Blandet kryoglobulinemi og nyreskade

Blandet cryoglobulinemia - en spesiell type systemisk vaskulitt av små blodkar, karakterisert ved avleiring i de vaskulære veggen kryoglobuliner, og oftest manifestert som hudlesjoner purpura og nyre glomeruli.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Fører til blandet kryoglobulinemi

For tiden bør begrepet "essensiell kryoglobulinemi" betraktes som betinget, siden årsaken til blandet kryoglobulinemi klart er fastslått - det er virusinfeksjoner. I de aller fleste tilfeller er kryoglobulinemi assosiert med HCV, og rollen til andre virus (Epstein-Barr, hepatitt A og B) er mindre signifikant. Hos pasienter infisert med HCV varierer forekomsten av kryoglobulinemi fra 34 til 54%. Med blandet kryoglobulinemi detekteres merkere av HCV-infeksjon i blodet i 63-76% av tilfellene, og i kryoprecipitat - i 75-99% tilfeller.

HCV er antatt å stimulere proliferasjon av en spesiell klon av B-lymfocytter som produserer et polyklonalt (IgM) eller monoklonale (IgMic) reumatoid faktor. Sistnevnte i blodet binding eller in situ med IgG (med HCV-infeksjon IgG viser egenskapene av antistoffer mot HCV) fører til dannelse av kryoglobuliner II type avsetning som i veggen av små fartøyer, herunder kapillærene i glomeruli, ledsaget av forbruket av komplementkomponenter forårsake skade på vaskulære vegger og utvikling av betennelse.

Det ble funnet at monoklonale rheumatoid faktor IgMic blandede kryoglobuliner har evnen til å binde til fibronektin glomerulær mesangial matriks, noe som forklarer de høye nefritogennost kryoglobuliner II type. Nyreskader er notert i begge typer blandet kryoglobulinemi, men i type II - 3 ganger oftere.

I motsetning til type III, hvori de renale manifestasjoner av ikke-spesifikke, med type II monoklonale IgMic utvikler glomerulonefritt med bestemte morfologiske trekk som tillater å anse det som en separat utførelse glomerulonefritt - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogenesen

Morfologisk cryoglobulinaemic utførelse mesangiokapillær glomerulonefritt er glomerulonefritt forbundet nesten utelukkende med type II blandet cryoglobulinemia og som har egenskaper som skiller den fra begge idiopatisk mesangiokapillær glomerulonefritt type I, og på den diffuse proliferativ lupus nefritt. Disse inkluderer:

• Massiv infiltrering av glomeruli ved leukocytter, hovedsakelig monocytter / makrofager, som forårsaker uttalt endokapillær proliferasjon.
• Tilstedeværelsen av såkalte "intraluminal" tromber i glomerulære kapillærer - amorfe eosinofile PAS-positive forekomster av forskjellige størrelser ved siden av den indre overflate av den kapillære vegg, og ofte helt okklusive lumen av kapillærer. Immunofluorescensmetode avslørte nærværet av kryoglobuliner, identiske med sirkulasjon, i sammensetningen av disse intrakapillære forekomster. Elektronmikroskopi avslører fibrillar eller mikrotubulstruktur av disse forekomster, identisk med den for kryoprecipitat oppnådd fra den samme pasient in vitro.
• Den to-kontur av den glomerulære basalmembranen på grunn av interposisjonen av monocytter / makrofager mellom den glomerulære basalmembran og endotelceller eller nydannet membranlignende materiale. Dvukonturnost glomerulære basalmembran ved cryoglobulinemic glomerulonefritt mer utpreget enn ved mesangiokapillær glomerulonefritt, hvor den opptrer som et resultat av mellomlegg av mesangialceller. Omtrent 30% av pasientene har symptomer på glomerulonefritt cryoglobulinaemic arterier vaskulitt av små og middels kaliber, karakterisert ved fibrinoid nekrose og monocytt infiltrasjon av blodkar-vegger. Nervaskulitt er mulig i fravær av glomerulære lesjoner og korrelerer ofte med alvorlighetsgraden av purpura eller vaskulitt i mesenteriske arterier.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symptomer blandet kryoglobulinemi

Symptomer på blandet kryoglobulinemi består i utvikling av kryoglobulinemisk vaskulitt, som forekommer hos 50-67% av pasientene, i gjennomsnitt etter 15 år med HCV-infeksjon. Kryoglobulinemisk vaskulitt  utvikler ofte hos kvinner, i de fleste tilfeller i alderen 40-50 år. Symptomer på kryoglobulinemisk vaskulitt er vesentlig forskjellig i polymorfisme. Den mest kjente palpable purpuraen på huden på underekstremiteter, noen ganger med sårdannelse, artralgi, Raynauds syndrom, perifer polyneuropati. Karakterisert av magesmertsyndrom (som i noen tilfeller fører til kirurgiske inngrep), hepatosplenomegali. Mindre vanlig observert er Sjogrens syndrom, lymfadenopati.

Nyreskader i blandet kryoglobulinemi

Glomerulonefrit  er den vanligste visceritt hos 35-50% av pasientene med blandet kryoglobulinemi. Symptomer på blandede cryoglobulinemia og nyreskader, ofte etter noen måneder eller år etter den første tegn på sykdommen (purpura, artralgi), men i noen pasienter glomerulonefritt kombinert med extrarenale symptomer i åpningen kriglobulinemii. I sjeldne tilfeller utvikling av glomerulonefritt foran andre manifestasjoner av blandede cryoglobulinemia (nefrittisk maske). Nyre prosess manifesterer ostronefriticheskim syndrom omtrent en fjerdedel av pasientene, nefrotisk - 20%, mer enn 50% har en moderat urin syndrom viser seg ved proteinuri og røde blodlegemer. Mindre enn 5% av pasienter med glomerulonefritt starten av hurtig får under sin debut eller oliguric akutt nyresvikt. Hos pasienter med glomerulonefritt cryoglobulinaemic nevnt tidligere, og i mange tilfelle alvorlig arteriell hypertensjon, komplikasjoner som (akutt hjerteinfarkt, slag) kan føre til døden av pasientene.

Forløpet av glomerulonephritis i blandet kryoglobulinemi er variabel. Nesten en tredjedel av pasientene, spesielt i nærvær av akutt syndrom, oppnår etterligning av nyreprosessen i perioden fra flere dager til flere uker. I de fleste tilfeller oppdages en stabil sykdom av nefrit med minimalt urinssyndrom og normal nyrefunksjon. I 20% av pasientene med glomerulonefritt erverver fluktuerende kurs med hyppige tilbakefall ostronefriticheskogo syndrom, samtidig som regel med en topp vaskulitt og extrarenale tilbakefall symptomer. Progresjon av kryoglobulinemisk glomerulonephritis med utvikling av terminal nyresvikt er sjelden (10% av tilfellene), som regel hos pasienter med stadig høy eller økende kryoglobulinemi. Det antas at alvorlighetsgraden av nyreskade i kryoglobulinemisk vaskulitt vanligvis ikke korrelerer med nivået av kryoglobulinemi, men i NA-studien. Mukhina, L.V. Kozlovskaya etablerte en høy forekomst av raskt progressiv glomerulonefrit og nefrotisk syndrom med høyt nivå av kryoglobulin type II (mer enn 1 mg / ml).

Skjemaer

Kryoglobuliner er serumimmunoglobuliner med egenskap av reversibel kald utfelling. Avhengig av sammensetningen isoleres tre typer kryoglobuliner.

• Klasse I-kryoglobuliner inkluderer monoklonale immunoglobuliner av overveiende IgM-klasse; Denne typen kryoglobulin, oppdaget med multiple myeloma eller Waldenstrom sykdom, forårsaker sjelden nyreskade.
• Cryoglobulins II og III typer blandes, da de består av minst to antistoffer, hvorav den ene (polyklonalt IgG) som virker som antigen, og det andre er et antistoff, - forbundet immunglobulin (anti-IgG), vanligvis klasse IgM, som har reumatoid faktoraktivitet. Sammensetningen av type II med kryoglobuliner omfatter monoklonalt IgM (inneholdende hovedsakelig én type av lett kjede - k), når den type III - polyklonale (inneholder k og X lette kjeder).

Blandet cryoglobulinemia type II og III kan utvikle seg i en rekke infeksiøse og autoimmune sykdommer, i hvilket tilfelle det kalles en sekundær blandet cryoglobulinemia. Inntil nylig, ca 30% av pasientene ikke klart å etablere kontakt med cryoglobulinemia annen patologi som førte til fremveksten av begrepet "Essential cryoglobulinemia." Essential cryoglobulinaemia ble beskrevet i 1966 M. Meltzer D. Som syndrom, inkludert generell svakhet, purpura, artralgier (Meltzer triaden) i kombinasjon med cryoglobulinemia type II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnostikk blandet kryoglobulinemi

Laboratoriediagnose av blandet kryoglobulinemi

Diagnose blandes cryoglobulinemia påvises i serum kryoglobuliner (cryocrit nivå som er større enn 1%). IgM reumatoid faktor oppdages ofte i høy titer. For cryoglobulinemic vaskulitt karakterisert av en reduksjon i total hemolytisk komplementaktivitet CH50, C4 og Clq komponenter med normal C3 reduksjon som er typisk for nekrioglobulinemicheskogo mesangiokapillær glomerulonefritt.

En stor diagnostisk verdi er deteksjonen i blodserumet av hepatitt C markører: HCV-antistoffer og HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Behandling blandet kryoglobulinemi

For behandling av aktiv cryoglobulinemic glomerulonefritt (ostronefritichesky og / eller nefrotisk sindroms rask utvikling av nyresvikt) bør gis immunsuppressiv terapi (kortikosteroider og cytotoksiske medikamenter kombinasjon), plasmaferese (krioaferez).

• Behandlingen av blandede Cryoglobulinemia glukokortikoider starter med intravenøs administrering av ultrahøy doser (1 g metylprednisolon) i 3 dager etterfulgt av overføring til mottaker prednisolon ved 1 mg / kg kroppsvekt per dag i 4 uker, hvoretter dosen gradvis ble redusert til vedlikehold, som er bevart i flere måneder. Cyklofosfamid administreres i en dose på 2 mg / kg kroppsvekt per dag i minst 4 måneder eller i form av puls terapi av 800 til 1000 mg intravenøst i intervaller på 3-4 uker før cupping ostronefriticheskogo eller nefrotisk syndrom. Cyklofosfamid dose avhenger av tilstanden av nyrefunksjon når innholdet av kreatinin i blodet til mer enn 450 mikromol / l det reduseres med 50%.
• Utføres plasmaferese krioaferez eller 3 ganger i uken i 2 til 3 uker bare i forbindelse med en aktiv immunsuppressiv behandling som unngår utvikling av syndromet med "rebound" mulig etter avslutning av fremgangsmåten på grunn av økningen cryocrit.

Den aktuelle tilnærmingen til behandling cryoglobulinemic vaskulitt, inkludert glomerulonefritt, endres bidro til å identifisere forholdet mellom cryoglobulinemia og HCV-infeksjon. Det antas at den blandede cryoglobulinemia etiotropic terapi rettet mot utrydding av viruset, vil resultere i at forsvinning cryoglobulinemia og dens kliniske manifestasjoner skyldes vaskulitt. For dette formål anbefales det å foreskrive a-interferonpreparater i form av monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin. Fortrinnsvis langsiktig behandling (innen 12 måneder) med a-interferonpreparater i en dose på 5 millioner IE daglig i kombinasjon med ribavirin (1000-1200 mg / dag).

Flere studier av effekten av antivirale legemidler med cryoglobulinemic vaskulitt assosiert med HCV, ble det vist at de forbedre strømningen av huden prosess, føre til eliminasjon av HCV-markører, redusere nivået av cryocrit og forbedre SN-50, men ikke påvirke glomerulonefritt aktivitet og er ikke til hinder dens fremgang.

I tillegg var den positive effekten kortvarig. Avbrytelse av behandlingen fører til utbrudd og viremia ble ledsaget av en høy frekvens av forverringer cryoglobulinemic vaskulitt i løpet av de neste 3-6 måneder. I forbindelse med dette antiviral behandling utføres fortrinnsvis HCV-pasienter forbundet cryoglobulinemic nefritt urin syndrom med alvorlig nedsatt nyrefunksjon uten eller med de første tegn på nyresvikt. Pasienter med en aktiv forbindelse med HCV cryoglobulinaemic nefritt manifestert ostronefriticheskim eller nefrotisk syndrom og raskt økende nyresvikt, er vist glukokortikoider og cytotoksiske medikamenter i kombinasjon med plasmaferese.

Prognose

Det er 2 grupper av prognostiske kriterier for kryoglobulinemisk glomerulonephritis assosiert med hepatitt C-viruset, både klinisk og morfologisk.

• De kliniske faktorer ugunstig prognose blandet cryoglobulinemia er alder over 50 år, hankjønn, en kombinasjon av HBV og HCV-infeksjon, replikasjonen inneholder viruset cirrhose, tilbakevendende kutan purpura, hypertensjon, kreatinkonsentrasjonen i blod i løpet av 130 pmol / L ved utbruddet av sykdommen, hypokompletenemi, nivået av kryokrit mer enn 10%.
• Med dårlig prognose blandet Cryoglobulinemia assosierte morfologiske egenskaper, slik som nefritt intracapillary blodpropp, alvorlighetsgraden av monocytt infiltrasjon av glomeruli og akutt vaskulitt intrarenal arterie.

[30], [31]