Rituximab

Rituximab er et kimærisk monoklonalt antistoff mot CD20-antigenet i B-celler (rituximab, mabthera). Rituximab har blitt brukt siden 1997 for å behandle B-celle ikke-Hodgkins lymfomer, samt andre lymfomer som er resistente mot standardbehandling.

B-lymfocytter er celler i immunsystemet som deltar i utviklingen og vedlikeholdet av adaptiv immunitet. De dannes fra hematopoietiske stamceller i benmargen gjennom hele livet. B-lymfocytter uttrykker membranreseptorer, inkludert autoreaktive, og deltar i opprettholdelsen av immunologisk toleranse for sine egne antigener (autoantigener). Defekter i B-celletoleranse, som særlig manifesterer seg i forstyrrelser i repertoaret av autoreaktive B-celler, fører til syntese av autoantistoffer. Imidlertid er betydningen av B-celler i utviklingen av autoimmune sykdommer ikke begrenset til syntesen av autoantistoffer. Det er fastslått at B-celler (som T-celler) deltar i reguleringen av immunresponsen både normalt og mot bakgrunnen av utviklingen av immuninflammatoriske prosesser. Derfor kan B-celler være lovende terapeutiske "mål" for revmatoid artritt og andre autoimmune revmatiske sykdommer.

Valget av CD20-molekylet som mål for monoklonale antistoffer er assosiert med særegenhetene ved B-celledifferensiering. I prosessen med modning av stamceller til plasmaceller gjennomgår B-lymfocytter flere påfølgende stadier. Hvert stadium av B-celledifferensiering er karakterisert ved tilstedeværelsen av visse membranmolekyler. CD20-ekspresjon observeres på membranen til "tidlige" og modne B-lymfocytter (men ikke stamceller), "tidlige" pre-B, dendrittiske og plasmaceller, slik at reduksjonen av disse "avbryter" ikke regenereringen av B-lymfocyttbassenget og påvirker ikke syntesen av antistoffer av plasmaceller. I tillegg frigjøres ikke CD20 fra B-lymfocyttmembranen og er fraværende i sirkulerende (løselig) form, noe som potensielt kan forstyrre interaksjonen mellom anti-CD20-antistoffer og B-celler. Rituximabs evne til å eliminere B-celler antas å være mediert av flere mekanismer, inkludert komplementavhengig og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, samt induksjon av apoptose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikasjoner for bruk og dosering

• Utilstrekkelig respons på TNF-α-hemmere.
• Intoleranse mot TNF-α-hemmere.
• Utilstrekkelig respons på DMARDs.

Doseringsregime: 2 infusjoner på 1000 mg (dag 1 og 15). Bruk av legemidlet i en dose på 500 mg er også betydelig mer effektivt enn placebo hos pasienter som er resistente mot behandling med standard DMARD-er. For å redusere alvorlighetsgraden av infusjonsreaksjoner anbefales premedikasjon før administrering av rituximab (administrering av 100 mg metylprednisolon intravenøst, og om nødvendig antihistaminer og paracetamol). For å forsterke effekten anbefales det å foreskrive metotreksat samtidig. Om nødvendig utføres en gjentatt behandlingskur etter 24 uker.

Ifølge Edwards, som har lang erfaring med langvarig bruk av rituximab, inkluderer indikasjoner for gjentatt administrering av legemidlet så langt uttalte tegn på eksaserbasjon eller økt konsentrasjon av CRP på 50 % av initialt nivå (samt IgM RF-titere) pluss økt intensitet av morgenstivhet og leddsmerter.

Indikasjoner for gjentatte kurer med rituximabbehandling:

• restaktivitet: DAS 28 større enn 3,2;
• reaktivering av sykdommen ved lav aktivitet; økning i DAS 28 til 3,2.

Virkningsmekanismen til rituximab

Hos pasienter med revmatoid artritt resulterer rituximab-administrasjon i nesten fullstendig (over 97 %) reduksjon av B-cellebassenget (CD19) i blodet i løpet av få dager. Denne effekten vedvarer hos de aller fleste pasienter i minst 6 måneder. Sammen med en reduksjon i antall synoviale B-celler ble det observert en reduksjon i synovialmembraninfiltrasjon av T-celler (CD3) og monocytter/fibroblaster (CD68). Imidlertid ble det ikke funnet noen klar sammenheng mellom antall B-celler og effekten av rituximab-behandling. 80 % av rituximab-resistente B-celler er CD27-positive, noe som er typisk for minne-B-celler. Regenerering av CD27 B-lymfocytter er langsom, og antallet av disse cellene når ikke 50 % av det opprinnelige nivået i mer enn 2 år etter legemiddelinfusjon. Gjentatte kurer med rituximab-behandling resulterer i en progressiv reduksjon i antall CD27 B-celler. Siden konsentrasjonene av "patogene" autoantistoffer (RF, antisyklisk citrullinert peptid (anti-CCP)) er betydelig redusert, antas det at rituximab eliminerer autoreaktive B-celler involvert i utviklingen av den patologiske prosessen ved revmatoid artritt. Effektiviteten til rituximab ved revmatoid artritt er assosiert med en betydelig endring i funksjonen til monocytter/makrofager: en reduksjon i syntesen av TNF-α og en økning i produksjonen av IL-10, som har antiinflammatorisk aktivitet. Effektiviteten til rituximab ved revmatoid artritt korrelerer med en reduksjon i konsentrasjonen av biologiske markører som gjenspeiler alvorlighetsgraden av autoimmune reaksjoner og betennelse (titre av RF og anti-CCP, IL-6, CRP, serumamyloidprotein A, kalsiumbindende protein S100 A8/9), og en økning i konsentrasjonen av benmetabolismemarkører (N-terminalt propeptid av prokollagen type 1 og osteocalcin).

I patogenesen til SLE er brudd på mekanismene for undertrykkelse av den autoimmune responsen av spesiell betydning. Mot bakgrunn av behandling med rituximab ble endringen i antall CD4/CD25 T-regulatoriske celler og deres suppressorfunksjon, som er i stand til å undertrykke proliferasjonen av autoreaktive lymfocytter, vurdert. Antallet CD4/CD25 T-regulatoriske celler økte betydelig, og deres suppressoraktivitet økte på den 30. og 90. dagen etter behandling med rituximab. Ved ineffektiv behandling med rituximab økte antallet CD4/CD25 T-regulatoriske celler noe, og deres funksjon forble uendret. En økning i nivået av BoxR3 (en spesifikk markør for T-regulatoriske celler) ble observert hos pasienter i remisjon etter behandling med rituximab. Utviklingen av remisjon ble ledsaget av en reduksjon i aktiveringen av T-hjelpere og ANF-titere. Delvis remisjon av lupusnefritt utviklet seg mot bakgrunn av undertrykkelse av cellulær ekspresjon av CD40L på CD4 T-lymfocytter, ekspresjon av CD699 og HLA-DR. Hos pasienter med CNS-skade ble det etablert en korrelasjon mellom starten av den kliniske effekten av rituximab og undertrykkelse av ekspresjon av CD40 og CD80, involvert i kostimulering av T-celler. Mot bakgrunn av behandling med rituximab ble det observert en reduksjon i nivåene av antistoffer (mot nukleosomer og mot DNA), involvert i immunopatogenesen av SLE.

Farmakokinetikk

De farmakokinetiske parametrene til rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, distribusjonsvolum ved steady state) var uavhengige av om legemidlet ble administrert alene eller i kombinasjon med cyklofosfamid eller metotreksat.

Hos menn er distribusjonsvolumet større enn hos kvinner, og legemidlet elimineres raskere.

Rask, nesten fullstendig reduksjon av B-celler (CD191) ble observert med rituximab 1000 mg x 2. Hos de fleste pasientene begynte B-cellepopulasjonen å komme seg 6 måneder etter rituximabbehandling; bare hos en liten andel av pasientene ble nedgangen i antall perifere B-celler langvarig (2 år etter en enkelt behandlingskur forble antallet B-celler lavt). Ingen direkte sammenheng ble etablert mellom graden av reduksjon av B-cellepoolen og effektiviteten av behandlingen eller forverring av sykdommen.

Revmatoid artritt og rituximab

Resultatene fra studien av effekten og sikkerheten til rituximab tjente som grunnlag for registrering av legemidlet for behandling av revmatoid artritt i USA, Vest-Europa og Russland.

Det er fastslått at rituximab er effektivt ved alvorlig revmatoid artritt som er resistent mot standard DMARDs og TNF-α-hemmere, både i monoterapi og i kombinasjon med metotreksat. Effektiviteten av monoterapi er noe lavere enn effektiviteten av kombinasjonsbehandling. Ved forskrivning av rituximab ses raskt klinisk forbedring (innen de første 3 ukene etter behandlingsforløpet), og når et maksimum innen 16 uker og varer i 6–12 måneder.

I følge radiografiske data hemmer kombinasjonsbehandling med rituximab og metotreksat utviklingen av leddestruksjon hos pasienter med utilstrekkelig respons på standard DMARDs og TNF-α-hemmere (i henhold til kriteriene fra American College of Rheumatology og European League Against Rheumatism). Nedbremsing av leddestruksjon avhenger ikke av den kliniske effekten.

Data om forholdet mellom effekten av rituximab og seropositivitet for RF og anti-CCP er motstridende. Noen studier har vist at rituximab er like effektivt hos både RF-seropositiv og RF-seronegativ revmatoid artritt, mens effekten hos andre ble observert hovedsakelig hos seropositive pasienter. Hos RF-seronegative og/eller anti-CCP-pasienter som fikk rituximab, var imidlertid behandlingseffekten (god eller moderat respons i henhold til kriteriene til European League Against Rheumatism) høyere enn i placebogruppen.

Effekten av gjentatte kurer med rituximab hos pasienter som «responderte» eller «ikke responderte» på den første behandlingssyklusen, samt «prediktorer» for respons på legemidlet, krever videre studier. Når man bestemmer seg for gjentatte behandlingskurer (i gjennomsnitt etter 6 måneder), er det nødvendig å fokusere på dynamikken i kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner av sykdommen. Data om langvarig bruk av rituximab (mer enn 5 år) indikerer høy effekt av gjentatte kurer (5 eller flere) hos 80 % av pasientene.

Hos pasienter med ineffektive TNF-α-hemmere, undertrykker rituximab leddbetennelsesaktivitet i større grad (reduksjon i DAS28) enn å erstatte én TNF-hemmer med en annen (p=0,01). Effekten av rituximab ved revmatoid artritt er høyere hos pasienter med utilstrekkelig respons på én TNF-hemmer enn på flere TNF-hemmere, så tidligere administrering av rituximab er tilrådelig.

Det finnes ingen studier som undersøker effekten av gjentatt rituximab-behandling hos pasienter med ingen eller utilstrekkelig respons på første behandlingskur. Det anbefales ikke å foreskrive TNF-α-hemmere hvis rituximab-behandling er ineffektiv, da dette er forbundet med høy risiko for infeksjonskomplikasjoner, spesielt ved en reduksjon i nivået av B-celler i perifert blod.

Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet overfor legemidlet eller museproteiner.
• Akutte alvorlige infeksjoner.
• Hjertesvikt (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bivirkninger

Behandling med rituximab tolereres godt og resulterer sjelden i utvikling av bivirkninger som krever avbrudd i behandlingen.

En vanlig bivirkning er infusjonsreaksjoner (30–35 % etter første infusjon ved bruk av glukokortikosteroider som premedikasjon). Hyppigheten av denne komplikasjonen reduseres betydelig ved bruk av infusjonspumpe og gjentatt administrering av legemidlet. Intensiteten av infusjonsreaksjonene er moderat, bare noen ganger er ytterligere terapeutiske tiltak nødvendige (resept av antihistaminer, bronkodilatatorer, GC-er). Alvorlige reaksjoner utvikler seg ekstremt sjelden og krever som regel ikke avbrudd i behandlingen. Siden rituximab er et kimært antistoff, fører infusjonen til syntese av antikimære antistoffer (ca. 10 %). Produksjonen av antikimære antistoffer kan øke risikoen for allergiske reaksjoner og redusere effektiviteten av B-cellepool-uttømming.

Risikoen for infeksjonskomplikasjoner hos pasienter som fikk rituximab var noe høyere enn hos pasienter som fikk placebo. Det ble ikke observert noen økning i risikoen for opportunistiske infeksjoner (inkludert tuberkulose), reaktivering av virusinfeksjoner eller forekomst av kreft.

Analyse av resultatene av langvarig bruk av rituximab (opptil 7 gjentatte kurer) indikerer høy sikkerhet ved behandling med dette legemidlet.

Det ble observert en reduksjon i den totale forekomsten av bivirkninger og infusjonsreaksjoner. Selv om forekomsten av infeksjonskomplikasjoner økte noe (noe som til en viss grad korrelerte med reduksjonen i konsentrasjonen av immunglobuliner IgG og IgM), økte ikke forekomsten av alvorlige infeksjoner.

Sikkerheten til rituximab hos pasienter med revmatoid artritt som er bærere av hepatitt B- og C-virus er ukjent. Rituximab har blitt brukt med hell hos bærere av hepatitt C-viruset – pasienter med lymfom uten antiviral profylakse og hepatitt B med lamivudin. Imidlertid er fulminant hepatitt rapportert hos hepatitt B-bærere som får rituximab. Ingen økt risiko for infeksjonskomplikasjoner er observert hos HIV-infiserte pasienter med lymfomer. Vaksinasjon er mindre effektiv hos pasienter som får rituximab, så den bør administreres før rituximab forskrives.

Evaluering av behandlingseffektivitet

Behandlingens effektivitet vurderes ved hjelp av standardiserte kriterier (DAS-indeks). Behandling anses som effektiv når DAS 28 synker med mer enn 1,2 fra startverdien og DAS 28 når mindre enn 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systemisk lupus erythematosus

Til dags dato har rituximab blitt brukt hos mer enn 200 pasienter med SLE (både voksne og barn). De aller fleste pasientene hadde et alvorlig sykdomsforløp (halvparten hadde proliferativ lupusnefritt), refraktær mot standardbehandling. Omtrent halvparten av pasientene fikk rituximab i henhold til protokollen utviklet for behandling av lymfomer (4 infusjoner og en uke med en dose på 375 mg/m² ⁾, 30 % av pasientene fikk foreskrevet rituximab i kombinasjon med cyklofosfamid. Observasjonsvarigheten varierte fra 3 til 46 (i gjennomsnitt 12) måneder. Mer enn 80 % av pasientene som fikk rituximab viste en signifikant reduksjon i sykdomsaktivitet. Ifølge gjentatte biopsier ble det observert positiv dynamikk i morfologiske endringer i glomeruli i nyrene et år etter rituximib-behandling. Sammen med undertrykkelse av lupusnefrittaktivitet ble det observert positiv dynamikk i ekstrarenale manifestasjoner av SLE (hud- og CNS-lesjoner, leddgikt, trombocytopeni, hemolytisk anemi). Rituximab ble brukt for vitale indikasjoner hos pasienter med alvorlige CNS-lesjoner (bevissthetstap, kramper, desorientering, ataksi, sensorisk nevropati) og med cytopenisk krise (anemi, trombocytopeni, leukopeni). I alle tilfeller førte administrering av rituximab til rask forbedring, som utviklet seg innen få dager fra behandlingsstart. En økning i positiv dynamikk, som gikk over i stabil forbedring, ble observert i 6–7 måneder.

Alle pasientene klarte å redusere prednisolondosen betydelig i løpet av denne perioden. Rituximab er også effektivt ved katastrofal APS.

Alt dette indikerer utsiktene for bruk av rituximab i utviklingen av kritiske tilstander av SLE som truer pasientenes liv.

Gjentatte kurer med rituximabbehandling (7 pasienter – 18 kurer totalt, 3 kurer per pasient i gjennomsnitt) er svært effektive for å opprettholde remisjon i 6 til 12 måneder.

Idiopatiske inflammatoriske myopatier

Behandling av polymyositt og dermatomyositt er i stor grad empirisk og består vanligvis av en kombinasjon av GC og immunsuppressive midler. For mange pasienter er denne behandlingen ikke effektiv nok, så bruk av rituximab ved IMM er utvilsomt av interesse. En studie av effekten av rituximab ble utført på syv pasienter med dermatomyositt (hvorav seks var resistente mot en rekke immunsuppressive legemidler). Pasientene fikk én rituximab-infusjon per uke i en måned uten videre behandling med dette legemidlet. Observasjonen ble utført i 1 år. Som et resultat viste alle pasienter klinisk og laboratoriemessig forbedring. Maksimal effekt ble oppnådd 12 uker etter den første injeksjonen og korrelerte med en reduksjon i CD20 B-celler. Deretter utviklet fire pasienter en forverring av sykdommen (før slutten av den 52 uker lange observasjonen), som falt sammen med en økning i antall CD20 B-celler i blodet. En reduksjon i slike manifestasjoner av sykdommen som hudutslett, alopecia og en økning i forsert vitalkapasitet ble observert. Legemidlet ble godt tolerert. Andre forfattere brukte rituximab (2 infusjoner på 1000 mg to ganger med et intervall på 14 dager) hos tre pasienter med refraktær dermatomyositt. Under behandlingen ble det observert normalisering av CPK (i gjennomsnitt etter 4,6 måneder) og en økning i muskelstyrke; som et resultat av behandlingen var det mulig å redusere dosen av glukokortikosteroider og metotreksat. I følge kliniske observasjoner ble rituximab brukt med hell hos pasienter med antisyntetasesyndrom og interstitiell lungefibrose. Under behandling med rituximab (375 mg/m2 ^, fire injeksjoner per måned) ble det observert en forbedring i lungenes diffusjonskapasitet (4 måneder etter behandlingsstart), noe som gjorde det mulig å redusere dosen av glukokortikosteroider.

Systemisk vaskulitt

For tiden er det gjennomført tre prospektive pilotstudier (totalt 28 pasienter) og fire retrospektive observasjoner (35 pasienter), som indikerer effekten av rituximab ved systemisk vaskulitt assosiert med antistoffer mot nøytrofilcytoplasma (ANCA). Effekten av rituximab er høy og når 90 %. Fullstendig remisjon ble oppnådd hos 83 % av pasientene, som ble opprettholdt i fravær av behandling eller mot bakgrunn av inntak av små doser glukokortikosteroider. Forverring utviklet seg hos 14 pasienter (etter 9–21 måneder), og ble vellykket stoppet ved gjentatt administrering av rituximab. Rituximab-behandling ble utført både mot bakgrunn av cytotoksisk behandling og som monoterapi (i kombinasjon med små doser glukokortikosteroider). Det bør understrekes at en potensiell begrensning for bruk av rituximab som monoterapi er utviklingen av en fullstendig klinisk respons 3 måneder etter fullført behandling, noe som er uakseptabelt for pasienter med rask progresjon av indre organskade.

Sjøgrens syndrom

Foreløpige resultater fra studier av bruk av rituximab ved tidlige manifestasjoner av primært Sjögrens syndrom og Sjögrens syndrom assosiert med MALT-lymfom (mukosassosiert lymfoidvev) (totalt 37 pasienter) indikerer høy effekt av legemidlet mot systemiske manifestasjoner av sykdommen. En subjektiv reduksjon i tørrhetssymptomer og forbedring av spyttkjertlenes funksjon ble også observert. Disse dataene tillot oss å formulere indikasjoner for bruk av rituximab ved Sjögrens syndrom. Disse inkluderer artritt, perifer nevropati, glomerulonefritt, kryoglobulinemisk vaskulitt, refraktær skleritt, alvorlig cytopeni og B-cellelymfomer. Det bør bemerkes at hos pasienter med Sjögrens syndrom er hyppigheten av infusjonsreaksjoner (assosiert med syntesen av antikimære antistoffer) høyere enn ved andre sykdommer. Ved Sjögrens syndrom foreskrives rituximab fortrinnsvis ikke som monoterapi, men i kombinasjon med glukokortikosteroider og andre immunsuppressive legemidler.

Rituximab er dermed et effektivt og relativt trygt legemiddel for behandling av revmatoid artritt og andre alvorlige autoimmune revmatiske sykdommer, og introduksjonen i klinisk praksis kan med rette betraktes som en stor prestasjon innen revmatologi ved begynnelsen av det 21. århundre. For tiden er rituximabs plass i behandlingen av revmatoid artritt bare så vidt begynt å bli studert. I nær fremtid er det nødvendig å optimalisere behandlingstaktikk (for å bestemme minimum effektiv dose, optimalt tidspunkt for gjentatte kurer, muligheten for kombinasjonsbehandling med andre DMARD-er og biologiske midler), for å bestemme "prediktorer" for effektivitet og resistens mot behandling (inkludert sekundær ineffektivitet), muligheten for å bruke rituximab ved tidlig revmatoid artritt og som det første biologiske legemidlet. Det finnes ikke noe fullstendig svar på spørsmål om risikoen for å utvikle bivirkninger (infeksjonskomplikasjoner, ondartede neoplasmer osv.) mot bakgrunn av langvarig reduksjon av B-cellebassenget, om optimal vaksinasjonsstrategi, om sikker bruk av rituximab i kombinasjon med andre biologiske midler, om muligheten for å bruke rituximab hos kvinner under graviditet og amming, samt hos pasienter med en historie med ondartede neoplasmer.