Nelson's syndrom

Nelson's syndrom er en sykdom som er preget av kronisk adrenal insuffisiens, hyperpigmentering av huden, slimhinner og tilstedeværelsen av hypofysen. Det oppstår etter fjerning av binyrene under Itenko-Cushing sykdommen.

Den er oppkalt etter Nelson sykdom lært at første gang i 1958 sammen med de ansatte beskrev pasienter som hadde 3 år etter bilateral adrenalektomi om Cushings sykdom utvikle mer chromophobe hypofyseadenom.

[1], [2], [3],

Fører til nelson's syndrom

Etter fjerning av adrenal av patogene kjede adrenokortikal funksjon skaper forutsetninger for dypere uregelmessigheter i hypotalamo-hypofyse-system (døgnrytmen av sekresjon av hormoner og tilbakekoblingsmekanisme), hvorved når Nelson syndrom ACTH nivå er alltid høyere enn den til pasienter med sykdommen Itsenko- Cushing er, og er ensformig i løpet av dagen, fører innføring av store doser dexametason ikke til en normalisering av ACTH-nivået.

Det bør understrekes at utviklingen av syndromet forekommer bare hos en del av pasienter utsatt for bilateral total adrenalektomi.

De fleste forskere mener at Cushings sykdom og syndrom av Nelson det er en enkelt patologisk prosess i hypofysen, men med ulike stadier av sykdommer i hypothalamus-hypofyse-systemet. Etter bilateral adrenalektomi progressiv total økning av ACTH sekresjon indikerer hyperplastisk hypofysen og i ferd med å forme mikro- og makrokortikotropinom (eller kortikomelanotropinom). Det er vist at reseptorer av hypofysetumerer mister deres spesifisitet, deres funksjoner er ikke autonome og avhenger av hypotalamus eller sentral regulering. Dette bekreftes av det faktum at som svar på ikke-spesifikke stimulatorer slik som thyroliberine og metoklopramid, kan oppnås hos pasienter med Nelson syndrom ACTH hypersekresjon. Spesifikke stimulatorer for sekresjon av ACTH, vasopressin, insulin og hypoglykemi når Nelson syndrom vesentlig økning av nivået av ACTH, avslører ACTH hypoglykemi betydelige reserver - høyere enn med Cushings sykdom. Det viste at reseptorene ikke fungerer i normal hypofysevev, til stede i sin ACTH-produserende svulster, somatostatin og således ikke påvirker sekresjon av ACTH i en frisk person, reduserer det sekret hos pasienter med Nelson syndrom.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogenesen

Patogenesen syndrom er direkte relatert til økt produksjon av ACTH i hypofysen, extraadrenal dens virkning på melanocyttene og andre kortikosteroid metabolisme. Når for eksempel Nelson ACTH syndrom påvirker pigmentering av hud og slimhinner. Effekt på melanocytter på grunn av tilstedeværelsen i molekylet av ACTH aminosyrerester hvis sekvens som er felles for både ACTH molekyl og et molekyl av alfa-MSH. En viktig rolle i utviklingen av hyperpigmentering og fordeling innflytelse på melanocyttene i syndromet av Nelson hører også lipotropina beta og alfa-MSH.

I tillegg til evnen til å påvirke pigmentering, har ACTH, som vist i forsøket, lipolytisk aktivitet, en hypoglykemisk effekt på grunn av økt utskillelse av insulin. I eksperimentelle studier har det også blitt påvist at minne, oppførsel, betingede reflekser og opplæring av eksperimentelle dyr er avhengige av ACTH eller dets fragmenter.

Virkningen av ACTH på perifer utveksling av kortikosteroider tilhører også binyrene ACTH. Tildeling av ACTH til friske mennesker ledsages av en økning i metabolisme av kortisol, aldosteron, deoksykortikosteron. Pasienter med ACTH-syndrom Nelson reduserer bindingen av kortisol og dets metabolitter og akselererer halveringstid av kortikosteroider og er involvert i den omfordeling av steroider i kroppen. Under påvirkning av ACTH reduseres dannelsen av metabolitter med glukuronsyre og øker med svovelsyre. Omsetningshastigheten av kortisol til 6-beta-oksykortisol økes også, og halveringstiden til kortisol reduseres. Således extraadrenal virkning av ACTH, som fører til akselerert metabolisme av glukokortikoid og mineralkortikoid-hormoner, forklarer den økte behovet hos pasienter med syndromet av Nelson i syntetiske analoger av hormoner for å kompensere for adrenal insuffisiens.

Dannelsen av testikler, paratestikulyarnyh paraovarialnyh tumorer og er også direkte relatert til virkningen av CRF ved extraadrenal Nelson syndrom. Utviklingen av neoplastisk prosess er et resultat av forlenget stimulering av ACTH på steroidosekretiruyuschie celler gonader. I paratestulærtumoren ble sekretjonen av kortisol detektert, som ble styrt av ACTH. En reduksjon i nivået av ciprohyptacin resulterte i en reduksjon i produksjonen av kortisol. Paraovarian tumor forårsaket virial syndrom hos pasienten på grunn av syntesen av androgener, hovedsakelig testosteron. Testosteronnivåer avhengig av graden av sekresjon av ACTH: deksametason redusert og den økte med eksogene hormon administrasjon. Tumorer kjønnskjertler, testikler og ovarier på Nelson syndrom lignende kliniske manifestasjoner og syntese av hormoner fra gonadene svulster hos pasienter med kongenital adrenal hyperplasi som skyldes hypersekresjon av ACTH forlenget.

De akkumulerte dataene om effekten av ulike substanser på kortikotrope celler antyder at den funksjonelle aktiviteten til hypofyse tumorer hos pasienter med Nelson's syndrom bestemmes av hypotalamiske og sentrale påvirkninger.

Obduksjon

Med Nelson's syndrom har 90% av pasientene en kromofob adenom i hypofysen, som nesten ikke er forskjellig i strukturen fra svulster som oppstår i Itenko-Cushing-sykdommen. Den eneste forskjellen er fraværet i adenohypofysen av Krukov-cellene, karakteristisk for hyperkortismen. Uifferensierte adenomer med mucoide celler er også beskrevet. Bruken av moderne metoder - elektronmikroskopi og immunhistokjemi - har vist at begge typer tumorer består av kortikotrope celler. I lysmikroskopi er hovedsakelig stjerneformede celler funnet; deres kjerner er godt uttalt. Cellene danner stenger omgitt av kapillærer. Elektronmikroskopi avdekker hovedsakelig tumorkortikotrofer med et utprøvd Golgi-apparat, mange små mitokondrier, ofte uregelmessig i form. Lysosomer oppdages i mange celler. Med Nelson's syndrom er mest corticotropin godartet, ondartet er sjeldne.

[9], [10], [11]

Symptomer nelson's syndrom

Kliniske manifestasjoner av Nelson syndrom består av følgende symptomer: progressiv hyperpigmentering i huden, kronisk adrenal insuffisiens, ACTH-produserende tumor av hypofysen - kortikotropinomy, oftalmiske og nevrologiske lidelser. Syndromet utvikles hos pasienter med BIC ved forskjellige tidsintervaller etter bilateral total adrenalektomi, fra flere måneder til 20 år. Vanligvis forekommer syndromet i en ung alder i 6 år etter operasjonen.

Hyperpigmentering av huden er et patognomonisk symptom på Nelson's syndrom. Ofte er dette det første tegn på sykdommen, og noen ganger forblir det den eneste manifestasjonen av sykdommen i lang tid (med langsomt voksende hypofysemikroadenom). Fordelingen av pigmentet i huden skjer på samme måte som i Addisons sykdom. Betydelig farget hud i fargen på solbrenthet på åpne deler av kroppen og friksjonssteder: ansikt, nakke, hender, på beltet, i axillære områder. Det er karakteristisk farging av slimhinner i munnhulen og anus som flekker. Den merkede pigmenteringen er notert i de postoperative suturene. Utviklingen av melasma i Nelson's syndrom avhenger av sekresjonen av ACTH og beta-lipotropin. Det er en sammenheng mellom graden av melasma og innholdet av ACTH i plasma. Hos pasienter med svart hudtone og mørk lilla farge på slimhinnene var ACTH-innholdet mer enn 1000 ng / ml. Hyperpigmentering, uttrykt bare på steder av gritting og postoperative suturer, ledsages av en økning i ACTH til 300 mg / ml. Melasma i Nelson's syndrom kan reduseres betydelig mot bakgrunn av tilstrekkelig erstatningsterapi med kortikosteroider og intensivere mot dekompensering. Uten behandling med sikte på å redusere hypofysenes sekretoriske aktivitet og normalisere frigivelsen av ACTH, elimineres ikke hyperpigmentering.

Binyreinsuffisiens i Nelson's syndrom er preget av et labilt kurs. Pasienter trenger store doser glukose- og mineralokortikoide legemidler. Behovet for store doser hormoner for å kompensere for metabolske prosesser er forbundet med økt nedbrytning av de introduserte syntetiske hormonene under påvirkning av hypersekretjon av ACTH ved kortikotropinom. Adrenal insuffisiens i Nelson's syndrom dekompenseres mye oftere uten tilsynelatende grunn og følger med utvikling av små og store kriser. Ved små kriser lider pasientene av svakhet, forverring av appetitt, leddsmerter og senking av blodtrykk. Store kriser kan oppstå plutselig: kvalme, oppkast, løs avføring, magesmerter, uttalt adynamia, smerte i musklene, leddene. Arterialt trykk avtar, kroppstemperaturen stiger noen ganger til 39 ° C, det er takykardi.

Med krisen på binyreinsuffisiens hos pasienter med Nelson's syndrom, kan blodtrykket ikke reduseres, men øker. Hvis abdominale symptomer dominerer under en krise, kan de betraktes som utvikling av en "akutt underliv". Dette fører til diagnostiske feil og feil behandlingsteknikk. Forhøyet eller normalt blodtrykk oppdaget under en krise hos pasienter med Nelson's syndrom fører også noen ganger til en diagnostisk feil og feil medisinsk taktikk. Parenteral erstatningsterapi med hydrokortison og deoksykortikosteronacetat (DOXA) eliminerer raskt symptomene på "akutt underliv", fører til normalisering av blodtrykket og bidrar til å unngå unødvendige kirurgiske inngrep.

I Nelson's syndrom er det nevrologiske symptomer som er karakteristiske for pasienter med kortikotropinom som har progressiv vekst og strekker seg utover den tyrkiske salen. Det mest karakteristiske er det chiasmatiske syndromet. Samtidig utvikler biotemporal hemianopsi og primær atrofi av optiske nerver av forskjellig grad av alvorlighetsgrad. I noen tilfeller forekommer bitemporal hemianopsi også i endosyellære adenomer på grunn av nedsatt blodgennemstrømning i chiasmen. Senere endringer utvikler seg på fundus, som uttrykkes i form av atrofi av brystvorten til de optiske nerver. Som et resultat av dette synkroniseringen reduseres, og noen ganger er det hele tapet som observeres.

Neuropsykiatrisk endrer karakteristikk Nelson syndrom, relatert både til tilstanden av adrenal insuffisiens kompensasjon, og størrelsen og beliggenheten til tumoren og forbedrede hypofyse ACTH nivå. Resultatene av nevrologisk undersøkelse av 25 pasienter med syndromet av Nelson på klinikken for Institute of Experimental endokrinologi og hormon kjemi (IIEiHG) Rams Dr. Med. VM Prikhozhan fikk lov til å legge merke til en rekke kliniske trekk. I den psyko-nevrologisk status av pasienter med Nelson syndrom i motsetning til kontrollgruppen etter bilateral total adrenalektomi ble funnet å øke astenofobicheskogo og astenodepressivnyh syndromer, samt forekomsten av nevrotiske symptomer. I mange pasienter på bakgrunn av Nelson's syndrom var det en utprøvd emosjonell ustabilitet, en nedgang i bakgrunnen for humør, angst, mistenksomhet.

Med kortikotropin, som forårsaker Nelson's syndrom, er spontane blødninger til svulsten mulige. Som et resultat av et svulstinfarkt detekteres en reduksjon eller normalisering av ACTH-sekresjon. Brudd på sekretjonen av andre tropiske hormoner ble ikke påvist. Når blødning hos pasienter med hypofysetumor stammer av nevrologiske symptomer skriver oftalmoplegi (unilateral oculomotor nerve lammelse) og alvorlig adrenal insuffisiens. En økning i dosen av hydrokortison og DOXA førte til normalisering av oculomotorisk nervefunksjon, forsinkelse av ptosis og reduksjon av melasma.

Når svulsten når en stor størrelse, har pasientene nevrologiske symptomer på sykdommen, avhengig av retningen av tumorvekst. Under antesellær proliferasjon oppdages smitte- og psykiske lidelser, forekommer paraselymale lesjoner av kraniale nerver av III, IV, V og VI. Med veksten av svulsten oppover, inn i hulrommet i den tredje ventrikel, er det generelle hjerne symptomer.

Studiet av elektrisk aktivitet i hjernen hos pasienter med syndromet av Nelson utføres på et sykehus IEEiHG RAMS forsker GM Frenkel. Dynamikken til elektroensfalogrammet ble observert i 6-10 år hos 14 pasienter med Isenko-Cushings sykdom før og etter starten av Nelson's syndrom. Hypofysetumorer ble påvist hos 11 pasienter. Nelson's syndrom ble diagnostisert 2-9 år etter fjerning av binyrene. Før operasjonen og 0,5-2 år senere ble det observert en markert alfaaktivitet på EEG med svakt respons på lys og lyd stimuli. Sporing av dynamikken i EEG i over 9 år, er det funnet at de fleste pasienter med postoperativ syndrom Nelson EEG særtrekkene viser seg, hvilket indikerer økt aktivitet av hypothalamus, før røntgen avslørte en svulst i hypofysen. I opptaket i denne perioden registreres en høy amplitude alfytme, bestråling over alle ledere, noen ganger i form av utladninger. Når svulsten øker i størrelse, vises spesifikke poster i form av 6-bølgeutladninger, mer uttalt i de fremre leddene. Dataene på økningen i elektrisk aktivitet i hjernen hos pasienter med Nelson syndrom bekreftes av det faktum at avbrytelsen av "feedback", inntreffer når den fjernelse av binyrene hos pasienter med Cushings sykdom, som fører til en ukontrollert økning i aktiviteten av hypothalamus-hypofyse-system. Nelson syndrom diagnose gjøres på grunnlag av forekomst i pasienter etter en adrenalektomi bilateral total hyperpigmentering, forandrer labile nadpochechnikovoynedostatochnosti strømnings sella struktur, og å detektere et høyt innhold av ACTH i plasma. Klinisk oppfølging av pasienter med Isenko-Cushing's sykdom som gjennomgikk fjerning av binyrene, gjør det mulig å anerkjenne Nelson's syndrom tidligere.

Et tidlig tegn på melasma er den økte pigmenteringen på nakken i form av et "halskjede" og et symptom på "skitne albuer", avsetningen av pigmentet i postoperative suturer.

Det labile løpet av binyrebarksvikt er karakteristisk for de fleste pasienter med Nelson's syndrom. Store doser glukose- og mineralokortikoider kreves for å kompensere for metabolske prosesser. Gjenopprettingsperioden fra forskjellige sammenhengende sykdommer er lengre og tyngre enn hos pasienter etter fjerning av binyrene uten Nelson's syndrom. Har problemer med kompensasjon av adrenal insuffisiens, økt behov for mineralkortikoid hormoner er også tegn til Nelson syndrom hos pasienter etter adrenalektomi om Cushings sykdom.

Diagnostikk nelson's syndrom

Et viktig kriterium ved diagnosen Nelson's syndrom er bestemmelsen av ACTH i plasma. En økning i nivået om morgenen og om natten er høyere enn 200 pg / ml er karakteristisk for utviklingen av kortikotropinom.

Diagnose av en hypofysetumor i Nelson's syndrom er vanskelig. Kortikotropinomy er ofte mikroadenom og i lang tid, siden det ligger i Sella, ikke bryter sin struktur. For små hypofyse adenomer når Nelson syndrom ephippium størrelse er ved den øvre grense for det normale eller økte. I disse tilfellene dens detaljerte studier på siderøntgen og kraniogramme direkte økning og tomografiske undersøkelse tillater å gjenkjenne de tidlige symptomer på slimdannende tumorer. Diagnose av hypofysenes utviklede og store adenom er ikke vanskelig. Med mindre hypofyse adenom er vanligvis karakterisert ved en økning i størrelsen av Sella Turcica, retting, eller tynning av veggen ødeleggelse. Ødeleggelsen av de kileformede vedheng, fordype av sete-bunnen indikerer den økende hypofysetumor. Ved høye inngangs tumorer observert forlengelse i ephippium forkorting kile prosesser, dvs. Symptomer som er karakteristiske for supra-, ante-, retro- og introsellare plassering av svulsten. Ved anvendelsen av flere teknikker (tomografi i pneumoencephalography, kavernøse sinus venography og computertomografi ) kan oppnå mer nøyaktige data om status og plasseringen av sella hypofysesvulster utover.

I diagnosen Nelson's syndrom er oftalmologiske, nevrofysiologiske og nevrologiske studier av pasienter av stor betydning. Endringer i fundus, nedsatt lateral visjon, redusert alvorlighetsgrad til fullstendig tap, ptosis av øvre øyelokk er karakteristisk for pasienter med Nelson's syndrom. Graden av synshemming er en viktig faktor ved valg av adekvat terapi. Elektroencefalografiske studier kan i noen tilfeller bidra til tidlig diagnose av Nelson's syndrom.

[12], [13]

Differensiell diagnose

I Nelson's syndrom, bør det gjøres en diagnose med Itenko-Cushing-syndromet forårsaket av en ektopisk svulstsekreterende ACTH. Disse svulstene, både det ikke-endokrine systemet og endokrine kjertlene, produserer ACTH, noe som fører til hyperplasi av binyrene og utviklingen av Itenko-Cushing-syndromet. Ofte er ektopiske svulster små i størrelse, og deres plassering er vanskelig å diagnostisere. Itenko-Cushing-syndromet i en ektopisk tumor er ledsaget av hyperpigmentering av huden og fortsetter med en alvorlig hyperkortisk klinikk. Tilstanden til pasientene etter fjerning av binyrene er bedre. Men veksten av svulsten, ektopisk i et hvilket som helst organ, utvikler seg, innholdet av ACTH øker, og hyperpigmenteringen øker.

Spesielt vanskelig er differensialdiagnosen mellom Nelson's syndrom og ektopisk tumor etter bilateral adrenalektomi, dersom det ikke er tilstrekkelig bevis på hypofyse. I disse tilfellene bør det gjennomføres en grundig klinisk og datamaskin undersøkelse for å finne plasseringen av ektopisk svulst. Oftest finnes disse svulstene i bronkier, mediastinum (tymoma, kjemektektomi), bukspyttkjertel og skjoldbruskkjertel.

ACTH-plasmainnhold i ektopiske svulster som oppstår fra Itenko-Cushing-syndromet, er økt i samme grad som i Nelson's syndrom.

Behandling nelson's syndrom

Behandlingen av Nelson's syndrom er rettet mot å kompensere kronisk binyreinsuffisiens og påvirke hypothalamus-hypofysesystemet. For å behandle syndromet brukes ulike metoder som undertrykker sekretjonen av ACTH og forhindrer vekst og utvikling av kortikotropinom. Medisinsk behandling, stråling på hypofysen og kirurgisk fjerning av svulsten blir brukt.

Av de stoffer som brukes i medikamentterapi, har en undertrykkende effekt på sekresjonen av ACTH serotonin blokkerer - Cyproheptadin, dopamin-sekresjon stimulator - bromokriptin og Konvuleks (natriumvalproat) som undertrykker produksjonen av ACTH ved å øke syntesen av gamma-aminosmørsyre (GABA) i hypothalamus.

Av strålingsmetoder for behandling, brukes forskjellige typer fjernbestråling, samt interstitialer, for tiden. Den første inkluderer bestråling med gammastråler, en protonstråle. Interstitialmetoden oppnår delvis ødeleggelse av hypofysen ved bruk av ulike radioaktive kilder, ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au, som injiseres direkte inn i hypofysen.

Medisin og strålebehandling brukes til behandling av pasienter med hypofyse, som ikke strekker seg utover den tyrkiske salen, og brukes ikke til større svulster. I tillegg er indikasjoner på medisin og strålebehandling tilbakefall eller en delvis terapeutisk effekt av den kirurgiske behandlingsmetode. Bestrålingen med en protonstråle førte til en reduksjon i pigmentering og en reduksjon i sekretjonen av ACTH. Innføringen av ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au i hulrommet i den tyrkiske salen ga positive resultater i alle pasienter i kontrollgruppen bestående av 8 personer.

På IEEiHHII RAMS-klinikken ble 29 pasienter med Nelson's syndrom bestrålt med gammastråler i en dose på 45-50 Gy. Etter 4-8 måneder viste 23 av dem en reduksjon i hyperpigmentering av huden, og 3 melanoderma forsvant helt. En viktig refleksjon av den positive effekten av bestråling var eliminering av det alvorlige labile kurset av adrenal insuffisiens karakteristisk for ubehandlet Nelson's syndrom. I de resterende tre pasientene, i fravær av effekten av behandlingen, ble det observert ytterligere progressiv vekst av hypofysen.

En operativ metode for fjerning av kortikotropin brukes i både mikroadenomer og store svulster. Nylig har en metode for mikrokirurgisk inngrep med transfosoidal tilgang blitt utbredt. Denne metoden brukes til å vokse ned. Med store, invasive, voksende svulster i hypofysen, bruker pasienter med Nelson's syndrom transfrontal tilgang. Resultatene av kirurgisk behandling med små svulster er bedre enn hos adenomer med vanlig vekst. Til tross for det faktum at den mikrokirurgiske teknikken i de fleste tilfeller gir fullstendig fjerning av patologisk vev, etter anvendelse av den operative metode, er det tilbakefall av sykdommen.

Ofte, i behandlingen av Nelson's syndrom, er kombinert terapi nødvendig. I mangel av remisjon av sykdommen etter strålebehandling er det foreskrevet cyproheptadin, parlodel og convullex. Hvis det ikke er mulig å fjerne svulsten helt kirurgisk, brukes hypofyse bestråling eller legemidler som undertrykker sekretjonen av ACTH.

Forebygging

De fleste forfattere innrømmer at det er lettere å hindre utviklingen av syndromet og større svulster enn å behandle Nelson's syndrom med vanlige prosesser utenfor den tyrkiske salen. Foreløpig strålebehandling på hypofyseområdet hos pasienter med Isenko-Cushings sykdom, ifølge de fleste forfattere, hindrer ikke utviklingen av syndromet. For å hindre uavhengig av pre-bestråling av hypofysen med Cushings sykdom etter bilateral total adrenalektomi er nødvendig for å gjennomføre en årlig radiografisk undersøkelse av sella, felter og innholdet av ACTH i blodplasma.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Prognose

Prognosen av sykdommen avhenger av dynamikken i hypofyseadensen og graden av kompensasjon for binyrebarksvikt. Med den langsomme utviklingen av svulstprosessen og kompensasjon av binyreinsuffisiens, kan tilstanden til pasienter i lang tid forbli tilfredsstillende.

Nesten alle har et funksjonshemning. Det er nødvendig å overvåke endokrinolog, nevrolog og øyelege.

[20], [21], [22],