Fabrys sykdom

Fabrys sykdom (synonymer: Fabrys sykdom (syndrom), Andersons sykdom, diffust angiokeratom) er en sfingolipidose forårsaket av alfa-galaktosidase A-mangel, som forårsaker angiokeratomer, akroparestesi, uklarhet i hornhinnen, tilbakevendende feberepisoder til febernivåer og nyre- eller hjertesvikt.

Mangel på alfa-galaktosidase A (ceramidase) fører til en forstyrrelse av spaltingen av alfa-galaktosyl fra ceramidmolekylet. Sykdommen overføres recessivt, knyttet til X-kromosomet, med defekten lokalisert ved Xq22. Ingen etniske trekk ved sykdommen er identifisert. Resultatet av den enzymatiske defekten er akkumulering av udelt tri- og diheksosylceramid, hovedsakelig i hjertemuskelen og nyrene, samt i det vaskulære endotelet, hypofysen, nevroner i hjernestammen, diencefalisk region, nerveplexus i mage-tarmkanalen og skjelettmuskulatur.

[ 1 ]

Symptomer på Farbis sykdom

Sykdommen manifesterer seg vanligvis hos barn fra ett til ti år, muligens hos voksne og sjelden i tidlig barndom. De første symptomene på sykdommen er vanligvis smerter og svie i armer og ben (parestesi) som oppstår i pre- eller pubertetsperioden, som kan øke ved kontakt med varmt (for eksempel varmt vann) og fremkalles av fysisk anstrengelse, svakhet, tretthet, smerter i lemmene, redusert svette, uforklarlig proteinuri, feber og små lilla elementer på huden. Makulopapulære utslett (angiokeratomer) er lokalisert på baken, i navleområdet, lyskeområdet, i leppe- og fingreområdet. Barn har ofte vegetative lidelser med vasomotoriske forstyrrelser opptil uttalt ortostatisk hypotensjon. Omtrent 1/3 av barn med Fabrys sykdom har et leddsyndrom som ligner revmatisk. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, oppstår eller øker muskelsmerter og tretthet, synet reduseres (skade på netthinnekarrene, grå stær), tegn på skade på kardiovaskulærsystemet og nyrene oppstår, blodtrykket øker, og i alderen 30-40 år utvikles hjerte- og/eller nyresvikt.

Kardiovaskulær skade ved Fabrys sykdom er preget av en rekke manifestasjoner og bestemmer ofte prognosen for sykdommen: hypertrofisk kardiomyopati, klaffedysfunksjon, hjerterytme- og ledningsforstyrrelser, tromboemboliske manifestasjoner og renovaskulær hypertensjon kan observeres.

Smerter ved Fabrys sykdom kan være i form av «kriser», i form av anfall av intense, uutholdelige, brennende smerter i armer og ben og utstråling til andre deler av kroppen, som varer fra flere minutter til flere dager, feber, kausalgi og økt ESR.

Angiokeratomer har utseendet som et punktlignende, keratinisert, vaskulært utslett, ikke mer enn noen få millimeter i diameter, som er lokalisert i navleområdet, på knærne, albuene, dvs. der huden er utsatt for størst strekking. I hudbiopsier ved Fabrys sykdom oppdages ødem og mukød hevelse i veggene i hudkarene, uttalte telangiektasier, degenerasjon og død av endotelocytter, kompenserende proliferasjon av pericytter og hyperplasi av mastceller. På ultrastrukturnivå oppdages transformasjon av endotelocytter og pericytter til depocytter på grunn av akkumulering i cytoplasmaet av store spesifikke polymorfe granuler med varierende elektrontetthet med fin regelmessig striasjon, patognomonisk for Fabrys sykdom. Komplekset av de listede strukturelle endringene kan tolkes som en manifestasjon av systemisk vaskulopati. Oftest forekommer angiokeratomer i ungdomsårene og kan i noen tilfeller være den første manifestasjonen av sykdommen.

Et av de første symptomene kan også være et karakteristisk hornhinnesymptom i form av en stjerne, avslørt med en spaltelampe og uten å påvirke synsskarpheten.

Hypertrofisk kardiomyopati ved Fabrys sykdom er oftest ikke-obstruktiv symmetrisk, sjeldnere obstruktiv eller apikal. I noen tilfeller kan hypertrofisk kardiomyopati hos ungdom forekomme isolert uten angiokeratose og proteinuri. Fabrys sykdom kan mistenkes ved uklar kardiomegali med en kombinasjon av et forkortet PR-intervall (mindre enn eller lik 0,12 s), høy ventrikulær kompleksspenning i venstre brystkasse og gigantiske negative T-bølger. Ved vasorenal hypertensjon er myokardhypertrofi, sammen med en spesifikk lesjon (opphopning av glykolipider), assosiert med vedvarende arteriell hypertensjon og forårsaker venstre ventrikkelsvikt. Ved overdreven hypertrofi av interventrikulærseptum (vanligvis mer enn 20 mm) utvikles en obstruktiv form for hypertrofisk kardiopati.

Ekkokardiografisk undersøkelse avslører myokardkomprimering med "granulære" inklusjoner, hypertrofi av interventrikulær septum og bakre vegg av venstre ventrikkel. Myokardscintigrafi med TL-201 avslører en økning i isotopinntrengning i myokardiet, primært i hjertets apex, forårsaket av avsetning av glykosfingolipider og registrert selv før utviklingen av åpenbar hjertehypertrofi. Lysmikroskopi av endomyokardbiopsi av høyre ventrikkel avslører vakuolisering av cytoplasmaet, og elektronmikroskopi avslører elektrontette myelinlignende avleiringer.

Klaffdysfunksjon manifesterer seg oftest som aortainsuffisiens assosiert med avsetning av fosfolipidavleiringer i klaffens stroma eller, sjeldnere, på grunn av utvidelse av aortaroten.

Omtrent 50 % av pasientene har mitralventilprolaps i kombinasjon med aortautvidelse og latent kardiomyopati.

Hjerterytme- og ledningsforstyrrelser manifesterer seg ved ulike varianter av heterotopiske arytmier og blokkeringer, og er assosiert med skade på sinus- og atrioventrikulære noder. Svakhet i sinusnuten, manifestert ved patologisk bradykardi, atrieflimmer/flutter, transversal atrioventrikulær blokkering og en kombinasjon av disse, er mulig. Svakhet i sinus- og atrioventrikulære noder ligger til grunn for plutselig dødssyndrom hos pasienter med Fabrys sykdom.

Tromboemboliske lidelser er assosiert med økt blodplateaggregering og høye nivåer av beta-tromboglobuliner i blodplasmaet. Dyp perifer venetrombose og portal tromboembolisme i lungearteriesystemet er vanligere.

Nyredysfunksjon, primært assosiert med avsetning av glykolipider i endotelet i nyreglomeruli, manifesteres av arteriell hypertensjon, proteinuri og den påfølgende utviklingen av kronisk nyresvikt.

Ofte med Fabrys sykdom oppstår magesmerter etter å ha spist, kvalme og diaré.

Diagnose av Fabrys sykdom

Diagnosen hos mannlige pasienter er klinisk, basert på tilstedeværelsen av typiske hudlesjoner (angiokeratomer) i nedre del av torsoen, samt karakteristiske tegn på perifer nevropati (som forårsaker brennende smerter i ekstremitetene), uklarhet i hornhinnen og tilbakevendende feberepisoder til febernivåer. Døden inntreffer på grunn av nyresvikt eller hjerte- eller hjernekomplikasjoner av hypertensjon eller andre vaskulære lesjoner. Heterozygote kvinner er vanligvis klinisk asymptomatiske, men kan ha en mild form av sykdommen, ofte preget av uklarhet i hornhinnen.

Diagnosen stilles ved å teste galaktosidaseaktivitet, enten prenatalt i amnyocytter eller chorionvilli eller postnatalt i serum eller leukocytter.

Den mest tilgjengelige metoden for å diagnostisere Fabrys sykdom er å bestemme alfa-galaktosidaseaktivitet i leukocytter eller dyrkede hudfibroblaster. Studiet av biopsimateriale, inkludert hud og nyrer, er også av diagnostisk betydning. Prenatal diagnose av sykdommen er mulig ved å bestemme alfa-galaktosidaseaktivitet i dyrkede celler hentet fra fostervann.

[ 2 ]

Behandling av Fabrys sykdom

Den mest lovende terapien til dags dato er erstatningsterapi med rekombinant human alfa-galaktosidase A, som administreres intravenøst en gang annenhver uke. Signifikant effektivitet er vist med legemidlet, som uttrykkes både i en reduksjon (opptil fullstendig forsvinning) av glykolipidavsetning i det vaskulære endotelet og i en reduksjon i alvorlighetsgraden av kliniske manifestasjoner av sykdommen. Behandling med Fabrazyme suppleres med forskrivning av symptomatiske midler, men hvis det er umulig å bruke dette legemidlet, blir symptomatisk terapi den viktigste og bestemmes av arten av kliniske manifestasjoner hos en bestemt pasient. Nyretransplantasjon er effektiv i behandlingen av nyresvikt.