubulær proteinuri (beta2 mikroglobulin, lette immunglobulinkjeder, lavmolekylære proteiner).
• Hypokalemi.
• Hypokalsemi.
• Hyponatremi.
• Hyperurikosuri.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentell diagnostikk av Fanconis syndrom

Røntgenbilder av skjelettknokler brukes mye som obligatoriske instrumentelle undersøkelser i diagnostiseringen av Fanconis syndrom for å oppdage deformasjoner i lemmer og forstyrrelser i beinvevsstrukturen - osteoporose (vanligvis systemisk) og en forsinkelse i beinvevsvekst fra barnets kalenderalder. Benvev er preget av en grov fiberstruktur, epifysiolyse oppdages ofte. I de distale delene av femur og proksimale delene av tibia oppdages en cellulær struktur av beinvev og sporelignende formasjoner. Osteoporose oppdages i de sene stadiene av sykdommen, brudd i rørformede bein er mulige. Røntgendensitometri brukes til å bestemme alvorlighetsgraden av osteoporose.

Radioisotopstudier avslører akkumulering av radioisotop i pasientens beinsoner med intensiv vekst.

Morfologisk undersøkelse av beinvevsbiopsier viser at strukturen til beinbjelkene er forstyrret, noe som avdekker lakuner og svak beinmineralisering.

Nefrobiopsi avslører et særegent bilde av de proksimale tubuli (de ligner en "svanehals" i form), epitelial atrofi og interstitiell fibrose. Glomeruli er involvert i prosessen i de aller siste stadiene av sykdommen. Elektronmikroskopisk undersøkelse avslører et stort antall mitokondrier i epitelet.

[ 31 ], [ 32 ]

Eksempler på diagnoseformulering

Fanconis syndrom. OMIM-134 600. Kronisk nyresvikt, terminalt stadium. Sekundær hyperparatyreoidisme. Systemisk osteoporose. Varusdeformitet i lemmene.

Glykogenose type I. Fanconis syndrom. Kronisk nyresvikt stadium I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnostikk utføres for alle sykdommer der Fanconis syndrom utvikler seg. Disse inkluderer følgende arvelige sykdommer:

• galaktosemi;
• glykogenose type I;
• tyrosinemi;
• cystinose;
• osteogenese imperfecta;
• Konovalov-Wilsons sykdom;
• talassemi;
• medfødt nefrotisk syndrom;
• renal tubulær acidose.

I tillegg til arvelige sykdommer utføres differensialdiagnose med ervervede patologiske tilstander:

• forgiftning med tungmetaller, kjemikalier og medisiner, spesielt de med utløpt utløpsdato;
• sekundær hyperparatyreoidisme;
• alvorlige brannskader;
• multippelt myelom;
• diabetes mellitus.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Behandling Fanconis syndrom

Behandling av Fanconis syndrom er rettet mot å korrigere hypokalemi, proksimal renal tubulær acidose og andre elektrolyttforstyrrelser. Fosfatdiabetesbehandling utføres i henhold til generelle regler. Pasienter med Fanconis syndrom bør rådes til å drikke rikelig med væske.

Ved sekundært Fanconi-syndrom avtar eller forsvinner symptomene helt med vellykket behandling av den underliggende sykdommen.

Behandlingsmål

Ikke-medikamentell og medikamentell behandling av pasienter med Fanconis sykdom er i hovedsak svært like, da de involverer korrigering av elektrolyttforstyrrelser (eliminering av kalium- og bikarbonatmangel), endringer i syre-base-balansen. Symptomatisk behandling er også nødvendig.

Kostholdsterapi

Siden det er nødvendig å begrense utskillelsen av svovelholdige aminosyrer, er potet- og kålfôr egnet som kostholdsmidler. Det anbefales å utføre behandling med aktive vitamin D-preparater med et saltbegrensende kosthold, inkludert produkter som har en alkaliserende effekt: melk, fruktjuicer. Det er nødvendig å bruke preparater som inneholder kalium i stor grad, du bør spise svisker, tørkede aprikoser, rosiner. Ved uttalt kaliummangel anbefales det å tilsette panangin eller asparkam. Hvis acidose er uttalt, er ikke én diett nok, natriumbikarbonat, sitratblandinger bør brukes.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Medikamentell behandling av Fanconis syndrom

Aktive vitamin D-preparater er mye brukt for å eliminere forstyrrelser i fosfor-kalsiummetabolismen: l,25(OH)D3 _eller l(OH)D3 _. Startdoser av vitamin D3 _er 10 000–15 000 IE per dag, deretter økes dosen gradvis til maksimum – 100 000 IE per dag. Dosen av vitamin D3 økes _under kontroll av kalsium- og fosfornivåene i blodet og stoppes når disse indikatorene er normaliserte. Forskrivning av kalsium- og fytinpreparater er obligatorisk. Behandlingen utføres i gjentatte kurer for å forhindre tilbakefall. Ved normalisering av fosfor-kalsiummetabolismen og forsvinningen av tegn på acidose, er massasje og salt-furubad indisert.

[ 50 ]

Kirurgisk behandling av Fanconis syndrom

Ved alvorlige beindeformiteter er kirurgisk korreksjon indikert, som utføres med stabil klinisk og laboratoriemessig remisjon som varer i minst 1,5 år.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikasjoner for konsultasjon med andre spesialister

Ved uttalte forandringer i nyrene: høy proteinuri, hypertensjon, anatomiske avvik – er konsultasjon med nefrolog og urolog indisert. Ved hyperparatyreoidisme er konsultasjon med endokrinolog obligatorisk. Ved oftalmologiske lidelser – øyelege.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikasjoner for sykehusinnleggelse

Indikasjoner for sykehusinnleggelse: alvorlige metabolske forstyrrelser og skjelettdeformasjon.

[ 57 ], [ 58 ]

Forebygging

Forebygging av primær arvelig tubulopati - Fanconis syndrom - rettidig medisinsk og genetisk rådgivning ved tilstedeværelse av en slik sykdom i familien. Den genetiske risikoen for søsken er 25 %.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Prognose

Prognosen for sykdommen er vanligvis forbundet med alvorlige forandringer i nyreparenkymet: pyelonefritt, tubulointerstitiell nefritt, kronisk nyresvikt. Utvikling av kronisk nyresvikt krever substitusjonsbehandling.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]