Polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom - multifaktorielle heterogene patologier som er karakterisert ved menstruasjonsforstyrrelser, kronisk anovulasjon, hyperandrogenisme, cystiske endringer av ovarier og infertilitet. Polycystisk ovariesyndrom er preget av moderat fedme, uregelmessig månedlig eller amenoré og symptomer på et overskudd av androgener (hirsutisme, akne). Vanligvis inneholder eggstokkene mange cyster. Diagnosen er basert på graviditetstester, hormonnivåer og undersøkelse for å utelukke viriliserende svulster. Behandlingen er symptomatisk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologi

Hyppigheten av polycystisk eggstokk-syndrom hos kvinner i reproduktiv alder er 8-15%, blant de årsaker til ufruktbarhet 20-22% hos kvinner med endokrine ufruktbarhet - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fører til polycystisk eggstokkesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom er en vanlig endokrin patologi av reproduktive systemet, som forekommer hos 5-10% av pasientene; preget av tilstedeværelse av anovulasjon og et overskudd av androgener av en uklar etiologi. Eggstokkene kan være av normal størrelse eller forstørret, med en jevn, fortykket kapsel. Ovariene inneholder som regel mange små, 26 mm tykke follikulære børster; Noen ganger er det store cyster som inneholder atretiske celler. En økning i østrogennivåer er notert, noe som fører til økt risiko for endometrial hyperplasi og til slutt endometrial kreft. Ofte er det en økning i androgennivåer, noe som øker risikoen for metabolsk syndrom og hirsutisme.

[13]

Patogenesen

Kvinner med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har abnormiteter i metabolismen av androgener og østrogener, den ødelagte syntesen av androgener. Sykdommen er ledsaget av høye konsentrasjoner i serum av androgenhormoner, som testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat og (DHEA-S). Imidlertid kan normale nivåer av androgener av og til bestemmes.

PCOS er også forbundet med insulinresistens, hyperinsulinemi og fedme. Hyperinsulinemi kan også føre til undertrykkelse av syntesen av SHBG, som i sin tur kan forbedre tegnene på androgenisme.

I tillegg, er insulinresistens med polycystisk ovariesyndrom forbundet med adiponectin - et hormon som utskilles av adipocytter som regulerer lipid metabolisme og blodglukosenivåer.

Økte androgennivåer er ledsaget av en økning i den stimulerende virkning av luteiniserende hormon (LH) skilles ut av den fremre hypofysen, som resulterer i økt ovarian thecalutein celler. Disse cellene øker i sin tur syntesen av androgener (testosteron, androstenedion). På grunn av det reduserte nivået av follikkel stimulerende hormon (FSH) i forhold til LH, kan ovarian granulosa celler ikke aromatisere androgener til østrogener, noe som fører til en reduksjon i østrogennivåer og påfølgende anovulasjon. 

Noen bevis tyder på at pasienter har en funksjonsforstyrrelse av cytokrom P450c17, 17-hydroksylase, som hemmer biosyntese av androgener.

Polycystisk ovariesyndrom er et genetisk heterogent syndrom. Studier av familiemedlemmer med PCOS viser autosomal dominerende arv. En genetisk kobling mellom PCOS og fedme ble nylig bekreftet. Variant FTO gen (rs9939609, som predisponerer for den generelle fedme) er signifikant assosiert med disposisjon for utvikling SPKYa.Byli polymorfismer identifisert locus 2p16 (2p16.3, 2p21 og 9q33.3), som er forbundet med polycystisk eggstokk syndrom, så vel som genet som koder for reseptor luteiniserende hormon (LH) og koriongonadotropin (hCG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Symptomer polycystisk eggstokkesyndrom

Symptomer på syndromet av polycystiske eggstokkene vises under puberteten, manifestasjon av dem avtar med tiden. Tilstedeværelsen av vanlig menstruasjon i noen tid etter menarche utelukker diagnosen av polycystisk ovariesyndrom. Under undersøkelsen er det vanligvis rikelig cervikal slim (dette reflekterer høye østrogennivåer). Diagnosen av polycystisk ovariesyndrom kan mistenkes hvis kvinnen har minst to typiske symptomer (moderat fedme, hirsutisme, uregelmessig menstruasjon eller amenoré).

Den vanligste kombinasjonen av følgende kliniske symptomer:

• brudd på menstruasjonssyklusen (oligomenorrhea, dysfunksjonell livmorblødning, sekundær amenoré);
• anovulyatsiya;
• ufruktbarhet;
• girsutizm;
• brudd på fettmetabolismen (fedme og metabolsk syndrom);
• diabetes;
• obstruktiv søvnapné syndrom.

Skjemaer

Konvensjonelt kan følgende former for syndromet av polycystiske eggstokkene skelnes:

• sentral genesis;
• adrenal opprinnelse;
• ovariegenesis.

[19], [20], [21], [22]

Diagnostikk polycystisk eggstokkesyndrom

Diagnosen er basert på utelukkelse av graviditet (graviditetstest), samt studier av østradiol, FSH, TSH og prolactin i serum. Diagnosen er bekreftet av ultralyd, noe som avslører mer enn 10 follikler i eggstokken. Follikler oppstår vanligvis på periferien og ligner en perlekjerne. Hvis det forekommer follikler i eggstokkene og hirsutismen, er det nødvendig å bestemme nivåene av testosteron og DHEAS. Patologiske nivåer vurderes som i amenoré.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnese og fysisk undersøkelse

Gjennomføring av en forsiktig samling av anamnese, arvelige faktorer for utviklingen av syndromet av polycystiske eggstokkene, avsløres. Ved undersøkelse beregnes kroppsmasseindeksen og forholdet mellom midjeomkretsen og hofteomkretsen (i normen ≤ 0,8) for diagnostisering av overflødig kroppsvekt og fedme.

Polycystisk ovariesyndrom er preget av polymorfisme av kliniske og laboratorie tegn.

[29], [30]

Spesielle metoder for diagnostisering av polycystisk ovariesyndrom

Sørg for å utføre forskning på hormonelle 3-5 dagers menstrualnopodobnoe reaksjon i blodet bestemme nivået av LH, FSH, prolaktin, testosteron, binyrene androgener - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Polycystisk ovariesyndrom er preget av en høy indeks av LH / FSH -> 2,5-3 (på grunn av økte nivåer av LH) og hyperandrogenisme.

For å klargjøre kilden hyperandrogenisme ACTH-stimuleringstest blir utført for differensialdiagnose med hyperandrogenisme forårsaket av mutasjon av genet som koder for enzymet 21-hydroksylase i binyrene (diagnose slettet og latente former adrenogenital syndrom). Teknikken med: ved 9 a.m. Produsere blodprøvetakning fra cubital venen, deretter injisert intramuskulært 1 mg av legemidlet depot sinakten etter 9 h - gjentatte blodprøvetaking. I begge deler, konsentrasjonen av blodkortisol og 17 oksiprogesterona ytterligere spesiell formel beregnede koeffisient verdi som ikke bør overskride 0,069. I disse tilfellene er prøven negativ og kvinnen (eller mannen) er ikke bærer av 21-hydroksylase-genmutasjonen.

En prøve med difenin brukes til å oppdage sentrale former for polycystisk ovarie og muligheten for behandling med nevrotransmitters legemidler. Prøveteknikk: Den første konsentrasjonen av LH og testosteron bestemmes i blodet, deretter tas diphenin 1 tablett 3 ganger daglig i 3 dager, hvoretter konsentrasjonen av disse hormonene gjentas bestemmes i blodet. Prøven vurderes som positiv dersom nivået av LH og testosteron reduseres.

• Med ultralyd av kjønnsorganene, forstørrede eggstokkene (10 cm ³ eller mer), er en rekke follikler opp til 9 mm i diameter, konservering av ovariestrom og kapseltykkelse bestemt.

• I tillegg, hvis man mistenker insulinresistens, utføres en glukosetoleranse test for å bestemme nivået av insulin og glukose før og etter belastningen.
• Dersom en mistenkt binyregenesis av polycystisk ovariesyndrom anbefales, anbefales genetisk rådgivning og HLA genotyping.
• Hysterosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Vurdering av fertiliteten til sperma av ektefellen.

I november 2015 American Association of Clinical Endokrinologer (Aase), American College of Endocrinology (ACE) og Society for studier av androgen overflødig, og polycystisk ovariesyndrom (AES) lansert nye anbefalinger for diagnostisering av PCOS. Disse anbefalingene er:

1. Diagnostiske kriterier for PCOS bør inkludere en av følgende tre kriterier: kronisk anovulasjon, klinisk hyperandrogenisme og polycystisk ovariepolycystisk.
2. I tillegg til kliniske funn, bør nivået av 17-hydroksyprogesteron og antimulerhormon i serum bestemmes for diagnose av PCOS.
3. Analyse av det frie testosteronnivået er mer følsomt for å bestemme et overskudd av androgener enn nivået av totalt testosteron.

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose inkluderer andre sykdommer som blir også observert menstruasjonsforstyrrelser, sterilitet og hyperandrogenisme: adrenogenital syndrom, adrenal og ovarietumorer, Cushings syndrom.

[31], [32], [33]

Behandling polycystisk eggstokkesyndrom

Kvinner som har observert anovulatoriske menstruasjonssykluser (eller historie ingen uregelmessig menstruasjon og ingen tegn til progesteronproduksjon) i fravær av hirsutisme og uvilje mot å bli gravide, administreres intermitterende progestin (f.eks medroksyprogesteron 5-10 mg oralt en gang om dagen i 10 14 dager hver måned i 12 måneder) eller orale prevensjonsmidler for å redusere risikoen for endometrial hyperplasi og cancer, og redusere nivået av sirkulerende androgener.

Kvinner som har polycystisk ovariesyndrom anovulatoriske sykluser, med tilstedeværelse av hirsutisme eller planlegging graviditet, er behandling med sikte på å redusere hirsutisme og regulere nivåene av testosteron og DHEAS serum. Kvinner som ønsker å bli gravid, blir behandlet for infertilitet.

Behandling av infertilitet i syndromet av polycystiske eggstokkene utføres i 2 trinn:

• 1. Trinn - forberedende;
• Den andre fasen er stimulering av eggløsning.

Terapi på forberedelsesstadiet avhenger av den kliniske og patogenetiske formen av det polycystiske ovariesyndromet.

• I syndromet av polycystiske eggstokkene og fedme, indikerer utnevnelsen av narkotika som bidrar til å redusere insulinresistens: valget av stoffet metformin, administreres oralt 500 mg 3 ganger daglig i 3-6 måneder.
• Når ovarial form av polycystisk ovariesyndrom og høye nivåer av LH ved å bruke stoffer som reduserer følsomheten av hypothalamus-hypofyse-systemet til fullstendig undertrykkelse av ovariefunksjonen (østradiolnivåer i serum <70 pmol / L):
  • Buserelin spray, 150 mcg i hver nesebor 3 ganger daglig fra 21 eller 2 dager i menstruasjonssyklusen, kurset er 1-3 måneder, eller
  • Buserelin depot i / m 3,75 mg hver 28. Dag fra 21. Eller 2. Dag i menstruasjonssyklusen, kurset er 1-3 måneder, eller
  • leuprorelin n / c 3,75 mg en gang i 28 dager fra den 21. Eller 2. Dag i menstruasjonssyklusen, er kurset 1-3 måneder, eller
  • tryptorelin n / k 3,75 mg en gang i 28 dager eller 0,1 mg en gang daglig fra den 21. Eller 2. Dag i menstruasjonssyklusen, løpet 1-3 måneder.

Det er ingen grunnleggende betydning på hvilken menstruasjonssyklus (21. Eller 2.) dagen for å utnevne GnRH-agonister, men avtalen fra den 21. Dag er å foretrekke, siden i dette tilfellet dannes ikke eggstokkcyster. Når den administreres fra den andre dagen av syklusen, faller aktiveringsfasen som går før undertrykkelsesfasen i virkemekanismen til GnRH-agonisten sammen med follikulærfasen av syklusen og kan forårsake dannelse av ovariecyster.

Alternative preparater:

• etinylestradiol / dienogest intraperitonealt 30 μg / 2 mg en gang daglig fra den femte til den 25. Dagen i menstruasjonssyklusen, kurs 3-6 måneder eller
• etinyløstradiol / cyproteronacetat inne i 35 μg / 2 mg en gang daglig fra 5. Til 25. Dag i menstruasjonssyklusen, kurset 3-6 måneder.
• Med binyrene av syndromet av polycystiske eggstokkene er det angitt at glukokortikoidmidler er utpekt:
  • Dexamethason inne i 0,25-1 mg en gang daglig, kurs 3-6 måneder, eller
  • metylprednisolon inne i 2-8 mg en gang daglig, kurs 3-6 måneder, eller
  • prednisolon 2,5-10 mg en gang daglig, i løpet av 3-6 måneder.
• Med den sentrale formen av syndromet av polycystiske ovarier brukes antikonvulsiva midler:
  • diphenin 1 tablett 1-2 ganger om dagen;
  • karbamazepin oral med 100 mg 2 ganger daglig, kurset 3-6 måneder.

I den andre fasen stimuleres ovulationen.

Valg av preparater og regimer for administrasjonen bestemmes under hensyntagen til kliniske og laboratoriedata. Under induksjon av eggløsning utføres en grundig ultralyd og hormonal overvåking av den stimulerte syklusen.

Det er uakseptabelt å gjennomføre induksjon av eggløsning med noen medisiner uten ultralydsovervåking. Det er upassende å starte induksjon av eggløsning med cystiske formasjoner i eggstokkene> 15 mm i diameter og tykkelsen på endometrium> 5 mm.

Ovulasjonsinduksjon med klomifen er kort vist historie av sykdom i unge kvinner med tilstrekkelige nivåer av østrogen (østradiol serum <150 pmol / L) og lave nivåer av LH (> 15 IU / L).

Clomiphen administreres oralt 100 mg en gang daglig fra 5. Til 9. Dag i menstruasjonssyklusen på samme tid av dagen.

Kontrollens ultralyd utføres på den 10. Dagen i syklusen, diameteren av den dominerende follikel og tykkelsen av endometriumet blir evaluert. Eksamen utføres hver annen dag, i perioden av perioden, daglig. Det spiller ingen rolle dagen for syklusen, men størrelsen på den ledende follikkelen: hvis diameteren er over 16 mm, er det nødvendig å gjennomføre en ultralydsskanning hver dag til en størrelse på 20 mm.

Alternative behandlingsregimer (med uttalt antiestrogen effekt):

Skjema 1:

• klomifen inne i 100 mg en gang daglig fra 5. Til 9. Dag i menstruasjonssyklusen på samme tid av dagen +
• etinylestradiol (EE) oralt 50 μg to ganger daglig fra 10. Til 15. Dag i menstruasjonssyklusen eller
• Estradiol inne 2 mg to ganger daglig fra 10. Til 15. Dag i menstruasjonssyklusen.

Skjema 2:

• klomifen inne i 100 mg en gang daglig fra 3. Til 7. Dag i menstruasjonssyklusen på samme tid av dagen +
• menotropiner i / m 75-150 IE en gang om dagen samtidig fra 7. Til 8. Dag i menstruasjonssyklusen eller
• follitropin alfa IM 75-150 IE en gang om dagen samtidig fra 7. Til 8. Dag i menstruasjonssyklusen.

Induksjon av klomifen-ovulasjon med citrat er ikke angitt i følgende situasjoner:

• når hypoestrogeni (serum østradiolnivå <150 pmol / l);
• etter foreløpig forberedelse av GnRH-agonister (hypoestrogeni utvikles som følge av hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet følsomhetsreduksjon);
• hos kvinner i eldre reproduksjonsalder, med en lang sykdomshistorie og et høyt nivå av LH i blodserumet (> 15 IE / L). Det er ikke tilrådelig å øke dosen av klomifen til 150 mg / dag med gjentatte stimuleringsstimuleringer, da den negative perifere antiestrogen effekten intensiverer.

Anbefal ikke mer enn 3 kurs stimulering med klomifen; Hvis behandling er ineffektiv, bør gonadotropiner brukes.

Stimulering av eggløsning gonadotropiner er vist i fravær av tilstrekkelig follikulogenese etter stimulering med klomifen, hvis uttrykt perifere anti-østrogene effekter, mangel østrogen metning. Det kan utføres hos unge pasienter, så vel som i sen reproduktiv alder.

Narkotika av valg:

• menotropiner i / m 150-225 IE en gang daglig fra den femte dagen i menstruasjonssyklusen samtidig, er kurset 7-15 dager eller
• urofollitropin i / m 150-225 IE en gang daglig fra den 3-5 dag i menstruasjonssyklusen samtidig, er løpet 7-15 dager.

Alternative stoffer (med høy risiko for ovarie hyperstimuleringssyndrom):

• FSH / m 100-150 IU 1 gang per dag med en 3-5 dagers menstruasjonssyklus i den samme tid, blir frekvensen av 7-15 sut.Induktsiya eggløsning med gonadotropiner ved hjelp av GnRH-analoger er vist i nærvær av polycystisk ovariesyndrom med høy nivå av LH i blodserum (> 15 IE / l).

Narkotika av valg:

• Buserelin i form av en sprøyte på 150 mcg i hvert nesebor 3 ganger daglig fra den 21. Dagen i menstruasjonssyklusen eller
• buserelin depot i / m 3,75 mg en gang på den 21. Dagen i menstruasjonssyklusen;
• leuprorelin n / k 3,75 mg en gang på den 21. Dagen i menstruasjonssyklusen;
• tryptorelin n / k 3,75 mg en gang på den 21 dagen i menstruasjonssyklusen eller 0,1 mg en gang daglig fra den 21. Dag i menstruasjonssyklusen +
• Menotropinum m / m 225-300 IE en gang daglig fra den 2-3 dag i neste menstruasjonssyklus samtidig.

Alternative stoffer (med høy risiko for ovarie hyperstimuleringssyndrom):

• menotropiner i / m 150-225 IE en gang daglig fra den 2-3 dag i menstruasjonssyklusen samtidig eller
• follitropin alfa v / m 150-225 IE en gang daglig fra 2. Til 3. Dag i menstruasjonssyklusen samtidig +
• ganirelix n / k 0,25 mg en gang daglig, fra 5. Til 7. Dag gonadotropiner (når den dominerende follikkelstørrelsen er 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg en gang daglig, startende med den femte til syvende dagen med bruk av gonadotropin (når den dominerende follikelstørrelsen er 13-14 mm).

Induksjon av eggløsning hos pasienter med sen reproduktiv alder (med svak ovarierespons på gonadotropiske legemidler).

Narkotika av valg:

• menotropiner i / m 225 IE en gang daglig fra den 3-5 dag i menstruasjonssyklusen samtidig
• tryptorelin n / k 0,1 mg en gang daglig fra 2. Dag i menstruasjonssyklusen.

Alternative preparater:

• tryptorelin n / k 0,1 mg en gang daglig fra 2. Dag i menstruasjonssyklusen +
• follitropin alfa v / m 200-225 IE en gang daglig fra den femte dag i menstruasjonssyklusen samtidig.

I alle ordninger med bruk av gonadotropiner estimeres tilstrekkigheten av dosen av sistnevnte ved dynamikken i follikulær vekst (med en hastighet på 2 mm / dag). Med langsom vekst av folliklene øker dosen med 75 IE, med for rask vekst reduseres med 75 IE.

I alle ordninger, i nærvær av en moden follikel 18-20 mm, er endometriumets tykkelse ikke mindre enn 8 mm, behandlingen avbrytes og gonadotropin-korionisk IM får 10 000 enheter en gang.

Etter at eggløsningen er etablert, støttes den luteale fasen av syklusen.

Narkotika av valg:

• dydrogesteron oralt 10 mg 1-3 ganger daglig, kurs 10-12 dager eller
• progesteron inne i 100 mg 2-3 ganger daglig, eller i skjeden 100 mg 2-3 ganger daglig, eller i / m 250 mg en gang daglig, kurset 10-12 dager. Alternativt legemiddel (i fravær av symptomer på ovarie hyperstimulering):
• gonadotropin korionisk i / m 1500-2500 enheter 1 gang pr. Dag i 3,5 og 7 dager i lutealfasen.

Andre legemidler som brukes til behandling av PCOS:

• Antiandrogener (for eksempel spironolakton, leuprolid, finasterid).
• Sukkerreduserende legemidler (for eksempel metformin, insulin).
• Selektive modulatorer av østrogenreseptorer (f.eks. Klomifencitrat).
• Medikamenter for behandling av akne (for eksempel benzoylperoksid, tretinoin krem (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / løsning (0,05%) Krem Adapalen (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / løsning (0,1%), 2% erytromycin, clindamycin 1% natrium Sulfetamid 10%).

Bivirkninger av behandling

Ved anvendelsen av klomifen fleste pasientene utvikler perifer anti-østrogen effekt, som henger etter veksten av endometriet fra follikkel vekst og redusere antallet av slimhinnen i livmorhalsen. Ved bruk av gonadotropiner, kan spesielt humant menopausalt gonadotropin (menotropiny) utvikle eggstokkhyperstimuleringssyndrom (OHSS), med bruk av rekombinant FSH (FSH), risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom mindre. Ved bruk av metoder som bruker GnRH-agonist (triptorelin, buserelin, leuprorelin), er risikoen for ovarial hyperstimuleringssyndrom øket, og anvendelsen av GnRH-agonister kan gi symptomer på østrogenmangel - hetetokter, tørr hud og slimhinner.

Prognose

Effektiviteten av behandling av infertilitet i polycystisk ovariesyndrom, avhenger av de kliniske og hormonelle egenskaper av sykdom, alder av kvinnen, egnetheten av den forberedende behandling, riktig valg av ordningen av ovulasjonsinduksjon.

I 30% av unge kvinner med kort sykdomshistorie er det mulig å oppnå graviditet etter forbehandling uten induksjon av eggløsning.

Effektiviteten av stimulering av eggløsning med klomifen overstiger ikke 30% per kvinne. 40% av pasientene med polycystisk ovariesyndrom er klomifenresistente.

Bruk av menotropiner og urofollitropin gjør det mulig å oppnå graviditet hos 45-50% av kvinnene, men disse stoffene øker risikoen for ovarie hyperstimuleringssyndrom.

De mest effektive ordningene er bruk av GnRH-agonister, noe som gjør det mulig å unngå "parasitære" LH-topper: opptil 60% av svangerskapene per 1 kvinne. Men når du bruker disse legemidlene, er den høyeste risikoen for komplikasjoner angitt - alvorlige former for ovarie hyperstimuleringssyndrom, flere graviditeter. Bruken av GnRH-antagonister er ikke mindre effektiv, men er ikke forbundet med høy risiko for ovarie hyperstimuleringssyndrom.

[34]