Arvelig fosfat-diabetes (vitamin D-resistent, hypophosphatemic, rickets)

Arvelig fosfat diabetes - en heterogen gruppe av arvelige sykdommer med nedsatt fosfatmetabolisme og vitamin D. Hypophosphatemic rakitt - en sykdom som kjennetegnes ved hypophosphatemia, forstyrrelse av kalsiumopptak og rakitt eller osteomalasi ikke er følsomme overfor vitamin D. Symptomer innbefatter skjelettsmerter, frakturer og lidelser vekst. Diagnosen er basert på bestemmelse av nivåene av fosfater, alkalisk fosfatase, og 1,25-dihydroksyvitamin D3 i serum. Behandlingen inkluderer oral administrasjon av fosfater og kalsitriol.

[1], [2],

Årsaker og patogenese av fosfat-diabetes

Familie hypophosphatemic rickets er arvet i en X-linked dominant type. Saker av sporadisk ervervet hyposphotemic rickets er noen ganger forbundet med godartede mesenkymale tumorer (onkogene rickets).

I hjertet av sykdommen er en reduksjon i reabsorpsjonen av fosfater i proksimale tubuli, noe som fører til hypofosfat. Denne feilen utvikler seg på grunn av sirkulerende faktor og er forbundet med primære anomalier av osteoblastfunksjon. Det er også en reduksjon i absorpsjon i tarmen av kalsium og fosfat. Forstyrrelse av beinmineralisering skyldes i stor grad lave fosfatnivåer og osteoblastdysfunksjon enn på grunn av lave kalsiumnivåer og økte parathyroidhormonnivåer med kalsiummangel. Siden nivået av 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroksyvitamin D) er normalt eller svakt redusert, er det mulig å anta tilstedeværelse av en defekt i dannelsen av aktive former av vitamin D; i normal hypofosfat bør føre til en økning i nivået på 1,25-dihydroksyvitamin D.

Hypophosphatemic rickets (fosfat-diabetes) utvikles som et resultat av redusert reabsorpsjon av fosfater i proksimale tubuli. Denne tubulære dysfunksjonen observeres isolert, arvstypen er dominerende, knyttet til X-kromosomet. I tillegg er fosfat-diabetes en av komponentene i Fanconi-syndromet.

Paraneoplastisk fosfat-diabetes er forårsaket av produksjon av en parathyroid-lignende faktor av tumorceller.

[3], [4], [5]

Symptomer på fosfat-diabetes

Hypophosphatemic rickets manifesteres som en rekke lidelser, fra asymptomatisk hypofosfatemi til forsinket fysisk utvikling og lav vekst opp til klinikken med alvorlige rickets eller osteomalacia. Manifestasjoner hos barn, som regel, varierer etter at de begynner å gå, de utvikler O-formet krumning i bena og andre beindeformiteter, pseudofrakturer, bein smerte og lav vekst. Benete vekst i steder ved festing av muskler kan begrense bevegelsen. Med hypofosfatiske rickets, endres ricket i ryggraden eller bekkenbenet, dental emaljefeil og spasmofili, som utvikler seg med D-vitaminmangel, blir sjelden observert.

Pasienter bør bestemme nivået av kalsium, fosfat, alkalisk fosfatase og 1,25-dihydroksyvitamin D og GPT i blodserum, samt utsöndring av fosfat i urinen. I hypofosfatiske rickets er serumfosfatnivåene lavere, men utskillelsen i urinen er høy. Kalsium og PTH i serum er normalt, og alkalisk fosfatase er ofte forhøyet. Ved kalsiummangel er hypokalemi observert, det er ingen hypofosfatemi eller det er mildt, utskillelsen av fosfat i urinen øker ikke.

Hypofosfatemi er allerede påvist hos en nyfødt. På det 1-2-årige året utvikler de kliniske symptomene på sykdommen: stunted vekst, utprøvde deformiteter i nedre lemmer. Muskel svakhet er moderat eller fraværende. Uforholdsmessig korte ekstremiteter er karakteristiske. Hos voksne utvikler osteomalakien gradvis seg.

Hittil har 4 typer arvelige lidelser blitt beskrevet i hypofosfatiske rickets.

I type - i inngrep med X-bundet hypophosphatemia - vitamin D-resistent rakitt (hypophosphatemic tubulopati, familiær hypophosphatemia, arvelig fosfat renal diabetes, nyre fosfat mellitus, familiær vedvarende fosfat diabetes, renale tubulære rakitt, Albright-Butler-Bloomberg syndrom) - sykdom, på grunn av redusert fosfat-reabsorpsjon i de proksimale tubuli nyre og manifestert giperfosfaturiya, hypophosphatemia og utviklings rahitopodobnyh endringer som er resistente overfor konvensjonelle doser av vitamin D.

Det forutsettes at X-sammenkjedet hypophosphatemic rakitt forstyrret regulering av aktiviteten av 1-hydroksylasen og fosfat, noe som indikerer en defekt syntese metabolitt av vitamin D 1,25 (OH) 2D3. Konsentrasjonen av l, 25 (OH) 2D3 hos pasienter er utilstrekkelig redusert for den nåværende graden av hypofosfat.

Sykdommen manifesterer seg opptil 2 år av livet. De mest karakteristiske trekkene:

• stunting, squat, stor muskelstyrke; Det er ingen hypoplasi av emaljen av permanente tenner, men det er forlengelser av masseplassen; alopeci;
• hypofosfat og hyperfosfati med normalt kalsiuminnhold i blodet og økt aktivitet av alkalisk fosfatase;
• uttalt deformiteter av beina (med begynnelsen av å gå);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh benforandringer - bred jevning diaphysis kortikal, trabekulær grov tegning, osteoporose, vågal deformasjon av de nedre lemmer, forsinkelsen dannelsen av skjelettet; Det totale kalsiuminnholdet i skjelettet øker.

Det er ingen brudd på CBS og innholdet av elektrolytter i plasma. Nivået av parathyroidhormon i blodet er normalt. Nivået på uorganisk fosforserum reduseres til 0,64 mmol / l og mindre (i en hastighet på 1,29-2,26 mol / l). Kalsiuminnholdet i blodserumet er normalt.

Fosfatreabsorpsjonen i nyrene reduseres til 20-30% eller mindre, utsöndringen av fosfor i urinen økes til 5 g / dag; aktiviteten av alkalisk fosfatase økt (2-4 ganger i forhold til normen). Hyperaminoaciduri og glukosuri er ikke karakteristiske. Kalsiumutskillelse endres ikke.

Fordele 4 klinisk-biokjemisk fosfat diabetes utførelse av reaksjoner til vitamin D. I den første utførelsesformen, er en økning i blodnivåer av uorganisk fosfat i løpet av terapi forbundet med økt reabsorpsjon i nyrerørene, i det andre - amplifiserte fosfat reabsorpsjon i nyrene og i tarmen, da den tredje - økt reabsorpsjon forekommer bare i tarmen, mens den fjerde - betydelig økt følsomhet for vitamin D, slik at selv relativt små doser av vitamin D føre til utseendet på tegn på forgiftning.

II type - en form for hypophosphatemic rickets - er en autosomal dominant, ikke knyttet til en X-kromosomsykdom. Sykdommen er preget av:

• begynnelsen av sykdommen i en alder av 1-2 år;
• krumning av beina med begynnelsen av å gå, men uten å endre veksten, solid kropp, deformasjoner av skjelettet;
• hypofosfat og hyperfosfati ved et normalt nivå av kalsium og en moderat økning i aktiviteten av alkalisk fosfatase;
• Røntgen: Lette tegn på rickets, men med alvorlig osteomalasi.

Det er ingen endringer i sammensetningen av elektrolytter, CBS, parathyroidhormonkoncentrasjon, blodaminosyre-sammensetning, kreatininnivå, rest nitrogen i serum. Endringer i urinen er ukarakteristiske.

Type III - autosomal recessiv avhengighet av vitamin D (hypokalsemiske rakitt, osteomalasi, hypophosphatemic vitamin D-avhengige-rakitt med aminoaciduria). Årsaken til sykdommen er i strid med nyre 1,25 (OH) 2D3, noe som fører til avbrudd av intestinal absorpsjon av kalsium og aktivering av en direkte effekt av vitamin D på ben-spesifikke reseptorer, hypokalsemi, giperaminoatsidurii, sekundær hyperparatyreoidisme, avbrudd av fosfor og hypophosphatemia reabsorpsjon.

Utbruddet av sykdommen refererer til en alder av 6 måneder. Opptil 2 år. De mest karakteristiske trekkene:

• spenning, hypotensjon, kramper;
• hypokalcemi, hypofosfatia, hyperfosfati og økt aktivitet av alkalisk fosfatase i blodet. Økt konsentrasjonen av parathyroidhormon i plasma, og også observert generalisert aminoaciduri og defekt, noen ganger - en defekt urinsyring;
• sen begynnelse av gange, kort statur, alvorlig raskt utviklende deformiteter, muskel svakhet, emalje hypoplasia, tann anomalier;
• Røntgenstråler avslører alvorlige røkkotiske endringer i områdene vekst av lange tubulære bein, tynning av kortikalaget, en tendens til osteoporose. Det er ingen endring i CBS, innholdet av resterende nitrogen, men konsentrasjonen av l, 25 (OH) 2D3 i blod reduseres kraftig.

IV-type - mangel på vitamin D3 - er arvet av autosomal recessiv type eller forekommer sporadisk, for det meste syke jenter. Sykdomsutbruddet er notert i tidlig barndom; det er preget av:

• krumming av bena, deformasjon av skjelettet, kramper;
• hyppig alopecia og noen ganger anomali av tenner;
• Radiologisk oppdages radikologiske endringer av forskjellig grad radiologisk.

Diagnose av fosfat-diabetes

En av markørene som tillater mistenkt fosfat-diabetes er ineffektiviteten av standarddoser av vitamin D (2000-5000 IE / dag) hos et barn som lider av rickets. Imidlertid er begrepet "vitamin D-resistente rickets", som tidligere er referert til fosfat-diabetes, ikke helt korrekt.

[6], [7], [8], [9]

Laboratoriediagnostisering av fosfat-diabetes

Hos pasienter med hypofosfatiske rickets oppdages hyperphosphaturia og hypophosphatemia. Innholdet av parathyroidhormon i blodet endres ikke eller økes. Hos noen pasienter reduseres følsomheten til tubulære epitelocytter til parathyroidhormon. Noen ganger øker aktiviteten av alkalisk fosfatase. Hypokalcemi er observert hos pasienter behandlet med utilstrekkelige doser av fosforpreparater.

Instrumental diagnose av fosfat-diabetes

Radiologisk undersøkelse av bein avslører en bred metafyse, fortykkelse av det kortikale laget av rørformede bein. Kalsiuminnholdet i beinene økes vanligvis.

Differensiell diagnose av fosfat-diabetes

Skille arvelige fosfat diabetes må være en vitamin-D-manglende rakitt, som gir seg til omfattende behandling, syndrom de Toni-Debre-fanconi osteopati ved kronisk nyresvikt.

Hvis du har symptomer på fosfat-diabetes første gang hos en voksen, bør du anta onkogen hypofosfatisk osteomalasi. Denne varianten av paraneoplastisk syndrom er observert i mange svulster, inkludert huden (flere dysplastiske nevuser).

[10], [11]

Behandling av fosfat-diabetes

Behandling inkluderer inntak av fosfat 10 mg / kg 4 ganger daglig som en nøytral løsning av fosfat eller tabletter. Siden fosfat kan forårsake hyperparathyroidisme, vitamin D administreres i form av kalsitriol med doser i området 0,005 til 0,01 mg / kg kroppsvekt en gang daglig 1, etterfulgt av 0,015 til 0,03 mg / kg po 1 gang per dag som en vedlikeholdsdose. Det er en økning i fosfatnivået og en reduksjon i nivået av alkalisk fosfatase, forsvinden av rickets symptomer og en økning i vekstraten. Hypercalcemia, hypercalciuri og nephrocalcinosis med nedsatt nyrefunksjon kan komplisere behandlingen. Hos voksne pasienter med onkogene rakitt dramatisk forbedring oppstår etter fjerning av mikrocellulær mesenchymale svulst som produserer et antistoff som reduserer reabsorpsjon av fosfat i de proksimale tubuli i nyrene.

Behandling av fosfat-diabetes anbefales ved innføring av fosformedikamenter (1-2 g / dag), og deretter fortsett med bruk av D-vitamin. Denne teknikken tillater deg å oppnå effekt ved innføring av vitamin D i moderate doser. Dens startdose er 20000-30000 ME per dag. I 4-6 uker. Det økes med 10.000-15.000 IE daglig til nivået av fosfor i blodet normaliserer, alkalisk fosfataseaktivitet avtar, smerte i beinene i underekstremiteter forsvinner, og strukturen av beinvev returnerer ikke. Det er nødvendig å overvåke utslipp av kalsium i urinen (Sulkovich test). Fraværet av forgiftningsymptomer, en liten utskillelse av kalsium i urinen, er indikasjoner på økt dose av vitamin D. I de fleste tilfeller er den optimale dosen av vitamin D 100.000-150000 IE / dag. Kombinasjoner av vitamin D med difosfonat (xidifon) eller med en blanding av Albright (80 ml av en blanding-løsning på 1 dag i 5 mottakelser) er vist. Tilstedeværelsen av brutto deformasjoner av det osseøse systemet tjener som indikasjon på ortopedisk behandling (immobilisering av lemmer).

Fosfat-diabetes for I- og II-former har en gunstig prognose for livet. Hos voksne med II-form er det praktisk talt ingen deformasjon av skjelettet. Med en konstant, livslang, vitamin D-behandling er prognosen for liv og normalisering av minal metabolisme i skjema III og IV gunstig.