Forskere identifiserer mutasjoner som beskytter mot B-cellekreft

Forskere ved University of Texas Southwestern Medical Center klarte å undertrykke leukemi og lymfom i en musemodell som var genetisk disponert for disse kreftformene ved å helt eller delvis utarme et protein kalt midnolin i B-celler.

Funnene deres, publisert i Journal of Experimental Medicine, kan føre til nye behandlinger for disse sykdommene som unngår de alvorlige bivirkningene av nåværende behandlinger.

«Vi brukte en rent genetisk tilnærming for å finne et legemiddelmål, og dette målet var sensasjonelt fordi B-celleleukemier og lymfomer er svært avhengige av det, mens de fleste vertsvev ikke er det», sa studieleder Bruce Beutler, MD, direktør for Center for Genetic Host Defense og professor i immunologi og indremedisin ved University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Beutler, som vant Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2011 for å ha oppdaget en viktig gruppe patogensensorer kjent som Toll-lignende reseptorer som finnes på immunceller, har lenge brukt mutagenese – å introdusere mutasjoner i genene til dyremodeller ved eksponering for et kjemikalie kalt N-etyl-N-nitrosourea (ENU) – som et nøkkelverktøy for å studere genfunksjon.

Nylig utviklet Beutlers laboratorium en metode kjent som automatisert meiotisk kartlegging (AMM), som sporer uvanlige trekk hos mutante mus tilbake til årsakssammenhengende mutasjoner, og dermed identifiserer gener som er nødvendige for å opprettholde normal fysiologisk tilstand.

Mutagenese forårsaker ofte genetiske sykdommer hos dyr, noe som gir innsikt i funksjonen til de berørte genene ved å studere abnormaliteter hos dyrene. Men som dr. Beutler forklarte, kan mutasjoner også gi beskyttelse mot sykdom.

Eksempler inkluderer mutasjoner som beskytter personer med HIV eller arvelig sigdcelleanemi fra å utvikle symptomer. Mekanismene bak noen beskyttende mutasjoner har inspirert utviklingen av legemidler for å behandle en rekke sykdommer.

I jakten på beskyttende mutasjoner for immunforstyrrelser, undersøkte forskerne mutante mus for immunceller med uvanlige egenskaper. I flere dyregrupper med uvanlig lavt antall B-celler – en viktig komponent i det adaptive immunsystemet som er ansvarlig for å produsere antistoffer – brukte forskerne AMM til å spore mangelen til mutasjoner i midnolin, et protein som hovedsakelig finnes i B-celler.

Selv om dyr som fullstendig mangler midnolin dør under utviklingen før fødselen, forårsaker mildere mutasjoner, inkludert noen introdusert gjennom genetiske teknikker som gjør at genet kan slettes i voksen alder, ingen åpenbar skade.

Plasmacelleproduksjon etter immunisering med TD-antigenet β-galaktosidase hos Mb1-Cre;Midn fl/fl-mus. (A og B) Representative flowcytometrigrafer (A) og antall (B) plasmaceller i benmargen til 8 uker gamle Mb1-Cre;Midn fl/fl- og Midn fl/fl-mus etter immunisering med β-galaktosidase. (C) Totalt antall benmargsceller per femur. (D) Strategi for isolering av plasmaceller. Kilde: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Forskerne reduserte eller eliminerte midnolin betydelig hos mus som var genetisk disponert for B-celleleukemi og lymfom, kreftformer der B-celler deler seg ukontrollert. Selv om mus med normale nivåer av midnolin døde av disse sykdommene innen 5 måneder, utviklet de fleste av dem med mindre eller ingen midnolin aldri ondartede svulster.

Ytterligere eksperimenter viste at midnolins rolle i B-celler er å stimulere aktiviteten til proteasomer, cellulære organeller som kvitter seg med skadede eller ikke lenger nødvendige proteiner. Noen terapier som for tiden brukes til å behandle B-celleleukemi og lymfom, virker ved å hemme proteasomaktivitet, omtrent som fjerning av midnolin gjør, forklarte dr. Beutler.

I motsetning til disse legemidlene, som har mange potensielt alvorlige bivirkninger, så det imidlertid ikke ut til at eliminering eller reduksjon av midnolin i dyremodeller hadde noen negative effekter.

Fremtidig forskning vil fokusere på å utvikle legemidler som hemmer midnolin, noe som til slutt kan danne grunnlaget for nye behandlinger for B-cellekreft.