Nivåer av kliniske studier av slitasjegikt

I løpet av prekliniske studier studeres en potensiell virkningsmekanisme og terapeutisk breddegrad (effektiv - giftig dose) av legemidlet.

Resultatene av preklinisk forskning kan forkorte varigheten av et klinisk studie av et potensielt legemiddel som endrer strukturen i brusk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fase I i kliniske studier av slitasjegikt

Undersøk farmakokinetikken og sikkerheten til stoffet, noen ganger i tillegg - dosen av stoffet. Avhengig av oppgavene som er tildelt, er studiens emner vanligvis friske frivillige eller pasienter med slitasjegikt uten samtidig patologi. Optimal for å studere sikkerheten til testmedikamentet i fase I er en dobbeltblind, placebokontrollert studie med en eller flere doser av legemidlet. Evaluering av effektiviteten av behandlingen kan fungere som en sekundær oppgave.

Fase II i kliniske studier av slitasjegikt

Formålet med fase II er å bestemme de ideelle terapeutiske breddegrader og doseringsregimer for studiemedikamentet. Varigheten av studien og antall pasienter avhenger av virkningsmekanismen for legemidlet, varigheten av dens virkning, effektivitetskriteriene som skal brukes i studieprotokollen, variabiliteten av de studerte parametrene og pasientpopulasjonen. I dette og etterfølgende studier er det nødvendig å bestemme den minimale effektive og maksimale tolererte dosen av legemidlet, samt profilen av virkningene av disse dosene hos pasienter med slitasjegikt.

Studien av symptomatisk legemiddelfase II skal være placebokontrollert, randomisert og dobbeltblind. Effektiviteten av stoffene kan påvises innen noen få dager med testing. En lengre studie (innen noen få uker) kan være nødvendig for å demonstrere den langsomme starten av stoffet eller varigheten av effekten. For å studere sikkerheten til stoffet, kan det være nødvendig med en enda lengre studie. Ved langtidsforsøk av symptomatiske legemidler kan det være nødvendig å foreskrive smertestillende medisiner. Til dette formål bør kortvirkende analgetika foreskrives etter en egnet utvaskingsperiode.

Fase III av kliniske studier av slitasjegikt

Formålet med fase III kliniske studier er å demonstrere overbevisende effekten og sikkerheten til de optimale dosene av studiestoffet og doseringsregimene. I løpet av studien blir bare en ledd evaluert (vanligvis kneledd, med bilateral artrose - den mest berørte). I denne fasen av kliniske studier er det nødvendig å endelig bestemme dosen og doseringsregimet som vil bli anbefalt for bruk i klinisk praksis, fortsett å studere sin toksisitet og sammenligne testmedikamentet med referanse og / eller placebo. Volumet og varigheten av studien bør planlegges på en slik måte at etter en nødvendig tidsperiode for å bestemme den klinisk og statistisk signifikante forskjellen i effektparametrene for legemidlet mellom hoved- og kontrollgruppene av pasienter. Nødvendig antall pasienter og varigheten av stoffsikkerhetsstudien er beregnet ut fra anbefalinger om kroniske sykdommer Retningslinjer for industri.

Varigheten av fase III kliniske studier av effekten av høyhastighets symptomatiske legemidler bør ikke være mer enn 4 uker (noen ganger betydelig mindre). For å objektivere studien er det nødvendig med en tilstrekkelig "utvaskingsperiode". For en dypere studie av sikkerheten til et høyhastighets symptomatisk middel, kan en kort, dobbeltblind studie følges av en lengre dobbelblind eller åpen prøve. For å demonstrere effekten av saktevirkende symptomatiske legemidler vil det trenge en lengre periode, samt ytterligere anestesi.

Mengden forskning som trengs for å demonstrere effektiviteten av legemidler som endrer strukturen i brusk er ikke definert. Varigheten av en slik test bør ikke være mindre enn 1 år. Hoved- eller primære effektkriteriene skal være strukturelle endringer i leddene som er berørt av slitasjegikt. Antallet av den studerte befolkningen skal beregnes ut fra resultatene av fase II.

IV fase av kliniske studier av slitasjegikt

IV fase av kliniske studier utføres etter at de relevante myndighetene har godkjent klinisk bruk av stoffet. Fase IV-studier utføres for å bedre forstå dataene fra kliniske observasjoner, som følge av at listen over indikasjoner utvides. I tillegg studerer studien sjeldne bivirkninger, samt effektiviteten av langvarig behandling med stoffet som testes. Noen fase IV studier kan være åpne.

Inkludering av pasienter i studien

For å studere testemidlets symptomatiske effekt er det opprinnelige nivået av symptom alvorlighetsgrad viktig, noe som gjør det mulig å vurdere deres dynamikk. Dermed er de obligatoriske kriteriene for å inkludere pasienter i studiet av effekten av symptomatiske legemidler følgende:

• alvorlighetsgraden av smertsyndromet i henhold til VAS på minst 2,5 cm eller på 5-punkts Likert skalaen - ikke mindre enn 1 poeng;
• tilstedeværelsen av visse radiologisk osteoartritt kriterier, for eksempel, trinn II (eller høyere) i henhold til Kellgren og Lawrence TFO kneleddet (dvs. Tilstedeværelse av visse RP) eller stadium II (eller høyere) på den modifiserte skalaen til Croft hofteledd.

Blant kriteriene for å inkludere i studien effektiviteten av legemidler som endrer strukturen i brusk, er følgende obligatoriske:

• å studere evnen til å forhindre utvikling av endringer som er karakteristiske for slitasjegikt i stadium 0 eller jeg på røntgenmønster i henhold til Kellgren og Lawrence (dvs. Fraværet av visse osteofytter); å studere evnen til å bremse den patologiske prosessen i II eller III-scenen eller for å forhindre sin progresjon ifølge Kellgren og Lawrence, hvor graden av innsnevring av fellesgapet gjør det mulig å vurdere sykdomsprogresjonen;
• Tilstedeværelsen av smerte i leddene som blir undersøkt i øyeblikket for inkludering eller i anamnese er ikke nødvendig; Dynamikken i smerte syndromet kan studeres som et sekundært (komplementært) kriterium for effektivitet.

I studier av legemidler som endrer strukturen i brusk, er det viktig å velge en subpopulasjon av pasienter med stor risiko for rask fremgang av slitasjegikt. For å bestemme en slik subpopulasjon, er det mulig å bruke noen biologiske markører som er i stand til å forutsi utviklingen av endringer på roentgenogrammer av de berørte leddene.

Videre, blant de kriterier for inklusjon må angi alder og kjønn av pasientene som ble studert, de diagnostiske kriterier som vil bli benyttet, hvilke ledd som er påvirket av slitasjegikt som skal undersøkes (for eksempel kne eller hofte).

Utelukkelseskriteriene bør også klart avgrenses; de må inkludere følgende:

• alvorlighetsgrad av symptomer på slitasjegikt
• grad av radiografiske endringer;
• samtidige sykdommer;
• Tilstedeværelsen av et magesår i en anamnese (dersom giftigheten av stoffet forventes i forhold til mucosa i fordøyelseskanalen);
• samtidig behandling;
• graviditet / prevensjon;
• intraartikulær injeksjon av depotkortikosteroider eller hyaluronsyrer;
• tidevannspleie;
• Tilstedeværelse av sekundær artrose.

Tidsintervallet som er gått etter den siste intraartikulære injeksjonen av et depotkortikosteroidmedikament eller hyaluronsyre er et viktig utelukkelseskriterium. Det er nødvendig for optimal minimering av mulig påvirkning av intraartikulære injeksjoner på symptomene på slitasjegikt. Det anbefalte intervallet er minst 3 måneder. Forskeren kan øke dette intervallet ved bruk av hyaluronsyre, siden det ikke foreligger pålitelige data om varigheten av symptomatisk effekt. Ved utførelse av lange studier (over 1 år), er stratifisering av pasienter som får intraartikulære injeksjoner før testing nødvendig.

Ytterligere ekskluderingskriterier er:

• alvorlig skade på den berørte ledd innen 6 måneder før studiet begynner
• artroskopi i 1 år før studiestart;
• skade på ryggraden eller leddene i nedre ekstremiteter, ledsaget av alvorlig smertsyndrom, noe som kan gjøre det vanskelig å evaluere den ledd som undersøkes;
• bruk av hjelpemidler for bevegelse (unntatt for stokk, krykke);
• samtidig rheumatiske sykdommer (f.eks. Fibromyalgi);
• alvorlig generell tilstand hos pasienten.

Kvinner i fertil alder bør undersøkes for graviditet og, når de oppdages, utelukkes fra studien. Kliniske egenskaper hos pasienter bør omfatte:

• lokalisering av slitasjegikt
• Antall symptomatiske ledd med kliniske symptomer;
• Tilstedeværelse av ledd av børster påvirket av slitasjegikt (noder av Geberden, Bushara, erosiv osteoartrose);
• Varighet av symptomer på slitasjegikt
• perioden fra datoen for diagnosen slitasjegikt;
• Tidligere behandling (legemidler, doser, varighet av terapi);
• kirurgisk behandling av undersøkt ledd i anamnese (inkludert artroskopi) med obligatorisk indikasjon av datoer;
• bruk av hjelpemidler (walking pinner, krykker, kneputer);
• intraartikulære injeksjoner i anamnesen (legemiddel, dose, mangfold av injeksjoner, behandlingsvarighet, antall kurs), som indikerer datoene for de siste injeksjonene.

I tillegg kan pasientens kliniske egenskaper spesifisere:

• Røyking (hvor mange sigaretter om dagen, hvor lenge har det blitt røkt, hvis det ikke røyker for tiden, hvor mange år har de røkt og hvor lenge siden nektet de å røyke);
• hormonell status (perioden etter postmenopausen);
• tilknyttede kroniske sykdommer;
• samtidig behandling (f.eks. østrogener, antiinflammatoriske legemidler).

Studieprotokollen er begrenset til evaluering av en gruppe ledd (f.eks. Kne eller hofte). Ved en bilateral lesjon vurderes leddet med de mest alvorlige symptomene på lesjonen. Endringer i det kontralaterale leddet kan betraktes som sekundære kriterier. Når man studerer effekten av potensielle legemidler som endrer strukturen i brusk, kan endringer i det kontralaterale leddet, som i begynnelsen av studien var intakt eller med minimal endring, være klinisk og statistisk signifikant. Dette faktum må tas i betraktning ved utarbeidelse av en forskningsprotokoll og analyse av de oppnådde resultatene.

Ved fysisk undersøkelse av leddene som studeres, bør det tas hensyn til tilstedeværelsen av betennelse (f. Eks. Joint effusion), en reduksjon av volumet av bevegelser, deformiteter og kontrakturer i leddet. Tilstedeværelsen av alvorlig valgus / varus deformitet av store ledd er et kriterium for utelukkelse.

Ved vurdering av graden av funksjonsforstyrrelser i leddet som undersøkes, bør WOMAC eller LEUKEN-systemet brukes før studiet påbegynnes.

En generell fysisk undersøkelse bør utføres i begynnelsen og på slutten av studien.

En viktig betingelse for inkludering av en pasient i studien er underskrift av informert samtykke til deltakelse i en studie utarbeidet i samsvar med Helsingfors-erklæringen fra den siste revisjonen og godkjent av forskningsinstitusjonens relevante struktur.

Fremgangsmåte for gjennomføring av en klinisk prøve

Studier av effektiviteten av narkotika som brukes i slitasjegikt bør kontrolleres av randomiserte dobbeltsenger som involverer parallelle grupper. I begynnelsen av studien blir screening og grunnleggende (randomiserte) besøk brukt, der en anonymitet samles, blodprøver og andre tester utføres, det kontrolleres om pasienten oppfyller inkluderingskriterier mv. Deretter randomiserte pasienter i henhold til en pre-designet ordning.

Under hvert besøk, i tillegg til å undersøke det berørte leddet, er det også nødvendig å måle blodtrykk, puls, bestemme pasientens kroppsvekt, og spørre også om bivirkningene av behandlingen. For å objektivere mottatt informasjon, bør pasienten undersøkes av samme lege, helst på samme tid på dagen og dagen i uken gjennom hele studien.

Når du samler en studieprotokoll, er det nødvendig å utpeke et primært (fortrinnsvis ett) kriterium for effektivitet. Valget av disse / disse kriteriene avhenger av forskningsmålene og klassen av testmedikamentet. For å styrke studieutformingen bør protokollen kompletteres med ett eller flere sekundære kriterier.

Kravene til "washout" perioden

I en viss periode før behandlingsstart med det testet symptomatiske stoffet, bør alle smertestillende midler og antiinflammatoriske legemidler, inkludert aktuelle midler, kasseres. Varigheten av denne perioden er bestemt av den tid som er nødvendig for å stoppe den kliniske effekten (for eksempel 5 halveringstider for legemidlet). I løpet av oppvaskperioden kan pasienter ta paracetamol opptil 4 mg / dag (i USA) og opptil 3 mg / dag (i europeiske land). Sistnevnte er også kansellert, idet det tas hensyn til at ved starten av testmedikamentet ble effekten avsluttet. Forverring av symptom slitasjegikt i vaskeperioden bør noteres i protokollen.

Ved utførelse av studier av legemidler som endrer strukturen i brusk, er det ikke nødvendig med en utvaskingsperiode. Hvis det er behov for å studere testmiddelets symptomatiske effekt, er utvaskingsperioden inkludert i protokollen.

Formålet med studiestoffet

Kontrollpreparater kan inkludere et placebo eller et aktivt middel, for eksempel et analgetisk middel eller et NSAID. Den andre fordelen er evnen til å demonstrere overvekt av effekten av testmiddelet over stoffer som er mye brukt i dag. Ved bruk av referansepreparasjonen kreves et større antall pasienter som kontroll. Ved behandling av intraartikulære injeksjoner, er det ofte en placebo-effekt, så studier av effekten av legemidler administrert intraartikulært bør være placebokontrollert.

Aktuelle preparater bør gis til pasienter i samme beholdere som referansemedisiner (legemiddel eller placebo). Placebo bør fullstendig etterligne testmedikamentet i utseende, lukt og lokale effekter på huden. Klare instruksjoner om bruk av stoffet bør presenteres til pasienten legen personlig, skriftlig og også gitt med informert samtykke. Nøyaktigheten av stoffet kontrolleres ved å veie pasientens returrør med en salve, gel eller annen form, eller ved å måle volumet av væsken i hetteglasset.

Beregningstype for oral og parenteral bruk (inkludert intraartikulær), samt deres emballasje, bør være identisk med de for sammenligningsmidlene eller placebo. Orale preparater bør fortrinnsvis gis i blister forsynt med limte etiketter, som angir nøyaktig dato og tidspunkt for levering. Overvåking av legemiddelinntaket av pasienter utføres ved å telle ubrukte tabletter (drageer, kapsler).

Preparater for samtidig behandling (for eksempel analgetika eller NSAIDs i studier av legemidler som modifiserer bruskstrukturen) kan gis i hetteglass. Under hvert besøk telles de tellte tabletter. På kvelden før besøket, så vel som i dag av besøket ikke skal ta samtidig smertestillende eller anti-inflammatorisk narkotika, da det kan påvirke vurderingen av smerte.

Hvis du ikke kan gi identiteten til test legemidlet administreres parenteralt sammenligning agenten direkte administrere det bør gjennomføre en tredjepart (for eksempel en annen lege eller sykepleier), uten å informere pasienten og etterforsker hva stoffet ble administrert.

Før intraartikulære injeksjoner ekstraheres effusjonen fra felleshulen, dets volum er notert i protokollen.

Ved å utføre alle kliniske studier av slitasjegikt, er det nødvendig å utføre en farmakoøkonomisk analyse.

Samtidig behandling av slidgikt

Det er ulogisk å forvente at pasienter vil delta i en langsiktig studie uten ytterligere bruk av symptomatiske legemidler. Derfor bør bruk av smertestillende midler være tillatt, men begrenset. Begrens listen over legemidler, maksimal dose, samt tidspunktet for opptak (dagen før besøket og besøksdagen skal ikke ta bedøvelse). Protokollen bør nødvendigvis inneholde en seksjon som noterer bruk av smertestillende midler og NSAID, implementering av intraartikulære injeksjoner. Hvis intraartikulær injeksjon av depotkortikosteroider ikke er en del av studieprotokollen, er bruken av dem forbudt.

Samtidig behandling kan forstyrre en tilstrekkelig evaluering av effektiviteten av DMO AD. Men i gjennomføringen av langsiktige studier er det upraktisk og uetisk å ekskludere alle samtidig medisiner. Utelukkelse er bare de som kan påvirke leddets struktur. Samtidig behandling bør standardiseres, overvåkes og registreres i protokollen ved hvert besøk. Som allerede nevnt, er paracetamol foretrukket. På besøktedagen, så vel som kvelden før besøket, er samtidig behandling ikke godkjent.

Samtidig ikke-farmakologisk terapi (fysioterapi, ergoterapi, treningsterapi) bør også standardiseres og bringes i tråd med protokollen på en slik måte at den ikke påvirker utfallet av studien. Protokollen er nødvendig å velge en seksjon i hvilken det er registrert informasjon om endringene i kroppsvekt (reduksjon / økning) ved bruk av hjelpeinnretninger (stokker, krykker, etc.), og overføringen eller skiftende prosedyrer, etc.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Laboratorietester

For de fleste multisenterstudier rutinemessige laboratorieprøver ( komplett blod teller, urinalysis, blod kjemi) bør utføres i sentrale laboratorier.

Rutinemessig analyse av synovialvæske bør omfatte studier av celler og krystaller.

Bivirkninger registreres i protokollen ved hvert besøk og mellom besøk. Angi datoen for forekomsten, graden av alvorlighetsgrad, forholdet til studiemedikamentet (assosiert / ikke-relatert), den tiltenkte behandlingen og dens varighet, oppløsning av bivirkningen.

Protokollbrudd

En gjentatt brudd på protokollen av pasienten er grunnlaget for å utelukke ham fra studien. Årsakene til oppsigelse av deltakelse i studien i forbindelse med brudd på protokollen bør spesifiseres. Disse kan omfatte å ta uautoriserte legemidler til denne studien, ved hjelp av tilleggsutstyr for å lindre smerte, etc.

Kriterier for effektiv behandling av slitasjegikt

I kliniske studier av slitasjegikt skal publiserte kriterier brukes, hvilke andre forfattere som brukes i deres arbeid, noe som gjør det mulig å sammenligne resultatene av studier av ulike agenter. Hovedlisten over kriterier inneholder indikatorer:

• smerte;
• fysisk funksjon
• generell vurdering av pasientens tilstand
• Røntgen- eller andre bildebehandlingsteknikker (for 1 års studier).

Ytterligere ytelseskriterier, som også anbefales for inkludering i protokollen, er:

• livskvalitet (obligatorisk) og
• generell vurdering av legen.

Utvalgskriteriene for osteoarthritisstudier inkluderer:

• inflammasjon;
• biologiske markører;
• skovannosti;
• krever ytelse av et bestemt arbeid (tidspunkt for passering av en viss avstand, overvinne et visst antall trinn, snekring, etc.);
• antall eksacerbasjoner;
• tar smertestillende midler;
• volum av bevegelser;
• Avstanden mellom anklene
• avstand mellom medial kondyler i lårbenet;
• omkretsen av leddet, etc.

Det primære kriteriet for effektiviteten av symptomatiske legemidler er smerte. Hennes forskning skal gjennomføres med jevne mellomrom, hvorav avhenger av samlingen som studeres og forskningsoppgavene (minst 1 måned).

Vurdering av alvorlighetsgraden av smerte i de berørte ledd bør gjøres ved anvendelse av et 5-punkts skala (0 - ingen smerte, 1 - mild smerte, 2 - moderat smerte, 3. - alvorlig smerte, 4 - meget kraftig smerte) eller 10 cm VAS. I tillegg er det nødvendig å avklare hvilke årsaker (for eksempel vektløfting, fysiske øvelser, klatring av trappene) og / eller når det er smerte (for eksempel om natten, i ro.). For flere smerteegenskaper, kan enkelte helsevurderingssystemer (WOMAC, HAQ, AIMS) brukes.

For å vurdere funksjonen av de berørte knær og / eller hofteledd hos pasienter med slitasjegikt, anbefales det å bruke WOMAC eller API Leken, i mindre grad HAQ og AIMS.

Vurdering av pasientens generelle tilstand av seg selv og legen skal utføres ved hjelp av Likert-skalaen eller VASH.

Det er obligatorisk å bestemme livskvaliteten hos pasienter med slitasjegikt under studien, selv om den ikke gjelder for de primære kriteriene. Det endelige valget av systemet for vurdering av livskvaliteten (for eksempel SF-36, EuroQol) - for forskeren.

Informasjonsinnholdet i de ovennevnte utvalgskriteriene er ikke definert definitivt, derfor er deres inkludering i studieprotokollen ikke obligatorisk.

[20], [21], [22], [23]

Metoder for å diagnostisere slitasjegikt

I studier av medikamenter modifiserende hryasha struktur, det primære kriterium for vurdering av effekt er berørte ledd morfologi, som blir utført via indirekte (røntgen, ultralyd, MR) og direkte (artroskopi) avbildningsteknikker. Klinisk observasjon av pasienter som får disse stoffene utføres med intervaller på 3 måneder eller mindre.

Radiografi

Vurder røntgenbilder av en ledd ( kne, hofte ) eller berørte ledd i testbørsten. Til tross for det faktum at evalueringen bør være dynamisk, ikke bare brusk morfologi, men også bein, bør de primære radiografiske kriteriene for progresjon av forskning gonarthrosis eller coxartrose være i millimeter høyde av leddrommet, da denne indikatoren er mer følsom enn de metoder for analyse på et poengsystem eller i kreftene . Osteophytosis, og andre endringer underliggende ben som skulle studeres som en sekundær kriterier eller ved å måle, i millimeter, krefter eller ved å bruke publiserte atlas. I studiet av de faktorer som hindrer utviklingen av slitasjegikt, er den primære kriteriet osteophytosis, fordi denne er forbundet med smerte i kneleddet, går ACR klassifiseringskriterier for gonarthrosis og en sorteringskriterium radiografisk Kellgren og gonarthrosis av Lawrence. Kriteriene for osteoartrose av børster bør være basert på de som er publisert i spesielle atlaser.

Å utføre en røntgenstudie av leddene under studien ved hvert besøk er en viktig betingelse for en tilstrekkelig evaluering av fremdriften av artrose. X-stråler til å bli utført i nøyaktig overensstemmelse med betingelsene for en standardisert protokoll som er utviklet basert på publiserte retningslinjer siden variabiliteten måle høyden av leddrommet avhenger av pasientens stilling (vertikalt eller vektbærende, horisontal), fremgangsmåten og andre faktorer radiografi.

MRT

MR gir deg mulighet til å visualisere alle fellesstrukturer samtidig, noe som gjør det mulig å evaluere leddet som et organ. I tillegg lar MR å kvantifisere en rekke morfologiske parametere for slitasjegikt. Utviklede ikke-invasive metoder for kvantifisering av leddbruskvolumet, dens tykkelse, vanninnhold, spesielt i de tidlige stadier av sykdommen, vil sannsynligvis bli mye brukt i terapeutiske studier i fremtiden.

Ultralyd og scintigrafi

Informativiteten til computertomografi, ultralyd og scintigrafi er ikke studert tilstrekkelig, derfor anbefales ikke disse metodene for bruk i langtidsstudier.

Artroskopi

Arthroskopi er i stand til å direkte visualisere leddbrusk og andre intraartikulære strukturer, inkludert menisk, synovial membran, ledbånd, kondrofytter. Forsøk på å kvantifisere denne informasjonen førte til utvikling av to typer semi-kvantitative systemer. En av dem koder for informasjon om hver bruskskader (hovedsakelig - dybde og areal av skade) i punkter som deretter legges sammen, det andre benytter en global lege vurdering hryasha degenerasjon i forskjellige avdelinger, som er festet på VAS.

Den informative verdien av molekylære markører som kriterium for effektiviteten av patogenetisk terapi av slitasjegikt er ikke bevist. Imidlertid kan biologiske markører brukes til å evaluere effekten av medisiner på visse patogenetiske mekanismer, samt å studere farmakodynamikk i fase I i kliniske studier.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],