Familiær middelhavsfeber (periodisk sykdom): symptomer, diagnose, behandling

Familiær middelhavsfeber (FMF, en periodisk sykdom) er en arvelig lidelse som kjennetegnes av tilbakevendende episoder med feber og peritonitt, noen ganger med pleuritt, hudlesjoner, leddgikt og svært sjelden perikarditt. Renal amyloidose kan utvikle seg, noe som kan føre til nyresvikt. Lidelsen er vanligst hos personer av middelhavsavstamning. Diagnosen er i stor grad klinisk, selv om genetisk testing er tilgjengelig. Behandlingen inkluderer kolkisin for å forhindre akutte anfall, samt renal amyloidose hos de fleste pasienter. Prognosen med behandling er god.

Familiær middelhavsfeber (FMF) er en sykdom som forekommer hos personer med middelhavsavstamning, primært sefardiske jøder, nordafrikanske arabere, armenere, tyrkere, grekere og italienere. Imidlertid er det også rapportert tilfeller i andre grupper (f.eks. askenasiske jøder, kubanere, belgiere), noe som advarer mot å utelukke diagnosen kun basert på avstamning. Omtrent 50 % av pasientene har en familiehistorie med sykdommen, vanligvis inkludert søsken.

FMF er den vanligste av de beskrevne sykdommene, og rammer hovedsakelig nasjonalitetene som bor i Middelhavsbassenget (sefardiske jøder, tyrkere, armenere, nordafrikanere og arabere), selv om man kan finne beskrivelser av tilfeller av periodisk sykdom hos askenasiske jøder, grekere, russere, bulgarere og italienere. Hyppigheten av forekomst avhengig av nasjonalitet er 1:1000 - 1:100000. Den forekommer oftere hos menn enn hos kvinner (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Fører til tilbakevendende sykdom

Familiær middelhavsfeber forårsakes av mutasjoner i MEFV-genet, som ligger på den korte armen av kromosom 16, og arves autosomalt recessivt. MEFV-genet koder normalt for et protein (kalt pyrin eller marenostrin) som uttrykkes av sirkulerende nøytrofiler. Dets antatte funksjon er å redusere den inflammatoriske responsen, sannsynligvis ved å hemme nøytrofilaktivering og kjemotaksi. Mutasjoner i genet resulterer i syntesen av defekte pyrinmolekyler; det antas at mindre, ukjente utløsere av den inflammatoriske responsen som normalt kontrolleres av intakt pyrin, ikke undertrykkes fordi pyrinet er defekt. Kliniske følgetilstander inkluderer spontane episoder med hovedsakelig nøytrofil betennelse i bukhulen og andre steder.

Patogenesen til familiær middelhavsfeber

Genet, hvis defekt forårsaker denne sykdommen, er lokalisert på den korte armen av kromosom 16 (Ibr13.3), betegnet som MEFV, uttrykkes hovedsakelig i granulocytter og koder for et protein kalt pyrin (eller marenostrin). Genet består av 10 eksoner som regulerer sekvensen av 781 aminosyrerester. 26 mutasjoner er beskrevet, hovedsakelig i ekson 10, så vel som i ekson 2. Den vanligste mutasjonen er M694V (metionin-til-valin-substitusjon) - forekommer hos 80 % av pasientene som undersøkes med periodisk sykdom, er assosiert med et alvorlig sykdomsforløp og høy risiko for amyloidose. Pyrin tilhører familien av transkripsjonsfaktorer, bestemmes i cytoplasmaet til myeloide celler. Basert på ulike studier antas det at pyrin spiller en negativ regulerende rolle i utviklingen av den inflammatoriske prosessen.

Symptomer tilbakevendende sykdom

Familiær middelhavsfeber debuterer vanligvis mellom 5 og 15 år, men kan begynne mye senere eller tidligere, selv i spedbarnsalderen. Anfallene kommer uregelmessig tilbake og varierer innenfor samme pasient. De varer vanligvis 24–72 timer, men noen varer en uke eller mer. Hyppigheten av episoder varierer fra to anfall per uke til ett anfall per år (vanligst ett anfall hver 2.–6. uke). Alvorlighetsgraden og hyppigheten av anfallene har en tendens til å avta under graviditet og med utviklingen av amyloidose. Spontane remisjoner kan vare i årevis.

Hovedmanifestasjonen er en økning i kroppstemperatur til 40 °C, vanligvis ledsaget av symptomer på peritonitt. Magesmerter (vanligvis starter i én kvadrant og sprer seg til hele magen) observeres hos omtrent 95 % av pasientene og kan variere i alvorlighetsgrad fra anfall til anfall. Nedsatt peristaltikk, oppblåst mage, spenning i magemusklene og symptomer på peritoneal irritasjon utvikles ofte på toppen av et anfall og kan ikke skilles fra perforasjon av et indre organ ved fysisk undersøkelse.

Andre manifestasjoner inkluderer akutt pleuritt (hos 30 %); leddgikt (hos 25 %), vanligvis i knær, albuer og hofter; et erysipelaslignende utslett på underbena; og hevelse og ømhet i pungen forårsaket av betennelse i testiklenes membraner. Perikarditt er svært sjelden. Imidlertid varierer pleural-, synovial- og kutanmanifestasjonene av familiær middelhavsfeber i hyppighet mellom forskjellige populasjoner og er mindre vanlige i USA enn noe annet sted.

Den alvorligste komplikasjonen av familiær middelhavsfeber er kronisk nyresvikt forårsaket av amyloidavleiringer i nyrene. Amyloidavleiringer kan også finnes i mage-tarmkanalen, leveren, milten, hjertet, testiklene og skjoldbruskkjertelen.

Diagnostikk tilbakevendende sykdom

Diagnostisering av middelhavsfeber er i stor grad klinisk, men gendiagnostiske metoder er nå tilgjengelige og er spesielt nyttige for å undersøke barn med atypiske kliniske manifestasjoner. Uspesifikke tegn inkluderer nøytrofil leukocytose, akselerert ESR, økte nivåer av C-reaktivt protein og fibrinogen. Daglig proteinuri over 0,5 g/dag indikerer utvikling av renal amyloidose. Differensialdiagnose utføres ved akutt intermitterende porfyri, arvelig angioødem med abdominale anfall, tilbakevendende pankreatitt og andre arvelige tilbakevendende febertilfeller.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling tilbakevendende sykdom

Selv om symptomene er alvorlige under akutte anfall, forsvinner de raskt hos de fleste pasienter, og pasientene holder seg friske frem til neste episode. Den utbredte bruken av profylaktisk kolkisin har ført til en betydelig reduksjon i forekomsten av amyloidose og påfølgende nyresvikt.

Den profylaktiske dosen av kolkisin er 0,6 mg oralt to ganger daglig (noen pasienter trenger 4 doser kolkisin, mens andre kan ta det én gang). Denne dosen gir fullstendig remisjon eller markant forbedring hos omtrent 85 % av pasientene. Hos pasienter med sjeldne anfall som utvikler seg med en forutgående prodromalperiode, kan kolkisin kun foreskrives ved utvikling av initiale symptomer, og dosen er 0,6 mg oralt hver time i 4 timer, deretter hver 2. time i 4 timer, deretter hver 12. time i 48 timer. Som regel er administrering av kolkisin på toppen av anfallet, selv om det administreres intravenøst, ineffektivt. For å oppnå en god profylaktisk effekt trenger barn ofte voksendoser. Kolkisin øker ikke risikoen for infertilitet og spontanabort hos kvinner med periodisk middelhavsfeber, og øker ikke hyppigheten av medfødte misdannelser hos fosteret når det tas av moren under graviditet.

Manglende respons på kolkisin skyldes ofte manglende overholdelse av anbefalt regime eller dose, men det er også observert en korrelasjon mellom dårlig respons på kolkisinbehandling og lave kolkisinkonsentrasjoner i sirkulerende monocytter. Ukentlig intravenøs kolkisin kan redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av anfall hos pasienter som ikke responderer på konvensjonelle kolkisinprofylakseregimer. Alternativer til kolkisin som ikke er studert inkluderer interferon alfa 3–10 millioner enheter subkutant, prazosin 3 mg oralt 3 ganger daglig og thalidomid.

Noen ganger kan opioider være nødvendig for å lindre smerte, men de bør forskrives med forsiktighet for å unngå avhengighet.

Diagnostiske kriterier for familiær middelhavsfeber (periodisk sykdom)

De viktigste diagnostiske kriteriene	Ytterligere diagnostiske kriterier
1 Periodisk forekommende diffus peritonitt og/eller pleuritt (2–3 dager), ledsaget av alvorlig smertesyndrom 2 Feber ledsagende smerte 3 Amyloidose 4 Terapeutisk effekt av kolkisin	5. Gjentatte anfall av leddgikt 6. Erysipeloid erytem 7. Sykdommens debut i tidlig barndom eller pubertet 3. Nasjonalitet 9. Tynget familiehistorie 10. Ubegrunnede gjentatte kirurgiske inngrep i abdominal eller blandet form 11. Remisjon under graviditet og gjenopptakelse av anfall etter fødsel

Prognose

En komplikasjon av denne patologien er amyloidose (AA-type) med overveiende nyreskade. Sannsynligheten for å utvikle amyloidose øker med følgende faktorer: tilstedeværelse av sekundær amyloidose hos slektninger, mannlig kjønn, M694V-mutasjon, homozygositet for SAA1-6.