Blandet kryoglobulinemi og nyreskade

Blandet kryoglobulinemi er en spesiell type systemisk vaskulitt i små kar, karakterisert ved avsetning av kryoglobuliner i karveggen og oftest manifestert av hudlesjoner i form av purpura og renale glomeruli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Fører til blandet kryoglobulinemi

For tiden bør begrepet «essensiell kryoglobulinemi» anses som betinget, siden årsaken til blandet kryoglobulinemi er klart fastslått – dette er virusinfeksjoner. I de aller fleste tilfeller er kryoglobulinemi assosiert med HCV, og rollen til andre virus (Epstein-Barr, hepatitt A og B) er mindre signifikant. Hos pasienter infisert med HCV varierer hyppigheten av påvisning av kryoglobulinemi fra 34 til 54 %. Ved blandet kryoglobulinemi oppdages markører for HCV-infeksjon i blodet i 63–76 % av tilfellene, og i kryopresipitater – i 75–99 % av tilfellene.

HCV antas å stimulere proliferasjonen av en spesifikk klon av B-lymfocytter som produserer polyklonal (IgM) eller monoklonal (IgMic) revmatoid faktor. Binding av sistnevnte i blodet eller in situ til IgG (ved HCV-infeksjon viser IgG egenskapene til antistoffer mot HCV) fører til dannelse av type II-kryoglobuliner, hvis avsetning i veggen av små kar, inkludert glomerulære kapillærer, ledsages av forbruk av komplementkomponenter, noe som forårsaker skade på karveggen og utvikling av betennelse.

Det viste seg at monoklonal IgMic revmatoid faktor av blandede kryoglobuliner har evnen til å binde seg til fibronektin i glomeruli-mesangialmatrisen, noe som forklarer den høye nefritogenisiteten til type II-kryoglobuliner. Nyreskade observeres i begge typer blandet kryoglobulinemi, men i type II - 3 ganger oftere.

I motsetning til type III, der nyremanifestasjoner er uspesifikke, utvikler type II med monoklonalt IgMic glomerulonefritt med spesielle morfologiske trekk, slik at den kan betraktes som en separat variant av glomerulonefritt - kryoglobulinemisk.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenesen

Morfologisk er kryoglobulinemisk glomerulonefritt en variant av mesangiokapillær glomerulonefritt assosiert nesten utelukkende med blandet kryoglobulinemi type II og karakterisert av trekk som skiller den fra både idiopatisk mesangiokapillær glomerulonefritt type I og diffus proliferativ lupusnefritt. Disse inkluderer:

• Massiv infiltrasjon av glomeruli av leukocytter, hovedsakelig monocytter/makrofager, som forårsaker uttalt endokapillær proliferasjon.
• Tilstedeværelsen av såkalte "intraluminale" tromber i de glomerulære kapillærene - amorfe eosinofile PAS-positive avleiringer av varierende størrelse, inntil den indre overflaten av kapillærveggen og ofte fullstendig blokkerende kapillærlumen. Immunofluorescensmetoden avdekket tilstedeværelsen av kryoglobuliner identiske med sirkulerende kryoglobuliner i sammensetningen av disse intrakapillære avleiringene. Elektronmikroskopi avslører en fibrillær eller mikrotubulær struktur av disse avleiringene, identisk med den til kryopresipitatet oppnådd fra samme pasient in vitro.
• Dobbeltvegget glomerulær basalmembran på grunn av interposisjon av monocytter/makrofager mellom den glomerulære basalmembranen og endotelceller eller nydannet membranlignende materiale. Dobbeltvegget glomerulær basalmembran er mer uttalt ved kryoglobulinemisk glomerulonefritt enn ved mesangiokapillær glomerulonefritt, hvor den er et resultat av interposisjon av mesangialceller. Omtrent 30 % av pasienter med kryoglobulinemisk glomerulonefritt har trekk ved vaskulitt i små og mellomstore arterier, karakterisert ved fibrinoidnekrose og monocyttisk infiltrasjon av karveggen. Renal vaskulitt kan forekomme uten glomerulær involvering og korrelerer ofte med alvorlighetsgraden av purpura eller vaskulitt i mesenterialarteriene.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomer blandet kryoglobulinemi

Symptomer på blandet kryoglobulinemi inkluderer utvikling av kryoglobulinemisk vaskulitt, som observeres hos 50–67 % av pasientene, i gjennomsnitt etter 15 år med HCV-infeksjon. Kryoglobulinemisk vaskulitt utvikler seg oftest hos kvinner, i de fleste tilfeller i alderen 40–50 år. Symptomer på kryoglobulinemisk vaskulitt er preget av betydelig polymorfisme. De vanligste er palperbar purpura på huden i underekstremitetene, noen ganger med sårdannelse, artralgi, Raynauds syndrom og perifer polynevropati. Magesmertesyndrom (som i noen tilfeller fører til kirurgiske inngrep) og hepatosplenomegali er også karakteristiske. Sjögrens syndrom og lymfadenopati observeres sjeldnere.

Nyreskade ved blandet kryoglobulinemi

Glomerulonefritt er den vanligste visceritten, observert hos 35–50 % av pasienter med blandet kryoglobulinemi. Symptomer på blandet kryoglobulinemi og nyreskade oppstår vanligvis flere måneder eller år etter de første tegnene på sykdommen (purpura, artralgi), men hos noen pasienter er glomerulonefritt kombinert med ekstrarenale symptomer allerede ved debut av kryoglobulinemi. I sjeldne tilfeller går utviklingen av glomerulonefritt forut for andre manifestasjoner av blandet kryoglobulinemi (nefrittisk maske). Renalprosessen manifesterer seg som akutt nefrotisk syndrom hos omtrent en fjerdedel av pasientene, nefrotisk syndrom hos 20 %, og mer enn 50 % har moderat urinveissyndrom, manifestert av proteinuri og erytrocyturi. Hos mindre enn 5 % av pasientene får glomerulonefritt helt fra starten et raskt progressivt forløp eller debuterer som oligurisk akutt nyresvikt. Pasienter med kryoglobulinemisk glomerulonefritt opplever tidlig og i de fleste tilfeller alvorlig arteriell hypertensjon, hvis komplikasjoner (akutt hjerteinfarkt, hjerneslag) kan forårsake død hos pasientene.

Forløpet av glomerulonefritt ved blandet kryoglobulinemi er variabelt. Nesten en tredjedel av pasientene, spesielt ved akutt nefrittisk syndrom, oppnår remisjon av nyreprosessen innen en periode på flere dager til flere uker. I de fleste tilfeller observeres et stabilt forløp av nefritt med minimalt urinsyndrom og normal nyrefunksjon. Hos 20 % av pasientene får glomerulonefritt et bølgelignende forløp med hyppige tilbakefall av akutt nefrittisk syndrom, som vanligvis sammenfaller med en forverring av vaskulitt og et tilbakefall av ekstrarenale symptomer. Progresjon av kryoglobulinemisk glomerulonefritt med utvikling av terminal nyresvikt observeres sjelden (10 % av tilfellene), som regel hos pasienter med konstant høy eller økende kryoglobulinemi. Det antas at alvorlighetsgraden av nyreskade ved kryoglobulinemisk vaskulitt vanligvis ikke korrelerer med nivået av kryoglobulinemi, men i studien av NA. Mukhina, LV Kozlovskaya etablerte en høy frekvens av raskt progressiv glomerulonefritt og nefrotisk syndrom med et høyt nivå av type II-kryoglobuliner (mer enn 1 mg/ml).

Skjemaer

Kryoglobuliner er serumimmunoglobuliner som har egenskapen til reversibel kaldutfelling. Avhengig av sammensetningen finnes det tre typer kryoglobuliner.

• Type I-kryoglobuliner er monoklonale immunoglobuliner, hovedsakelig av IgM-klassen; denne typen kryoglobulin, som finnes ved myelomatose eller Waldenstroms sykdom, forårsaker sjelden nyreskade.
• Kryoglobuliner av type II og III er blandede, siden de består av minst to immunoglobuliner, hvorav det ene (polyklonalt IgG) fungerer som et antigen, og det andre, som er et antistoff, er et immunoglobulin bundet til det (anti-IgG), vanligvis av IgM-klassen, som har revmatoid faktoraktivitet. Sammensetningen av kryoglobuliner i type II inkluderer monoklonalt IgM (som hovedsakelig inneholder én type lette kjeder - k), i type III - polyklonalt (som inneholder k- og X-lette kjeder).

Blandet kryoglobulinemi type II og III kan utvikle seg ved en rekke infeksjons- og autoimmune sykdommer, og i dette tilfellet kalles det sekundær blandet kryoglobulinemi. Inntil nylig var det hos omtrent 30 % av pasientene ikke mulig å etablere en sammenheng mellom kryoglobulinemi og en annen patologi, noe som førte til fremveksten av begrepet «essensiell kryoglobulinemi». Essensiell kryoglobulinemi ble beskrevet av M. Meltzer i 1966 som et syndrom som inkluderte generell svakhet, purpura, artralgi (Meltzers triade) i kombinasjon med kryoglobulinemi type II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostikk blandet kryoglobulinemi

Laboratoriediagnostikk av blandet kryoglobulinemi

Diagnose av blandet kryoglobulinemi innebærer påvisning av kryoglobuliner i blodserum (kryokritnivå over 1 %). IgM revmatoid faktor påvises ofte i høy titer. Kryoglobulinemisk vaskulitt er karakterisert ved en reduksjon i den totale hemolytiske aktiviteten til komplement CH50-, C4- og Clq-komponenter med et normalt innhold av C3, en reduksjon som er typisk for ikke-kryoglobulinemisk mesangiokapillær glomerulonefritt.

Av stor diagnostisk verdi er påvisning av hepatitt C-markører i blodserumet: HCV-antistoffer og HCV RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Behandling blandet kryoglobulinemi

For behandling av aktiv kryoglobulinemisk glomerulonefritt (akutt nefritisk og/eller nefrotisk syndrom med rask utvikling av nyresvikt) bør immunsuppressiv behandling (en kombinasjon av glukokortikoider og cytostatika) og plasmaferese (kryoferese) foreskrives.

• Behandling av blandet kryoglobulinemi med glukokortikoider starter med intravenøs administrering av ultrahøye doser (1 g metylprednisolon) i 3 dager, etterfulgt av en overgang til oral administrering av prednisolon med 1 mg/kg kroppsvekt per dag i 4 uker, hvoretter medikamentdosen gradvis reduseres til en vedlikeholdsdose, som opprettholdes i flere måneder. Cyklofosfamid foreskrives med en dose på 2 mg/kg kroppsvekt per dag i minst 4 måneder eller som pulsbehandling med 800-1000 mg intravenøst med intervaller på 3-4 uker inntil akutte nefritiske eller nefrotiske syndromer er lindret. Dosen av cyklofosfamid avhenger av nyrefunksjonens tilstand: hvis kreatinininnholdet i blodet er mer enn 450 μmol/l, reduseres det med 50 %.
• Plasmaferese eller kryoaferese utføres kun 3 ganger i uken i 2–3 uker i kombinasjon med aktiv immunsuppressiv behandling, noe som bidrar til å unngå utvikling av rebound-syndrom, noe som er mulig etter at prosedyrene er avsluttet på grunn av en økning i kryokrit.

For tiden har tilnærmingen til behandling av kryoglobulinemisk vaskulitt, inkludert glomerulonefritt, endret seg, noe som ble muliggjort av identifiseringen av en sammenheng mellom kryoglobulinemi og HCV-infeksjon. Det antas at etiotropisk behandling av blandet kryoglobulinemi, rettet mot utryddelse av viruset, vil føre til at kryoglobulinemi og de kliniske manifestasjonene av vaskulitt forårsaket av det, forsvinner. For dette formålet anbefales det å foreskrive alfa-interferon-legemidler som monoterapi eller i kombinasjon med ribavirin. Fortrinnsvis langtidsbehandling (i 12 måneder) med alfa-interferon-legemidler i en dose på 5 millioner IE daglig i kombinasjon med ribavirin (1000-1200 mg/dag).

En rekke studier om effektiviteten av antivirale legemidler ved HCV-assosiert kryoglobulinemisk vaskulitt har vist at de forbedrer forløpet av hudprosessen, fører til eliminering av HCV-markører, en reduksjon i kryokritnivået og en økning i CH-50, men påvirker ikke aktiviteten til glomerulonefritt og forhindrer ikke dens progresjon.

I tillegg var den positive effekten kortvarig. Seponering av behandlingen resulterte i tilbakefall av viremi og ble ledsaget av en høy frekvens av forverring av kryoglobulinemisk vaskulitt i løpet av de neste 3–6 månedene. I denne forbindelse anbefales antiviral behandling for pasienter med HCV-assosiert kryoglobulinemisk nefritt med alvorlig urinveissyndrom uten nyredysfunksjon eller med initiale tegn på nyresvikt. Pasienter med aktiv HCV-assosiert kryoglobulinemisk nefritt, manifestert ved akutte nefritiske eller nefrotiske syndromer og raskt økende nyresvikt, er indisert for glukokortikoider og cytostatika i kombinasjon med plasmaferese.

Prognose

Det finnes to grupper av prognostiske kriterier for kryoglobulinemisk glomerulonefritt assosiert med hepatitt C-viruset: kliniske og morfologiske.

• Kliniske faktorer med ugunstig prognose for blandet kryoglobulinemi inkluderer alder over 50 år, mannlig kjønn, kombinasjon av HBV- og HCV-infeksjon, tegn på virusreplikasjon, levercirrhose, tilbakevendende kutan purpura, arteriell hypertensjon, blodkreatininkonsentrasjon på mer enn 130 μmol/l ved sykdomsdebut, hypokomplementemi, kryokritnivå på mer enn 10 %.
• Morfologiske tegn på nefritt som intrakapillære tromber, alvorlig monocyttisk infiltrasjon av glomeruli og akutt vaskulitt i de intrarenale arteriene er assosiert med en ugunstig prognose for blandet kryoglobulinemi.

[ 30 ], [ 31 ]