Akutt medisin-indusert hepatitt

Akutt narkotika hepatitt utvikler seg bare hos en liten andel pasienter som tar medisiner, og manifesterer seg omtrent 1 uke etter starten av behandlingen. Sannsynligheten for å utvikle akutt narkotika hepatitt er vanligvis ikke forutsigbar. Det avhenger ikke av dosen, men øker ved gjentatt bruk av medisinen.

[1], [2], [3], [4], [5]

Isoniazid

Kraftig leverskade ble rapportert hos 19 av 2231 sunn ansatte, som fikk isoniazid på grunn av en positiv tuberkulinprøve. Symptomer på lesjonen dukket opp innen 6 måneder etter at stoffet startet; gulsott utviklet hos 13 pasienter døde 2 pasienter.

Etter acetylering omdannes isoniazid til hydrazin, hvorfra et kraftig acetyleringsmiddel dannes under virkningen av lyseringsenzymer som forårsaker nekrose i leveren.

Den toksiske effekten av isoniazid forsterkes når den tas med enzyminduktorer, for eksempel med rifampicin, og også med alkohol, anestetika og paracetamol. Signifikant økt dødelighet med kombinasjonen av ioniazid med pyrazinamid. Samtidig reduserer PASK syntesen av enzymer, og dette forklarer kanskje den relative sikkerheten til kombinasjonen av PASK med isoniazid, som tidligere ble brukt til å behandle tuberkulose.

Hos mennesker som tilhører "sakte" acetylatorer, blir aktiviteten til enzymet N-acetyltransferase redusert eller fraværende. Ettersom evnen til acetylering på hepatotoksisitet av isoniazid påvirker, er det ukjent, det er likevel funnet at i japanske "raske" acetylatorer er mer sensitive for isoniazid.

Kanskje leverskade oppstår med deltagelse av immunmekanismer. Imidlertid observeres ikke allergiske manifestasjoner, og forekomsten av subklinisk leverskade er svært høy - fra 12 til 20%.

I løpet av de første 8 ukene av behandling, observeres en økning i transaminaseaktiviteten ofte. Vanligvis er det asymptomatisk, og selv med fortsatt bruk av isoniazid reduseres aktiviteten ytterligere. Likevel bør transaminasernes aktivitet bestemmes før og etter starten av behandlingen etter 4 uker. Når det øker, gjentas testen i intervaller på 1 uke. Med ytterligere økning i transaminases aktivitet, må legemidlet avbrytes.

Kliniske manifestasjoner

Tung hepatitt utvikler ofte hos personer eldre enn 50 år, spesielt hos kvinner. Etter 2-3 måneders behandling kan ikke-spesifikke symptomer oppstå: anoreksi og vekttap. Etter 1-4 uker utvikler gulsott.

Etter seponering av legemidlet er hepatitt vanligvis løst raskt, men hvis gulsott utvikler, når dødeligheten 10%.

Alvorligheten av hepatitt øker vesentlig dersom ved utvikling av kliniske manifestasjoner eller økt aktivitet av transaminaser, fortsetter stoffet. Hvis etter behandlingens begynnelse mer enn 2 måneder har gått, fortsetter hepatitt mer alvorlig. Underernæring og alkoholisme forverrer leverskade.

Når en leverbiopsi avslører et bilde av akutt hepatitt. Fortsettelse av å ta stoffet fremmer overgangen til akutt hepatitt til kronisk. Avskaffelsen av legemidlet forhindrer tilsynelatende ytterligere progresjon av lesjonen.

[6], [7], [8], [9], [10],

Rifampicin

Rifampicin brukes vanligvis i kombinasjon med isoniazid. Rifampicin og seg selv kan forårsake mild hepatitt, men det oppstår vanligvis som en manifestasjon av en generell allergisk reaksjon.

Metildofa

Ved behandling av metyldopa blir en økning i transaminaseaktiviteten, som vanligvis forsvinner selv mot bakgrunnen av fortsatt bruk av stoffet, beskrevet i 5% tilfeller. Kanskje denne økningen skyldes metabolismen, da i humane mikrosomer kan metyldopa omdannes til en kraftig arylerende substans.

I tillegg er immunmekanismer for hepatotoksisiteten av legemidlet assosiert med aktiveringen av metabolitter og produksjon av spesifikke antistoffer mulig.

Lesjon er vanlig hos postmenopausale kvinner som tar methyldofu i mer enn 1-4 uker. Vanligvis utvikler hepatitt innen de første 3 månedene av behandlingen. Hepatitt kan bli foretatt av en kortvarig feber. I leverbiopsi er broer og multilobulær nekrose identifisert. I det akutte stadiet er et dødelig utfall mulig, men vanligvis etter at legemidlet er avbrutt, forbedres tilstanden til pasientene.

Andre antihypertensive stoffer

Metabolismen av andre antihypertensive stoffer, som debrisoquin, bestemmes av den genetiske polymorfismen av cytokrom P450-II-D6. Hepatotoksisiteten til metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol og derivater av hydralazin er etablert.

Enalapril (en angiotensin-omdannende enzymhemmer) kan forårsake hepatitt ledsaget av eosinofili. Verapamil er også i stand til å forårsake en reaksjon som ligner akutt hepatitt.

I Halle

Tapet i leveren forårsaket av halothan er svært sjeldent. Den fortsetter enten forsiktig, manifestert bare ved en økning i transaminasernes aktivitet, eller fulminantly (vanligvis hos pasienter som allerede er utsatt for halotan).

Mekanisme

Hepatotoksisitet av produkter med reduserende reaksjoner økes ved hypoksemi. Produktene av oksidative reaksjoner er også aktive. Aktive metabolitter forårsaker LPO og inaktivering av enzymer som sikrer stoffskiftet av stoffet.

Halothan akkumuleres i fettvev og utskilles sakte; Halothan hepatitt utvikler ofte mot bakgrunnen av fedme.

Gitt utviklingen av halotan hepatitt, vanligvis etter gjentatt administrering av medikamentet, så vel som arten av feber og utvikling i et antall tilfeller av eosinofili og hudutslett, kan anta en del av immunmekanismer. I tilfelle av halotan hepatitt, identifiseres spesifikke antistoffer mot mikrosomale leverenproteiner som bindes av halotanmetabolitter i serum.

Pasienter og deres familier diagnostiseres med økt cytotoksisitet av lymfocytter. Den ekstreme sjeldenheten av fulminant hepatitt vitner om muligheten for predisponerte individer av biotransformasjon av legemidlet i henhold til den uvanlige mekanismen og / eller patologiske reaksjonen av vev til polarhalotanmetabolitter.

Kliniske manifestasjoner

Hos pasienter med halotoksisk anestesi utført gjentatte ganger, utvikler halothan hepatitt betydelig oftere. Spesielt høy risiko hos overvektige eldre kvinner. Mulig leverskade hos barn.

Hvis toksisk reaksjon utvikler seg i den første innføring av halotan, feber, vanligvis med kjøle ledsaget ubehag, ikke-spesifikke dyspeptiske fenomener og smerte i den øvre høyre kvadrant, er det ikke tidligere enn 7 dager (fra 8 x til 13 x dager) etter kirurgi . Ved flere halothanbedøvelser observeres en økning i temperaturen på 1-11 dag etter operasjonen. Kort tid etter at feber, vanligvis etter 10-28 dager etter første administrasjon av halotan og etter 3-17 dager i tilfelle av gjentatte halotan anestesi, gulsott. Tidsintervallet mellom feber og gulsott, tilnærmet lik en uke, har diagnostisk betydning og unngår postoperative andre årsaker til gulsott.

Antall leukocytter i blodet er vanligvis normalt, noen ganger er eosinofili mulig. Serumbilirubinnivået kan være svært høyt, spesielt i tilfelle dødsfall, men hos 40% av pasientene overstiger det ikke 170 μmol / l (10 mg%). Halothan hepatitt kan også forekomme uten gulsott. Transaminaseaktiviteten tilsvarer verdiene som er karakteristiske for viral hepatitt. Noen ganger er det en signifikant økning i serum alkalisk fosfataseaktivitet. Med utvikling av gulsott øker dødeligheten signifikant. Ifølge en studie døde 139 (46%) av 310 pasienter med halotan hepatitt. Med utviklingen av koma og en betydelig økning i IIb, er det praktisk talt ingen sjanse for utvinning.

[11], [12], [13]

Endringer i leveren

Endringer i leveren kan ikke variere i noe fra de som er spesielle for akutt viral hepatitt. Drug etiologi kan mistenkes på grunnlag av leukocytinfiltrasjon av sinusoider, tilstedeværelsen av granulomer og fettendringer. Nekrose kan være underdanig og drenerende eller massiv.

I tillegg, i uke 1, kan bildet av leverskade korrespondere med direkte skade ved metabolitter med massiv hepatocytnekrose i sone 3, som dekker to tredjedeler av hver acinus og mer.

Ved den minste mistanke er en gjentatt administrering av halotan uakseptabel, selv en mild reaksjon etter den første halotanbedøvelsen. Før innføring av noen annen bedøvelse bør nøye analysere sykdommens historie.

Gjentatt anestesi med halothan kan utføres ikke tidligere enn 6 måneder etter den første. Dersom det er behov for kirurgi før utløpet av denne perioden, bør en annen bedøvelse brukes.

Enfluran og isofluran metaboliseres i mye mindre grad enn halotan, og dårlig oppløselighet i blodet forårsaker rask frigjøring med utåndet luft. Følgelig dannes mindre giftige metabolitter. Likevel markerte gjentatt bruk av isofluran utviklingen av FPN. Selv om tilfeller av leverskade etter enfluranadministrasjon har blitt beskrevet, er de ekstremt sjeldne. Til tross for høye kostnader, er disse stoffene mer foretrukket enn halotan, men de bør ikke brukes med korte intervaller. Etter halotan hepatitt forblir antistoffer som kan "gjenkjenne" metabolitter av enfluran. Derfor vil utskifting av halothan med enfluran ved gjentatt anestesi ikke redusere risikoen for leverskade hos pasienter med en predisponering.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20],

Ketokonazol (nizoral)

Klinisk signifikante leverreaksjoner ved behandling av ketokonazol utvikles svært sjelden. Likevel har 5-10% av pasientene som tar dette legemidlet en reversibel økning i transaminaseaktiviteten.

Lesjonen observeres hovedsakelig hos eldre (gjennomsnittlig alder 57,9 år), oftere hos kvinner, vanligvis med en behandlingsvarighet i mer enn 4 uker; Bruk av stoffet i mindre enn 10 dager forårsaker ikke en toksisk reaksjon. Histologisk undersøkelse avslører ofte kolestase, noe som kan forårsake død.

Reaksjonen refererer til idiosyncrasi, men er ikke immun, siden det sjelden viser feber, utslett, eosinofili eller granulomatose. To dødsfall fra massiv levernekrose, hovedsakelig av 3 acini-sonen, er beskrevet.

Hepatotoksisitet kan være karakteristisk for mer moderne antifungale midler - flukonazol og itrakonazol.

Cytotoksiske stoffer

Hepatotoksisitet av disse legemidlene og BEP er allerede blitt diskutert ovenfor.

Flutamid, et antiandrogent stoff som brukes til å behandle prostatakreft, kan forårsake både hepatitt og kolestatisk gulsott.

Akutt hepatitt kan forårsake cyproteron og etoposid.

[21], [22], [23], [24]

Midler som påvirker nervesystemet

Tacrin, et stoff som brukes til å behandle Alzheimers sykdom, forårsaker hepatitt hos nesten 13% av pasientene. En økning i transaminases aktivitet, vanligvis i løpet av de første 3 månedene av behandlingen, er notert hos halvparten av pasientene. Kliniske manifestasjoner er sjeldne.

Med tilbaketrekning av stoffet, reduseres aktiviteten av transaminaser, mens gjenopptakelsen av mottak vanligvis ikke overskrider normen, noe som tyder på muligheten for å tilpasse leveren til tacrine. Dødsfall fra stoffets hepatotoksiske effekt er ikke beskrevet, men i løpet av de tre første månedene av behandling med tacrin bør transaminaseaktiviteten overvåkes.

Pemolin, et sentralnervesystemstimulerende middel som brukes til barn, forårsaker akutt hepatitt (sannsynligvis forårsaket av en metabolitt), noe som kan føre til pasientens død.

Disulfiram, som brukes til å behandle kronisk alkoholisme, forårsaker akutt hepatitt, noen ganger dødelig.

Glafenin. Leverreaksjonen til denne smertestillende utvikler seg innen 2 uker - 4 måneder etter at prosedyren er startet. Klinisk ligner det en reaksjon på zinhoven. Av 12 pasienter med giftig reaksjon på glaphenin 5 drept.

Klozapin. Dette stoffet for behandling av schizofreni kan forårsake FPN.

Narkotika av langvirkende nikotinsyre (niacin)

Legemidler av langvirkende nikotinsyre (i motsetning til krystallinske former) kan ha en hepatotoksisk effekt.

Den toksiske reaksjonen utvikler seg 1-4 uker etter starten av behandlingen i en dose på 2-4 mg / dag, manifesterer seg som en psykose og kan være dødelig.

[25], [26], [27], [28], [29]

Symptomer på akutt narkotika hepatitt

I pre-zheltushnom-perioden er det uspesifikke symptomer på lesjoner i mage-tarmkanalen, observert i akutt hepatitt. Etter dette utvikler gulsott, ledsaget av misfarget avføring og mørkgjøring av urinen, samt en økning og smerte i leveren. En biokjemisk studie viser en økning i leverenzymer, noe som indikerer tilstedeværelsen av cytolyse av hepatocytter. Nivået på y-globuliner i serum øker.

Hos konvaleserende pasienter begynner serumbilirubinnivået å redusere fra 2-3 uker. Hvis strømmen er ugunstig, reduseres leveren og pasienten dør av leversvikt. Dødelighet blant de med etablert diagnose er høyere - høyere enn hos pasienter med sporadisk viral hepatitt. Med utviklingen av leverprom eller koma, når dødeligheten 70%.

Histologiske endringer i leveren kan ikke avvike på noen måte fra mønsteret observert i akutt viral hepatitt. Med moderat aktivitet avsløres de nekrotiske motene, hvorav sone ekspanderer og kan diffust dekke hele leveren med utviklingen av sammenbruddet. Bronekrose utvikler ofte; Inflammatorisk infiltrasjon er uttrykt i forskjellige grader. Noen ganger utvikler den senere kronisk hepatitt.

Mekanismen for slik leverskade kan enten være i direkte skadevirkende virkning av giftige metabolitter av legemidler eller i deres indirekte effekter når disse metabolittene, som fungerer som haptener, binder til celleproteiner og forårsaker immunskader på leveren.

Medisinsk hepatitt kan forårsake mange stoffer. Noen ganger er denne egenskapen til stoffet oppdaget etter at den går i salg. Informasjon om individuelle produkter kan fås i spesielle håndbøker. De toksiske reaksjonene på isoniazid, metyldofu og halotan er beskrevet i detalj, selv om de kan oppstå ved bruk av andre legemidler. Hvert enkelt stoff kan forårsake flere typer reaksjoner, og manifestasjonene av akutt hepatitt, kolestase og allergisk reaksjon kan kombineres.

Reaksjoner skjer vanligvis svært vanskelig, spesielt hvis du ikke slutter å ta medisinen. Ved utvikling av FPN kan det være nødvendig med levertransplantasjon. Effekten av kortikosteroider er ikke bevist.

Akutt narkotika-indusert hepatitt utvikler seg spesielt hos eldre kvinner, mens det hos barn er sjelden.