B-celle lymfoplasmacytisk lymfom av Waldenström

I forbindelse med kategorien ondartede lymfoproliferative (immunoproliferative) sykdommer, lymfoplasmacytisk lymfom eller Waldenströms makroglobulinemi er en cellulær neoplasma av små B-lymfocytter - B-celler som gir beskyttende funksjoner i lymfesystemet og humoral immunitet i kroppen. Diagnose bør stilles først etter at alle andre små B-celle lymfomer er utelukket. Waldenströms makroglobulinemi ble beskrevet i 1944 av Jan G. Waldenstrom, som rapporterte uvanlige manifestasjoner av lymfadenopatiblødning, anemi, økt sedimentasjonshastighet, hyperviskositet og hypergammaglobulinemi hos to pasienter. [1], [2]

Epidemiologi

Denne typen lymfom er en sjelden, indolent hematologisk malignitet, og klinisk statistikk anslår forekomsten i denne gruppen av sykdommer til omtrent 2 %. Dessuten er det nesten dobbelt så mange mannlige pasienter som kvinnelige pasienter.

Ifølge noen rapporter er frekvensen av årlige tilfeller av lymfoplasmacytisk lymfom i Europa en per 102 tusen mennesker, og i USA - en per 260 tusen. [3] 

Fører til lymfoplasmacytisk lymfom

Til dags dato er etiologien til de fleste kreftformer fortsatt ukjent, men forskning på det genetiske grunnlaget for noen av dem fortsetter. Ved å studere årsakene til ondartede  plasmacellesykdommer , inkludert B-celle lymfoplasmacytisk lymfom -  Waldenströms  makroglobulinemi, har forskere funnet en sammenheng mellom patologisk spredning (celledeling) av B - lymfocytter  på et sent stadium av deres differensiering med tilstedeværelsen av visse molekylære celler. Genforstyrrelser som endrer grunnleggende cellulære funksjoner. 

Hos pasienter med Waldenströms makroglobulinemi ble endringer i noen gener avslørt - somatiske mutasjoner, det vil si at de bare påvirker vev med skade på genene til en separat klonal populasjon av celler og danner varianter av deres genom, som fører til sykliske og strukturelle forstyrrelser ved cellenivå.

Først av alt er dette somatiske mutasjoner av MYD88 (L265P) genet og CXCR4, som koder for et cytosolisk protein som er viktig for den medfødte og adaptive immunresponsen: som en adapter gir det signalering av den pro-inflammatoriske mediatoren IL-1 (interleukin-1) og Toll-lignende celler reseptorer som aktiverer immunresponsen. Som et resultat av en somatisk mutasjon oppstår anomalier i polypeptidkjeden til et gitt proteinmolekyl, dets strukturelle grunnlag. [4]

Risikofaktorer

I tillegg til generelle risikofaktorer (eksponering for forhøyede nivåer av stråling, kreftfremkallende kjemikalier, etc.), er prediktorer for økt sannsynlighet for å utvikle Waldenströms makroglobulinemi som en lavgradig lymfoproliferativ sykdom:

• alderdom (over 65 år);
• tilstedeværelsen av slektninger med denne diagnosen, så vel som med B-celle non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi;
• kronisk  hepatitt C ;
• en historie med godartet monoklonal gammopati, en idiopatisk hematologisk sykdom, hvis essens er produksjonen av unormalt endrede type M gammaglobuliner av lymfocytiske plasmocytter;
• autoimmune sykdommer, spesielt  Sjögrens syndrom .

Patogenesen

Ved kontakt med et antigen eller stimulering fra T-lymfocytter, blir en del av B-lymfocytter til plasmaceller - lymfocytiske plasmocytter, som etter visse transformasjoner begynner å produsere beskyttende kuleproteiner, det vil si gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antistoffer).

Patogenesen til lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenström makroglobulinemi ligger i hyperproliferasjon av B-celler, et overskudd av det normale nivået av en klon av lymfocytiske plasmaceller og et overskudd i blodet av deres produserte immunglobulin M (IgM), også kalt monoklonalt immunglobulin eller M. -protein. Det er et viktig pentamerisk antistoff med høy molekylvekt som produseres ved første angrep av spesifikke bakterielle eller virale antigener. [5]

Nesten alle symptomene på denne sykdommen er assosiert med manifestasjoner av aktiviteten til M-proteinet, som kan forstyrre de reologiske egenskapene til blodet, øke dets viskositet; impregnere lymfoid og myeloid vev i benmargen, akkumuleres i perifert lymfoid vev (med dannelse av sakte voksende neoplasier som kan legge press på omkringliggende organer, nervefibre eller blodårer).

Selv om kronisk lymfatisk leukemi, Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytisk lymfom og  multippelt myelom  er separate sykdommer, er de alle forårsaket av økt spredning av B-lymfocytter.

Symptomer lymfoplasmacytisk lymfom

De første tegnene på sykdommen er uspesifikke og kan manifesteres av svakhet og tretthet (på grunn av utviklingen av normokrom anemi), vekttap, kortpustethet, nattlig hyperhidrose og tilbakevendende lavgradig feber.

I tillegg, i den innledende fasen av sykdommen, er det et brudd på følsomheten til hender og føtter, perifer nevropati oppstår (nummenhet eller prikking i føttene og bena), små fokale blødninger i hudkapillærene (purpura) vises, samt kald urticaria (på grunn av dannelse og aggregering av unormale kryoglobulinproteiner i serum).

Hyperviskositetssyndrom-assosierte symptomer inkluderer hodepine og svimmelhet, netthinneskade og tåkesyn, tinnitus og hørselstap, anfall, muskelsmerter, høyt blodtrykk, spontane neseblødninger og blødende tannkjøtt. Hos kvinner er livmorblødning mulig.

Også observert: en økning i lymfeknuter (lymfadenopati); forstørrelse av milten (splenomegali); hjertesvikt med kardialgi og hjertearytmi. Selv om visceral infiltrasjon er sjelden, kan mage og tarm bli påvirket, noe som resulterer i diaré (ofte med fet avføring). [6], [7]

Skjemaer

2017 Verdens helseorganisasjons klassifisering av hematopoietiske og lymfoide vevssvulster etablerer fire diagnostiske kriterier for Waldenström makroglobulinemi, inkludert:

• Tilstedeværelse av monoklonal IgM-gammopati
• Benmargsinfiltrasjon med små lymfocytter som viser plasmacytoid- eller plasmacelledifferensiering
• Benmargsinfiltrasjon med intertrabekulær struktur
• Immunfenotype som støtter Waldenströms makroglobulinemi som inkluderer overflate IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- og CD108-

Komplikasjoner og konsekvenser

Pasienter med lymfoplasmacytisk lymfom utvikler komplikasjoner og konsekvenser i form av:

• reduksjon i immunitet;
• insuffisiens av benmargen med brudd på dens hematopoietiske funksjoner og utvikling av anemi;
• mangel på slike dannede blodelementer som erytrocytter, leukocytter, blodplater;
• skade på strukturene i mage-tarmkanalen med kronisk diaré og nedsatt tarmabsorpsjon (malabsorpsjonssyndrom);
• betennelse i veggene i blodårene (kompleks immunvaskulitt);
• økt benskjørhet (osteoporose);
• syns- og hørselshemninger;
• sekundær  amyloidose  av indre organer;
• progresjon til paraproteinemisk hemoblastose i form av multippelt myelom;
• transformasjon til en svært ondartet type lymfom - diffust storcellet B-celle lymfom.

Diagnostikk lymfoplasmacytisk lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenströms makroglobulinemi er vanligvis vanskelig på grunn av fravær av spesifikke morfologiske, immunfenotypiske eller kromosomale endringer. Denne mangelen gjør differensiering av denne sykdommen fra andre små B-celle lymfomer basert på eksklusjon. [8], 

I tillegg til å vurdere de eksisterende symptomene, for diagnostisering av lymfoplasmacytisk lymfom, er generelle og biokjemiske blodprøver nødvendig, et koagulogram, immunelektroforese  av blodproteiner  med bestemmelse av nivået av  immunglobulin M i blodet ; generell urinanalyse. [9]

En benmargsbiopsi er nødvendig, for hvilken dens punktering utføres.

Instrumentell diagnostikk utføres: ultralyd av lymfeknuter og milt, røntgen av bein, CT av brystet og bukhulen, oftalmoskopi.

Differensiell diagnose

Lymfoplasmacytisk lymfom regnes som en eksklusjonsdiagnose, derfor utføres differensialdiagnose med B-celle kronisk lymfatisk leukemi, multippelt myelom, follikulært lymfom, ulike subtyper av non-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytose, angiofollikulær lymfatisk hyperplasi (angiofollikulær sykdom), etc.

Behandling lymfoplasmacytisk lymfom

Man bør huske på at Waldenströms makroglobulinemi eller lymfoplasmacytisk lymfom kan være asymptomatisk i mange år og diagnostiseres med en økning i nivået av M-protein i blodet.

Hvis det ikke er symptom, utføres aktiv overvåking med regelmessige undersøkelser og tester.

Basert på de eksisterende symptomene og resultatene av laboratorietester, tas det en beslutning om å starte terapi, som avhenger av mange faktorer (for eksempel alder, sykdomsprogresjon, etc.).

I henhold til protokollen er den første behandlingen av pasienter med denne typen lymfom vanligvis en kombinasjon av strålebehandling og kjemoterapi med introduksjon av cytostatika, for eksempel  Cyclophosphamid , Doxorubicin, Vincristine, samt kortikosteroider - Metprednisolon eller Dexamethason (Dexason).

Effektiviteten til kjemoterapimedisiner fra gruppen av monoklonale antistoffer, spesielt  Rituximab, er bevist . [10]

Ved generalisert sykdom brukes Rituximab i kombinasjon med antitumornukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Ved en sakte progredierende sykdom med lavt nivå av monoklonalt immunglobulin M, brukes i tillegg til Rituximab cytostatikaet Chlorambucil (Leukeran). [11]

For å redusere blodviskositeten og stabilisere nivået av dets dannede elementer,  brukes terapeutisk hemaferese .

Med et kritisk lavt nivå av antistoffer i blodet - for å forhindre samtidige re-infeksjoner - utføres immunglobulinerstatningsterapi.

Ifølge onkohematologer, til tross for at behandling kan føre til remisjon av sykdommen, opplever de fleste pasienter dens tilbakefall. Hvis det oppstår tidligere enn 24 måneder, kan et kreftmedisin som Ibrutinib (i tablettform) brukes. Ved senere tilbakefall utføres behandlingen etter den opprinnelige ordningen. [12]...  [13]_ [14]

Forebygging

Spesialister bestemmer prognosen for utfallet av lymfoplasmacytisk lymfom i henhold til det internasjonale prognostiske systemet for å vurdere hovedparametrene: pasientens alder og serumnivåer av hemoglobin, blodplater, beta-2-mikroglobulin og monoklonalt immunglobulin. [15], [16]

Gjennomsnittlig overlevelse for denne diagnosen er omtrent fem år, men nesten 40 % av pasientene lever ti år eller mer.