Cyklofosfamid

Cyklofosfamid absorberes godt i mage-tarmkanalen og har minimal proteinbindingskapasitet. Aktive og inaktive metabolitter av cyklofosfamid elimineres via nyrene. Halveringstiden til legemidlet er omtrent 7 timer, og toppkonsentrasjonen i blodserumet oppnås 1 time etter administrering.

Nedsatt nyrefunksjon kan føre til økt immunsuppressiv og toksisk aktivitet av legemidlet.

Aktinmetabolitter av cyklofosfamid påvirker alle raskt delende celler, spesielt de som er i S-fasen av cellesyklusen. En av de viktige metabolittene av cyklofosfamid er akrolein, hvis dannelse forårsaker toksisk skade på urinblæren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktikk for behandling av cyklofosfamid

Det finnes to grunnleggende behandlingsregimer for cyklofosfamid: oral administrering med en dose på 1–2 mg/kg per dag og intermitterende bolusadministrering med høye doser (pulsbehandling) av legemidlet med en dose på 500–1000 mg/m² ^{i løpet av} de første 3–6 månedene, månedlig, og deretter én gang hver tredje måned i 2 år eller mer. Med begge behandlingsregimene er det nødvendig å opprettholde antall hvite blodlegemer hos pasienter innenfor 4000 mm³ ^. Cyklofosfamidbehandling (unntatt revmatoid artritt) kombineres vanligvis med moderate eller høye doser glukokortikosteroider, inkludert pulsbehandling.

Begge behandlingsregimene er omtrent like effektive, men ved intermitterende intravenøs administrering er hyppigheten av toksiske reaksjoner lavere enn ved kontinuerlig oral administrering, men det siste faktum er kun bevist ved lupusnefritt. Samtidig finnes det bevis for at hos pasienter med Wegeners granulomatose er pulsbehandling og oral cyklofosfamid like effektive bare når det gjelder kortsiktige resultater, men langsiktig remisjon kan bare oppnås ved langvarig oral daglig administrering av legemidlet. Dermed skiller pulsbehandling seg fra langvarig administrering av lave doser cyklofosfamid i sin terapeutiske profil. I noen tilfeller har oral administrering av lave doser cyklofosfamid fordeler fremfor intermitterende administrering av høye doser. For eksempel er risikoen for benmargssuppresjon høyere i induksjonsfasen hos pasienter behandlet med pulsbehandling sammenlignet med pasienter som får lave doser cyklofosfamid. Siden den virkelige endringen i antall leukocytter i perifert blod etter pulsbehandling blir tydelig etter 10–20 dager, kan cyklofosfamiddosen bare justeres etter en måned, mens ved daglig administrering av legemidlet kan cyklofosfamiddosen velges basert på kontinuerlig overvåking av antall leukocytter i perifert blod og endringer i nyrefunksjonen. Risikoen for toksiske reaksjoner i de tidlige stadiene av behandling med høye doser cyklofosfamid er spesielt høy hos pasienter med dysfunksjon i mange organer, rask progresjon av nyresvikt, intestinal iskemi og hos pasienter som får høye doser glukokortikosteroider.

Under behandling med cyklofosfamid er det ekstremt viktig å nøye overvåke laboratorieparametrene. Ved behandlingsstart bør en fullstendig blodtelling, bestemmelse av nivået av blodplater og urinsediment utføres hver 7.-14. dag, og når prosessen og dosen av legemidlet er stabilisert - hver 2.-3. måned.

Hvordan virker cyklofosfamid?

Cyklofosfamid har evnen til å påvirke ulike stadier av den cellulære og humorale immunresponsen. Det forårsaker:

• absolutt T- og B-lymfopeni med overveiende eliminering av B-lymfocytter;
• undertrykkelse av lymfocyttblasttransformasjon som respons på antigene, men ikke mitogene, stimuli;
• hemming av antistoffsyntese og forsinket kutan hypersensitivitet;
• reduserte nivåer av immunglobuliner, utvikling av hypogammaglobulinemi;
• undertrykkelse av den funksjonelle aktiviteten til B-lymfocytter in vitro.

Imidlertid er det, sammen med immunsuppresjon, beskrevet en immunstimulerende effekt av cyklofosfamid, som antas å være assosiert med ulik følsomhet hos T- og B-lymfocytter for legemidlets effekter. Effektene av cyklofosfamid på immunsystemet avhenger til en viss grad av behandlingens egenskaper. For eksempel finnes det bevis for at langvarig kontinuerlig administrering av lave doser cyklofosfamid forårsaker depresjon av cellulær immunitet i større grad, mens intermitterende administrering av høye doser primært er assosiert med undertrykkelse av humoral immunitet. Nyere eksperimentelle studier av spontant utviklende autoimmune sykdommer utført på transgene mus har vist at cyklofosfamid har en ulik effekt på ulike subpopulasjoner av T-lymfocytter som kontrollerer syntesen av antistoffer og autoantistoffer. Det er fastslått at cyklofosfamid undertrykker Th1-avhengige immunreaksjoner i større grad enn Th2-avhengige, noe som forklarer årsakene til den mer uttalte undertrykkelsen av autoantistoffsyntese under cyklofosfamidbehandling ved autoimmune sykdommer.

Klinisk anvendelse

Cyklofosfamid er mye brukt i behandling av ulike revmatiske sykdommer:

• Systemisk lupus erythematosus. glomerulonefritt, trombocytopeni, pneumonitt, cerebrovaskulitt, myositt.
• Systemisk vaskulitt: Wegeners granulomatose, periarteritt nodosa, Takayasus sykdom, Churg-Strauss syndrom, essensiell blandet kryolobulinemi, Behcets sykdom, hemoragisk vaskulitt, revmatoid vaskulitt.
• Revmatoid artritt.
• Idiopatiske inflammatoriske myopatier.
• Systemisk sklerodermi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bivirkninger

Potensielt reversibel:

• Undertrykkelse av hematopoiesen i benmargen (leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni).
• Blæreskade (hemorragisk blærekatarr).
• Skade på mage-tarmkanalen (kvalme, oppkast, diaré, magesmerter).
• Interkurrente infeksjoner.
• Alopecia.

Potensielt irreversibel:

• Karsinogenese.
• Infertilitet.
• Alvorlige smittsomme komplikasjoner.
• Kardiotoksiske effekter.
• Interstitiell lungefibrose.
• Levernekrose.

Den vanligste komplikasjonen som oppstår under behandling med cyklofosfamid er hemoragisk blærekatarr, hvis utvikling er beskrevet hos nesten 30 % av pasientene. Hyppigheten av hemoragisk blærekatarr er noe lavere ved parenteral enn oral administrering av cyklofosfamid. Selv om hemoragisk blærekatarr regnes som en reversibel komplikasjon, går den i noen tilfeller forut for utvikling av fibrose og til og med blærekreft. For å forhindre hemoragisk blærekatarr anbefales det å ta mesna, et avgiftningsmiddel som reduserer risikoen for hemoragisk blærekatarr forårsaket av cyklofosfamid.

Den aktive ingrediensen i mesna er det syntetiske sulfhydrylstoffet 2-merkaptoetansulfonat. Det produseres i form av en steril løsning som inneholder 100 mg/ml mesna og 0,025 mg/ml edetat (pH 6,6-8,5). Etter intravenøs administrering oksideres mesna svært raskt til hovedmetabolitten mesnadisulfid (dimesna), som elimineres av nyrene. I nyrene reduseres mesnadisulfid til frie tiolgrupper (mesna), som har evnen til å reagere kjemisk med urotoksiske metabolitter av cyklofosfamid - akrolein og 4-hydroksycyklofosfamid.

Mesna administreres intravenøst med 20 % av cyklofosfamiddosen (volum/volum) før og 4 og 8 timer etter administrering av cyklofosfamid. Den totale mesnadosen er 60 % av cyklofosfamiddosen.