Rituximab

Rituximab er et kimært monoklonalt antistoff mot CD20-antigenet av B-celler (rituximab, MabThera). Rituximab har blitt brukt siden 1997 for å behandle B-celle ikke-Hodgkins lymfomer, samt andre lymfomer som er resistente mot standard terapi.

B-lymfocytter av immunsystemceller som er involvert i utviklingen og opprettholdelsen av adaptiv immunitet, er de dannet fra hematopoetiske forløperceller i benmargen gjennom en persons liv. B-lymfocytter uttrykker membranreseptorer, inkludert autoreaktive, og er involvert i å opprettholde immunologisk toleranse overfor selv-antigener (autoantigener). Defekter av B-celle-toleranse, noe som gjør seg særlig i strid repertoar av autoreaktive B-celler fører til syntesen av autoantistoffer. Imidlertid er verdien av B-celler i utvikling av autoimmune sykdommer ikke begrenset til syntesen av autoantistoffer. Det ble fastslått at B-celler (og T-celler) som er involvert, og reguleringen av immunrespons som normalt, og på bakgrunn av immuno fremgangsmåter, og derfor kan B-cellene være lovende terapeutisk "mål" i reumatoid artritt og andre autoimmune sykdommer, revmatiske .

Seleksjon CD20 molekylet som et mål for monoklonale antistoffer knyttet til trekk ved differensiering av B-celler. Under modning av stamceller i plasmaceller gjennomgår B-lymfocytter flere suksessive stadier. For hvert trinn av differensiering av B-celler er tilstedeværelsen av visse membranmolekyler karakteristisk. CD20-ekspresjon ble observert på membranen av "tidlig" og modne B-lymfocytter (men ikke stammen), "tidlig" pre-B, dendrittiske og plasmaceller, slik at deres uttømming er ikke "avbryt" regenerering av bassenget av B-lymfocytter og har ingen innvirkning på syntesen av plasma-antistoffer Milken. Videre er SB20 ikke frigjort fra membranen av B-lymfocytter var fraværende i sirkulerende (oppløselige) formen, som muligens kunne være interferere med interaksjonen av anti-CD20-antistoffer til B-celler. Det er antatt at muligheten for rituximab for å fjerne B-celler som er implementert ved hjelp av flere mekanismer, omfattende komplement og antistoff-avhengig cellulær cytotoksisitet og apoptose-induksjon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Indikasjoner for bruk og dosering

• Mangelfull respons på TNF-a-hemmere.
• Intoleranse mot TNF-a-hemmere.
• Utilstrekkelig respons på BPD.

Doseringsregime: 2 infusjoner på 1000 mg (dag 1 og 15), bruk av stoffet i en dose på 500 mg er også betydelig mer effektiv enn placebo hos pasienter som er resistente mot behandling med standard BPVP. For å redusere alvorlighetsgraden av infusjonsreaksjoner før innføring av rituximab anbefales premedikasjon (administrering av 100 mg metylprednisolon intravenøst og om nødvendig antihistaminer og paracetamol). For å øke effekten, anbefales det å foreskrive samtidig metotrexat. Om nødvendig utføres et andre behandlingsforløp etter 24 uker.

Ifølge Edwards, som har lang erfaring langvarig bruk av rituximab, mens indikasjoner for gjeninnføring av legemidlet, er markante tegn på akutt eller økte konsentrasjonen av CRP med 50% fra basislinje (RF og IgM-titere) pluss en økning i intensiteten av morgenstivhet og smerte i ledd.

Indikasjoner for gjentatte studier av rituximabbehandling:

• restaktivitet: DAS 28 er større enn 3,2;
• reaktivering av sykdommen med lav aktivitet Øk DAS 28 til 3.2.

Virkningsmekanisme for rituximab

Hos pasienter med revmatoid artritt administrering rituximab fører til nesten fullstendig (mer enn 97%) reduksjon av dammen av B-celler (CD19) i blodet i flere dager. Denne virkning vedvarer i det store flertallet av pasientene med minst 6 måneder. Sammen med den reduksjon i antallet av synovialceller Den observerte reduksjon i T-celle-infiltrasjon av synovialmembranene (SDZ) og monocytter / fibroblaster (CD68). I dette tilfelle ikke er påvist en klar sammenheng mellom antallet B-celler og virkningen av rituximab. 80% er resistent mot virkningen av rituximab i CD27-positive celler, som er karakteristisk for minne-B-celler. Regenerering CD27 B-lymfocytter er treg, ikke antall av disse cellene ikke nå 50% baseline i mer enn 2 år etter infusjon av legemidlet. Gjentatte kurs av rituximab fører til en progressiv reduksjon i antallet av B-celle-CD27. Ettersom konsentrasjonen av "patogene" aytoantitel (RF antigen til syklisk tsitrullinovomu peptid (anti-CCP) betydelig redusert antyder at rituximab utarmer autorektivnye B-celler som er involvert i utvikling av patologiske prosessen i reumatoid artritt. Rituximab Effekt i reumatoid artritt er forbundet med signifikant endring funksjon monocytter / makrofager :. Reduksjon TNF-a-syntese og en økning i IL-10-produksjon, som har anti-inflammatorisk aktivitet effekten av rituximab i pasienter med revmatoid artritt e korrelerer med en reduksjon i konsentrasjonen av biologiske markører, som gjenspeiler graden av autoimmune reaksjoner og inflammasjon (titere av RF og anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloid protein A, de kalsiumbindende proteinet S100 A8 / 9), og økende konsentrasjoner av benmetabolisme markører ( N-terminale propeptidet av prokollagen type 1 og osteokalsin).

I patogenesen til SLE er forstyrrelse av mekanismene for undertrykkelse av den autoimmune responsen av særlig betydning. På bakgrunn av behandling med rituximab ble endringen i mengden CD4 / CD25 T-regulatoriske celler og deres suppressorfunksjon, som var i stand til å undertrykke proliferasjonen av autoreaktive lymfocytter, evaluert. Antall CD4 / CD25 T regulatoriske celler økte betydelig, og deres suppressoraktivitet økte på 30 og 90 dager etter behandling med rituximab. Med ineffektiv rituximabbehandling økte mengden CD4 / CD25 T-regulatoriske celler ubetydelig, og deres funksjon forblir uendret. En økning i nivået av BohRZ (en spesifikk markør for T-regulatoriske celler) hos pasienter som er i remisjon etter behandling med rituximab er notert. Utviklingen av remisjon ble ledsaget av en reduksjon i aktiveringen av T-hjelpere og ANF-titere. Oppnåelsen av delvis remisjon av lupus nefritis utviklet mot bakgrunnen av undertrykkelse av cellulær ekspresjon av CD40L på CD4 T-lymfocytter, ekspresjon av CD699 og HLA-DR. Hos pasienter med CNS-lesjon ble det etablert en korrelasjon mellom starten på den kliniske effekten av rituximab og undertrykkelsen av CD40- og CD80-uttrykk involvert i stimulering av T-celler. På bakgrunn av behandling med rituximab er det observert en reduksjon i nivåene av antistoffer (til nukleosomer og til DNA) som deltar i immunopathogenese av SLE.

Farmakokinetikk

Rituximab farmakokinetiske parametere (Cmax AUC, T1 / 2, Tmaks, clearance, distribusjonsvolum ved steady state) er ikke avhengig av hvordan medikamentet blir administrert alene eller i kombinasjon med cyklofosfamid eller metotreksat.

Hos menn sammenlignet med kvinner, er distribusjonen større og stoffet utskilles raskere.

På bakgrunn av administrasjonen av rituximab ved en dose på 1000 mg x 2 ble det observert rask, nesten fullstendig forsvunnelse av B-celler (CD191). I de fleste pasienter, etter behandling med rituximab, begynte B-cellepopulasjonen å komme seg etter 6 måneder; reduksjonen i antall perifere B-celler antok kun en langvarig karakter hos en liten del av pasientene (2 år etter en enkelt behandlingstid ble antall B-celler forblir lave). Det er ikke noe direkte forhold mellom graden av utarmning av B-cellebassenget og effekten av behandling eller eksacerbasjon av sykdommen.

Reumatoid artritt og rituximab

Resultatene av en studie av effekten og sikkerheten til rituximab tjente som grunnlag for registrering av et stoff for behandling av revmatoid artritt i USA, Vest-Europa og Russland.

Det har blitt fastslått at rituximab er effektivt i alvorlig revmatoid artritt, både i monoterapi og i kombinasjon med metotrexat, som er resistent mot standard HDL og hemmere av TNF-a. Effektiviteten til monoterapi er noe lavere enn kombinasjonsbehandling. Ved utnevnelse av rituximab er klinisk forbedring raskt forskjellig (innen de første 3 ukene etter behandlingsforløpet), når maksimal og i 16 uker og varig 6-12 måneder.

Ved røntgendata, kombinasjonsterapi med rituximab og metotreksat inhibere utviklingen av leddødeleggelse hos pasienter med en utilstrekkelig respons på DMARD og standard TNF-alfa inhibitorer (i henhold til kriteriene i American College of Rheumatology, og den europeiske League anti-reumatiske). Senking av ødeleggelsen av leddene avhenger ikke av den kliniske effekten.

Data om forholdet mellom effekten av rituximab og seropositivitet i RF, samt anti-CCP er motstridende. Noen studier har vist at rituximab like effektiv både i seropositive og seronegative ved RF for revmatoid artritt, mens den andre - har den virkning, hovedsakelig observert i seropositive pasienter. Men i seronegativ for RF og / eller anti-CCP pasienter behandlet med rituximab, behandlingseffekt (god eller moderat respons fra det europeiske anti-reumatiske League kriterier) var høyere enn i placebogruppen.

Effekten av gjentatte studier av rituximab hos pasienter som "reagerte" eller "reagerte ikke" på den første syklusen av terapi, samt "prediktorer" av responsen på stoffet krever videre studier. Ved avgjørelse om spørsmålet om gjentatte behandlingsformer (i gjennomsnitt 6 måneder), er det nødvendig å fokusere på dynamikken i kliniske og laboratorie manifestasjoner av sykdommen. Data om langvarig bruk av rituximab (over 5 år) indikerer en høy effektivitet av gjentatte kurser (5 og flere) hos 80% av pasientene

Hos pasienter med ineffektive TNF-hemmere, er rituximab mer sannsynlig å undertrykke leddbetennelse (reduksjon i DAS28) enn å erstatte en TNF-hemmere med en annen (p = 0,01). Effekten av rituximab ved revmatoid artritt er høyere hos pasienter med utilstrekkelig respons på en enkelt TNF-hemmere enn flere TNF-hemmere, slik at den tidligere administreringen av rituximab er tilrådelig.

Studier som undersøkte hvor effektivt det gjentatte løpet av rituximab hos pasienter med ingen eller utilstrekkelig respons på første behandlingsforløp ikke ble gjennomført. Det anbefales ikke å foreskrive TNF-a-hemmere hvis rituximabbehandling er ineffektiv, da dette er forbundet med høy risiko for smittsomme komplikasjoner, spesielt når nivået av B-celler i perifert blod reduseres.

Kontra

• Overfølsomhet overfor stoffet eller musproteiner.
• Akutte alvorlige infeksjoner.
• Hjertesvikt (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Bivirkninger

Behandling med rituximab tolereres godt og fører sjelden til utvikling av bivirkninger som krever at behandlingen slutter.

En vanlig bivirkning er infusjonsreaksjoner (30-35% etter den første infusjonen med glukokortikosteroider som premedikasjon). Hyppigheten av denne komplikasjonen reduseres betydelig ved bruk av infusomat og gjentatt administrering av legemidlet. Intensiteten av infusjonsreaksjoner er moderat, bare noen ganger er det nødvendig med ytterligere terapeutiske inngrep (resept av antihistaminer, bronkodilatatorer, GK). Alvorlige reaksjoner utvikles svært sjelden og krever som regel ikke avbrytelse av behandlingen. Siden rituximab er et kimært antistoff, resulterer infusjonen i syntesen av anti-kimære antistoffer (ca. 10%). Produksjonen av anti-kimære antistoffer kan øke risikoen for allergiske reaksjoner og redusere effektiviteten av uttømming av B-cellebassenget.

Risikoen for smittsomme komplikasjoner hos pasienter som får rituximab er noe høyere enn hos pasienter som får placebo. Økt risiko for opportunistiske infeksjoner (inkludert tuberkulose), reaktivering av virale infeksjoner, samt forekomst av kreft ble ikke notert.

Analyse av resultatene av langvarig bruk av rituximab (opptil 7 gjentatte kurs) indikerer en høy sikkerhet i behandlingen med dette legemidlet.

Det var en reduksjon i den totale forekomsten av bivirkninger og infusjonsreaksjoner. Selv om frekvensen av smittsomme komplikasjoner økte noe (som korrelert til en viss grad med en reduksjon i konsentrasjonen av IgG og IgM immunoglobuliner), økte forekomsten av alvorlige infeksjoner ikke.

Sikkerheten til rituximab hos pasienter med reumatoid artrittbærere av hepatitt B og C-virus er ikke kjent. Rituximab har blitt vellykket brukt hos bærere av hepatitt C-virus - pasienter med lymfom uten antiviral profylakse og hepatitt B mot lamivudin. Imidlertid beskriver hepatitt B-bærere som mottok rituximab utviklingen av fulminant hepatitt. Det var ingen økning i risikoen for smittsomme komplikasjoner hos HIV-infiserte pasienter med lymfomer. Hos pasienter som får rituximab, er effekten av vaksinering mindre, så det må gjøres før rituximab administreres.

Evaluering av behandlingseffektivitet

Effektiviteten av behandlingen vurderes ved hjelp av standardiserte kriterier (DAS-indeks). Behandlingen anses som effektiv med en reduksjon i DAS 28 på mer enn 1,2 fra baseline og når en DAS 28 på mindre enn 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Systemisk lupus erythematosus

Til dags dato, ble rituximab brukes i mer enn 200 pasienter med SLE (både voksne og barn). De aller fleste av pasientene var alvorlige sykdomsforløpet (halv - proliferativ lupus nefritt), ildfaste med standardterapi. Omtrent halvparten av pasientene fikk rituximab til en protokoll som er utviklet for behandling av lymfomer (4 ukers infusjon og til 375 mg / m ² ), 30% av pasienter som rituximab i kombinasjon med cyklofosfamid. Varigheten av observasjonen varierte fra 3 til 46 (gjennomsnittlig 12 måneder). Mer enn 80% av pasienter behandlet med rituximab viste en signifikant reduksjon i sykdomsaktivitet. Ifølge gjentatte biopsier, ett år etter behandling rituksimibom bemerkes positive dynamikken i morfologiske forandringer i nyrene glomeruli. Sammen med undertrykkelse av aktiviteten av lupus nefritt bemerkes positive dynamikken i extrarenale manifestasjoner av SLE (lesjoner i huden og det sentrale nervesystemet, artritt, trombocytopeni, hemolytisk anemi) Rituximab brukes av helsemessige grunner i pasienter med alvorlige lesjoner i sentralnervesystemet (tap av bevissthet, kramper, forvirring, ataksi, sensorisk neuropati) og med tsitopenichesky krise (anemi, trombocytopeni, leukopeni). I alle tilfeller, utnevnelse av rituximab førte til en rask bedring, sport for et par dager etter behandlingsstart. Veksten av den positive dynamikken, passerer i en jevn forbedring ble observert innen 6-7 måneder.

Alle pasienter i løpet av denne perioden klarte å redusere dosen prednisolon betydelig. Rituximab er også effektiv i katastrofal APS.

Alt dette vitner om mulighetene for å bruke rituximab i utviklingen av kritiske tilstander av SLE som truer pasientens liv.

Gjentatte behandlingsforløp med rituximab er svært effektive (7 pasienter - totalt 18 kurs, gjennomsnittlig 3 kurs per pasient) for å opprettholde en remisjon fra 6 til 12 måneder.

Idiopatisk inflammatorisk myopati

Behandlingen av polymyosit og dermatomyosit er mer empirisk og består vanligvis av en kombinasjon av HA og immunosuppressive midler. For mange pasienter er denne terapien ikke effektiv nok, derfor er bruken av rituximab i IWM av utvilsomt interesse. En studie ble gjort av effekten av rituximab hos syv pasienter med dermatomyositis (seks av dem var resistente mot en rekke immunosuppressive stoffer). Pasientene fikk en infusjon av rituximab per uke i en måned uten videre behandling med dette legemidlet. Observasjonen ble utført i 1 år. Som et resultat ble klinisk og laboratorieforbedring observert hos alle pasientene. Maksimal effekt ble oppnådd 12 uker etter første injeksjon og korrelert med en reduksjon i CD20 B-celler. Senere utviklet fire pasienter en forverring av sykdommen (før slutten av 52-ukers observasjon), som sammenfalt med en økning i antall CD20 B-celler i blodet. En reduksjon i slike manifestasjoner av sykdommen som hudutslett, alopecia, ble en økning i den tvunget vitale kapasiteten til lungene notert. Toleransen av stoffet var god. Andre forfattere brukte rituximab (2 infusjoner på 1000 mg to ganger hver 14 dag) hos tre pasienter med ildfast dermatomyosit. På bakgrunn av behandlingen ble normalisering av CK observert (i gjennomsnitt 4,6 måneder), en økning i muskelstyrken; Som et resultat av terapi var det mulig å redusere dosen av HA og metotrexat. Ifølge kliniske data ble rituximab vellykket brukt hos pasienter med antisyntesesyndrom, med interstitial lungefibrose. Behandlingen med rituximab (375 mg / m ², fire injeksjoner per måned) markert forbedring lunge diffusjon kapasitet (etter 4 måneder med behandling), og dermed redusere doser av glukokorticosteroider.

Systemisk vaskulitt

For tiden er vi gjennomført tre pilot prospektiv studie (totalt 28 pasienter) og fire retrospektiv oppfølging (35 pasienter), bevis på effekt av rituximab i systemisk vaskulitt assosiert med anti-neutrofil cytoplasma (ANCA). Effekten av rituximab er høy og når 90%. I 83% av pasientene oppnådde fullstendig remisjon, lagre i fravær av behandling, eller pasienter som mottok lavdose kortikosteroider. Hos 14 pasienter ble en eksacerbasjon (9-21 måneder), vellykket undertrykt av gjentatt administrasjon av rituximab, utviklet. Behandling med rituximab ble utført på bakgrunn av cytotoksisk terapi eller som monoterapi (i kombinasjon med lave doser av glukokortikoider). Det bør understrekes at en eventuell begrensning for rituximab monoterapi utvikling er fullstendig klinisk respons etter 3 måneder etter avsluttet behandling, noe som er uakseptabelt for pasienter med rask progresjon av indre organ.

Sjogrens syndrom

De foreløpige resultatene fra studier på bruk av rituximab i tidlige manifestasjoner av primær Sjøgrens syndrom og Sjøgrens syndrom forbundet med MALT (mukosa-assosiert lymfoid vev) -limfomoy (totalt 37 pasienter), viser høy medikament-effektivitet mot systemiske manifestasjoner av sykdommen. Det var også en markert reduksjon i symptomer på tørrhet og forbedring av spyttkjertelen. Disse dataene er tillatt å formulere en indikasjon for utnevnelse av rituximab i Sjogrens syndrom. Disse inkluderer artritt, perifer neuropati, glomerulonefritt, vaskulitt krioglobulinemicheskny, skleritt ildfast, tung cytopeni, B-cellelymfomer. Det bør bemerkes at pasienter med Sjøgrens syndrom forekomsten av infusjonsreaksjoner (assosiert med syntesen av antistoffer antihimernye) er høyere enn i andre sykdommer. I Sjøgrens syndrom rituximab å foretrekke ikke å tilordne en monoterapi og i kombinasjon med kortikosteroider og andre immunsuppressive medikamenter.

Således er rituximab effektiv og forholdsvis sikkert medikament for behandling av reumatoid artritt og andre alvorlige autoimmune revmatiske sykdommer, kan dens innføring i klinisk praksis virkelig bli betraktet som en viktig oppnåelse of Rheumatology begynnelsen av XXI århundre. Foreløpig begynner bare studiet av rituximab plass i behandlingen av revmatoid artritt. I nær fremtid er det nødvendig å optimalisere behandlingsstrategi (for å bestemme den minimale effektive dose, den optimale tid for gjentatte kurs, kan muligheten for kombinasjonsterapi med andre DMARDs og biologiske midler), for å bestemme "prediktorene" av effektivitet og motstand mot behandling (inkludert sekundær svikt), muligheten for å bruke rituximab med tidlig reumatoid artritt og som det første biologiske preparatet. Det er ingen fullstendig svar på spørsmål om risikoen for bivirkninger (infeksiøse komplikasjoner, ondartede sykdommer og andre.) Mot lengde-negative tømming av bassenget av B-celler, de optimale vaksinasjonsstrategier for sikker bruk rituksimba i kombinasjon med andre biologiske midler, muligheten for å bruke rituximab hos kvinner under graviditet og amming, samt hos pasienter med kreft historie.