Arvelig fosfatdiabetes (D-vitaminresistent, hypofosfatemisk, rakitt)

Arvelig fosfatdiabetes er en heterogen gruppe arvelige lidelser som involverer fosfat- og vitamin D-metabolisme. Hypofosfatemisk rakitt er en lidelse karakterisert ved hypofosfatemi, kalsiummalabsorpsjon og vitamin D-resistent rakitt eller osteomalasi. Symptomer inkluderer beinsmerter, brudd og vekstsvikt. Diagnosen stilles ved å måle serumfosfat, alkalisk fosfatase og 1,25-dihydroksyvitamin D3. Behandlingen inkluderer oral fosfat og kalsitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Årsaker og patogenese av fosfatdiabetes

Familiær hypofosfatemisk rakitt arves på en X-bundet dominant måte. Tilfeller av sporadisk ervervet hypofosfatemisk rakitt er noen ganger assosiert med godartede mesenkymale svulster (onkogene rakitt).

Sykdommen er basert på redusert proksimal tubulær fosfatreabsorpsjon, noe som resulterer i hypofosfatemi. Denne defekten skyldes faktorsirkulasjon og er assosiert med primære abnormaliteter i osteoblastfunksjonen. Det er også redusert intestinal absorpsjon av kalsium og fosfat. Svekkelsen av beinmineralisering skyldes mer lave fosfatnivåer og osteoblastdysfunksjon enn lave kalsium- og forhøyede nivåer av paratyreoideahormon ved kalsiummangel-rakitt. Siden nivåene av 1,25-dihydroksykolekalsiferol (1,25-dihydroksyvitamin D) er normale eller litt reduserte, kan man mistenke en defekt i dannelsen av aktive former for vitamin D; hypofosfatemi bør normalt forårsake forhøyede 1,25-dihydroksyvitamin D-nivåer.

Hypofosfatemisk rakitt (fosfatdiabetes) utvikles på grunn av redusert fosfatreabsorpsjon i de proksimale tubuli. Denne tubulære dysfunksjonen observeres isolert, arvetypen er dominant, knyttet til X-kromosomet. I tillegg er fosfatdiabetes en av komponentene i Fanconis syndrom.

Paraneoplastisk fosfatdiabetes er forårsaket av produksjon av parathyroidhormonlignende faktor av tumorceller.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomer på fosfatdiabetes

Hypofosfatemisk rakitt manifesterer seg som en rekke lidelser, fra asymptomatisk hypofosfatemi til manglende trivsel og kort vekst, til kliniske trekk ved alvorlig rakitt eller osteomalasi. Manifestasjoner hos barn er vanligvis forskjellige etter at de begynner å gå, med buede bein og andre beindeformiteter, pseudofrakturer, beinsmerter og kort vekst. Beinvekster på muskelfestesteder kan begrense bevegelse. Rakittforandringer i ryggraden eller bekkenet, emaljedefekter og spasmofili, som utvikler seg ved rakitt med vitamin D-mangel, observeres sjelden ved hypofosfatemisk rakitt.

Pasientene bør ha serumkalsium-, fosfat-, alkalisk fosfatase-, 1,25-dihydroksyvitamin D- og GPT-nivåer, samt fosfatutskillelse i urinen. Ved hypofosfatemisk rakitt er serumfosfatnivåene lave, men urinutskillelsen er høy. Serumkalsium- og PTH-nivåene er normale, men alkalisk fosfatase er ofte forhøyet. Ved kalsiummangelrakitt er hypokalsemi tilstede, hypofosfatemi er fraværende eller mild, og fosfatutskillelsen i urinen er ikke forhøyet.

Hypofosfatemi oppdages allerede hos en nyfødt. I 1.-2. leveår utvikles kliniske symptomer på sykdommen: veksthemming, uttalte deformasjoner av underekstremiteter. Muskelsvakhet er moderat eller fraværende. Uforholdsmessig korte ekstremiteter er karakteristiske. Osteomalasi utvikler seg gradvis hos voksne.

Til dags dato er det beskrevet fire typer arvelige lidelser ved hypofosfatemisk rakitt.

Type I - X-bundet hypofosfatemi - vitamin D-resistent rakitt (hypofosfatemisk tubulopati, familiær hypofosfatemi, arvelig fosfatnyrediabetes, renal fosfatdiabetes, familiær vedvarende fosfatdiabetes, renal tubulær rakitt, Albright-Butler-Bloomberg syndrom) - en sykdom forårsaket av redusert fosfatreabsorpsjon i nyrenes proksimale tubuli og manifestert av hyperfosfaturi, hypofosfatemi og utvikling av rakittlignende forandringer som er resistente mot normale doser vitamin D.

Det antas at reguleringen av 1-α-hydroksylaseaktivitet av fosfat er svekket ved X-bundet hypofosfatemisk rakitt, noe som indikerer en defekt i syntesen av vitamin D-metabolitten 1,25(OH)2D3. Konsentrasjonen av 1,25(OH)2D3 hos pasienter er utilstrekkelig redusert for den eksisterende graden av hypofosfatemi.

Sykdommen manifesterer seg før fylte 2 år. De mest karakteristiske tegnene er:

• veksthemming, knebøy, høy muskelstyrke; ingen emaljehypoplasi i permanente tenner, men utvidelse av pulparommet forekommer; alopecia;
• hypofosfatemi og hyperfosfaturi med normale kalsiumnivåer i blodet og økt alkalisk fosfataseaktivitet;
• uttalte deformasjoner av bena (med begynnelsen av gange);
• Røntgenlignende rakittlignende forandringer i beinvev - brede diafyser med fortykkelse av det kortikale laget, grovt trabekulært mønster, osteoporose, vagusdeformitet i underekstremitetene, forsinket skjelettdannelse; det totale kalsiuminnholdet i skjelettet øker.

Ingen brudd på syre-basebalansen eller elektrolyttinnholdet i plasma observeres. Nivået av paratyreoideahormon i blodet er normalt. Nivået av uorganisk fosfor i blodserumet er redusert til 0,64 mmol/l og mindre (med normen på 1,29–2,26 mol/l). Kalsiuminnholdet i blodserumet er normalt.

Fosfatreabsorpsjon i nyrene reduseres til 20–30 % eller mindre, fosforutskillelse i urin øker til 5 g/dag; alkalisk fosfataseaktivitet økes (2–4 ganger sammenlignet med normen). Hyperaminoaciduri og glukosuri er ikke typiske. Kalsiumutskillelse er uendret.

Det finnes 4 kliniske og biokjemiske varianter av fosfatdiabetes basert på reaksjonen på administrering av vitamin D. I den første varianten er økningen i innholdet av uorganiske fosfater i blodet under behandlingen assosiert med økt reabsorpsjon i nyretubuli, i den andre øker reabsorpsjonen av fosfater i nyrer og tarmer, i den tredje skjer økt reabsorpsjon bare i tarmene, og i den fjerde øker følsomheten for vitamin D betydelig, slik at selv relativt små doser vitamin D forårsaker tegn på rus.

Type II – en form for hypofosfatemisk rakitt – er en autosomal dominant, ikke-X-bundet sykdom. Sykdommen er karakterisert ved:

• sykdomsdebut i alderen 1-2 år;
• krumning av bena med begynnelsen av gange, men uten endring i høyde, sterk fysikk, skjelettdeformiteter;
• hypofosfatemi og hyperfosfaturi med normale kalsiumnivåer og moderat økning i alkalisk fosfataseaktivitet;
• Radiologisk: milde tegn på rakitt, men med uttalt osteomalasi.

Ingen endringer i elektrolytsammensetningen, syre-base-balansen, konsentrasjonen av paratyreoideahormoner, blodets aminosyresammensetning, kreatininnivå eller gjenværende nitrogen i serum observeres. Endringer i urin er ikke typiske.

Type III - autosomal recessiv avhengighet av vitamin D (hypokalsemisk rakitt, osteomalasi, hypofosfatemisk vitamin D-avhengig rakitt med aminosyreuri). Årsaken til sykdommen er en forstyrrelse av dannelsen av 1,25 (OH) 2 D3 i nyrene, noe som fører til en forstyrrelse av kalsiumabsorpsjonen i tarmen og en forstyrrelse av den direkte effekten av vitamin D på spesifikke beinreseptorer, hypokalsemi, hyperaminosyreuri, sekundær hyperparatyreoidisme, nedsatt fosforreabsorpsjon og hypofosfatemi.

Sykdommen debuterer mellom 6 måneder og 2 år. De mest karakteristiske tegnene er:

• opphisselse, hypotensjon, kramper;
• hypokalsemi, hypofosfatemi, hyperfosfaturi og økt aktivitet av alkalisk fosfatase i blodet. Økte konsentrasjoner av paratyreoideahormon i plasma, generalisert aminoaciduri og en defekt, noen ganger en defekt i urinforsuring, observeres også;
• sen debut av gange, kort vekst, alvorlige raskt utviklende deformiteter, muskelsvakhet, emaljehypoplasi, tannavvik;
• Røntgenundersøkelse avslører alvorlige rachittiske forandringer i vekstsonene til lange rørformede bein, tynning av det kortikale laget og en tendens til osteoporose. Det er ingen endring i syre-base-balansen eller restnitrogeninnholdet, men konsentrasjonen av l,25(OH)2D3 i blodet er kraftig redusert.

Type IV – vitamin D3-mangel – arves autosomalt recessivt eller forekommer sporadisk, og rammer hovedsakelig jenter. Sykdommen starter i tidlig barndom; den er karakterisert ved:

• krumning av bena, deformasjon av skjelettet, kramper;
• hyppig alopecia og noen ganger tannavvik;
• Radiologisk avsløres rachittiske forandringer i varierende grad.

Diagnose av fosfatdiabetes

En av markørene som gjør at man kan mistenke fosfatdiabetes er ineffektiviteten av standarddoser vitamin D (2000–5000 IE/dag) hos et barn som lider av rakitt. Samtidig er begrepet «vitamin D-resistent rakitt», som tidligere ble brukt for å betegne fosfatdiabetes, ikke helt korrekt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostikk av fosfatdiabetes

Hos pasienter med hypofosfatemisk rakitt påvises hyperfosfaturi og hypofosfatemi. Innholdet av paratyreoideahormon i blodet er uendret eller økt. Hos noen pasienter er følsomheten til tubulære epitelceller for paratyreoideahormon redusert. Noen ganger er aktiviteten til alkalisk fosfatase økt. Hypokalsemi observeres hos pasienter behandlet med utilstrekkelige doser fosforpreparater.

Instrumentell diagnostikk av fosfatdiabetes

Røntgenundersøkelse av bein viser en bred metafyse, fortykkelse av det kortikale laget i rørformede bein. Kalsiuminnholdet i bein er vanligvis forhøyet.

Differensialdiagnose av fosfatdiabetes

Det er nødvendig å skille arvelig fosfatdiabetes fra vitamin D-mangel-rakitt, som responderer godt på kompleks behandling, de Toni-Debre-Fanconi syndrom og osteopati ved kronisk nyresvikt.

Hvis symptomer på fosfatdiabetes oppstår for første gang hos en voksen, bør man mistenke onkogen hypofosfatemisk osteomalasi. Denne varianten av paraneoplastisk syndrom observeres i mange svulster, inkludert hudsvulster (multiple dysplastiske nevi).

[ 10 ], [ 11 ]

Behandling av fosfatdiabetes

Behandlingen innebærer oral administrering av fosfat 10 mg/kg 4 ganger daglig som nøytral fosfatløsning eller tabletter. Fordi fosfat kan forårsake hyperparatyreoidisme, gis vitamin D som kalsitriol, startende med 0,005–0,01 mcg/kg oralt én gang daglig, deretter 0,015–0,03 mcg/kg oralt én gang daglig som vedlikeholdsdose. Fosfatnivåene øker og alkalisk fosfatase-nivåene synker, symptomene på rakitt forsvinner, og vekstraten øker. Hyperkalsemi, hyperkalsiuri og nefrokalsinose med nedsatt nyrefunksjon kan komplisere behandlingen. Hos voksne pasienter med onkogen rakitt oppstår dramatisk forbedring etter fjerning av en småcellet mesenkymal tumor som produserer en humoral faktor som reduserer fosfatreabsorpsjon i nyrenes proksimale tubuli.

Behandling av fosfatdiabetes anbefales å starte med introduksjon av fosforpreparater (1-2 g/dag), og deretter gå videre til bruk av vitamin D. Denne metoden gjør det mulig å oppnå effekt ved introduksjon av vitamin D i moderate doser. Startdosen er 20 000–30 000 IE per dag. Etter 4–6 uker økes den med 10 000–15 000 IE daglig inntil fosfornivået i blodet er normalisert, aktiviteten til alkalisk fosfatase avtar, smerter i beinene i underekstremitetene forsvinner og beinvevsstrukturen gjenopprettes. Overvåking av utskillelsen av kalsium i urinen (Sulkovich-testen) er obligatorisk. Fravær av russymptomer og en liten utskillelse av kalsium i urinen er indikasjoner for å øke dosen av vitamin D. I de fleste tilfeller er den optimale dosen av vitamin D 100 000–150 000 IE/dag. Kombinasjoner av vitamin D med difosfonat (xydifon) eller med Albrights blanding (80 ml av blandingsløsningen per dag i 5 doser) er indisert. Tilstedeværelse av grove deformasjoner av skjelettsystemet tjener som indikasjon for ortopedisk behandling (immobilisering av lemmer).

Fosfatdiabetes i form I og II har en gunstig livsprognose. Hos voksne med form II er det praktisk talt ingen skjelettdeformiteter. Med konstant, livslang behandling med vitamin D er livsprognosen og normalisering av mineralmetabolismen i form III og IV gunstig.