Syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati, enteropati (IPEX)

X-bundet immunfeilregulering syndrom, malabsorpsjon og poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, og enteropati, X-Linked - IPEX) er en sjelden alvorlig sykdom. For første gang ble det beskrevet mer enn 20 år siden i en stor familie, hvor kjønnsbundet arv ble avslørt.

Pathogenese av X-linked syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati

Det ble vist at IPEX utvikler seg som et resultat av feilregulering av CD4 + celler funksjoner som å øke aktiviteten av T-celler, og den over tsitokinon. IPEX-modellen er "Scurfy" -musen (sf). Sykdom hos dem er X-bundet og er karakterisert ved hudlesjoner, forsinket utvikling, progressiv anemi, trombocytopeni, leukocytose, lymfadenopati, hypogonadisme, infeksjoner, diaré, gastrointestinal blødning, kakeksi, og tidlig død. Når immunologiske studier viste økt aktivitet av CD4 + -celler som hyperproduksjon av cytokiner (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-y og TNF-a). I 2001 ble musene av genet f0x3 detektert i mus. Dette genet koder for et protein - scurfin, involvert i reguleringen av gentranskripsjon.

F0xp3-genet som er ansvarlig for utviklingen av IPEX, er kartlagt til Xp11.23-Xq13.3 nær WASP-genet. Det uttrykkes spesielt av CD4 + CD25 + regulatoriske T-celler. Hos pasienter med IPEX har mutasjoner av dette genet blitt identifisert.

Normalt gjennomgår autoreaktive T- og B-celler rippeleliminering under modning. Sammen med passive selv-toleranse mekanismer som er involvert i denne prosessen, regulatoriske CD4 + T-celler (TN-celler) som støtter den perifere selvtoleranse undertrykke aktivering og ekspansjon av autoreaktive T-lymfocytter. De fleste CD4 + Tr-celler formelt uttrykker CD25.

F0xp3-genet som koder for et scurfinprotein som hemmer transkripsjon, er spesifikt uttrykt på CD25 + CD4 + -celler i tymus og periferi. CD25 + CD4 + Tr-celler er en populasjon av funksjonelt modne lymfocytter som gjenkjenner et bredt spekter av "egne" og "fremmede" antigener. Fraværet av Tr i thymus fører til utvikling av autoimmune sykdommer. Det er vist at CD25 + CD4 + perifert blod T-celler uttrykker f0xp3 og er i stand til å undertrykke aktiveringen og utvidelsen av andre T-celler. Aktivering av CD25-CD4 + T-celler via TCR-stimulering induserer ekspresjon f0xp3, en f0xp3 + CD25- CD4 + T-celler har en samme-undertrykkende aktivitet som CD25 + CD4 + TrCD25-Tr-celler kan bli CD25 + etter stimulering med antigen.

Symptomer på X-bundet syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati

De viktigste symptomer på syndrom X-bundet immunfeilregulering, og poliendokrinopatii er edokrinopatii enteropati, cøliaki-negativ enteropati, eksem, autoimmun hemolytisk anemi. Kliniske manifestasjoner utvikles som regel i perinatal perioden eller i de første månedene av livet. Enkelte tilfeller av "sen start" av IPEX (etter det første året av livet og til og med hos voksne) er beskrevet.

Typisk resulterer den første symptomer på syndrom X-bundet immunfeilregulering, poliendokrinopatii og malabsorpsjon er diabetes type 1 og enteropati gitt sekretorisk diaré eller ileus. Hos pasienter med diabetes, til tross for bruk av insulin, er det vanskelig å oppnå euglykemi. Årsaken til diabetes i IPEX er ødeleggelsen av øyceller på grunn av betennelse, og ikke deres agenese, som tidligere antatt. Diaré utvikler seg noen ganger før fôring begynner, og øker alltid mot bakgrunnen av fôring, noe som ofte fører til manglende evne til å bruke enteral ernæring. Bruk av aglyadindiet er i de fleste tilfeller ineffektivt. Diaré er ofte ledsaget av intestinal blødning.

Andre kliniske symptomer på X-linked syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati manifesteres hovedsakelig hos pasienter eldre enn tre år. Som allerede antydet ovenfor, inkluderer de eksem (atopisk eksfoliativ dermatitt eller), trombocytopeni, Coombs-positiv hemolytisk anemi, autoimmun nøytropeni, lymfadenopati, hypotyroidisme. I pasienter som ikke lider av diabetes ofte utvikler artritt, astma, ulcerøs kolitt, membranoenaya glomerulonefropatiya og interstitiell nefritt, sarkoidoe, perifer polyneuropati.

Infeksiøse manifestasjoner (sepsis, inkludert kateterrelatert, peritonitt, lungebetennelse, septisk artritt) er ikke alltid en komplikasjon av immunosuppressiv terapi. De viktigste patogener av infeksjoner er Enterococcus og Staphylococcus aureus. Årsakene til økt tilbøyelighet til infeksjoner kan være immundysregulering og / eller nøytropeni. Tilstedeværelsen av enteropati og hudlidelser bidrar til infeksjon.

Vekstretardering kan begynne antatalt, og kakeksi er et vanlig symptom på IPEX-syndrom. Oka utvikler seg på grunn av flere grunner: enteropati, dårlig kontrollert diabetes, økt frigivelse av cytokiner.

De vanligste årsakene til pasientens død er blødning, sepsis, ukontrollert diaré og komplikasjoner av diabetes. Fatal utfall er ofte forbundet med vaksinering, virusinfeksjoner og andre eksogene immunostimulerende effekter.

Laboratorieindekser av X-bundet syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati

Forholdet mellom CD4 + / CD8 + subpopulasjoner av T-lymfocytter i perifert blod fra normale hos de fleste pasienter. Mengden av HLA-DR + og CD25 + T-celler økes. Lymfocytt-formerende respons på mitogener svakt redusert eller normalt. Stimulering av lymfocytter med mitogener in vitro fører til økt ekspresjon av IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 og redusert ekspresjon av INF-y. I de fleste pasienter er konsentrasjonen av serum-immunoglobulin IgA, IgG og IgM-normal, bare i sjeldne tilfeller avslørte hypogammaglobulinemi, redusert produksjon av spesifikke antistoffer etter vaksinasjon, og redusert proliferativ aktivitet av T-celler. Konsentrasjonen av IgE økes. Eoeinofili oppdages ofte. Autoantistoffer er funnet i de fleste pasienter, dette antistoffet til de øyceller i bukspyttkjertelen, insulin dekarboksilzze glutaminsyre (glutaminsyredekarboksylase - GAD), glatt muskulatur, erytrocytter, tarmepitelet, gliadin, antigener nyre, tyroidhormon, keratinocytter.

Histologisk undersøkelse viser atrofi i tarmslimhinnen, infiltrasjon av egen plate og submukosal lag med inflammatoriske celler. Inflammatorisk infiltrering finnes i mange organer. I bukspyttkjertelen - fokus av betennelse og en reduksjon i antall eller fravær av ølceller; i leveren - kolestase og fettdegenerasjon; i huden - infiltrasjon av immunceller og endringer som er karakteristiske for psoriasis dysplasi; Nyre - tubulær nefritt, fokal rørformet aplasi, membranøs glomerulopati og granulære immun innskudd i de glomerulære basalmembraner og tubuli.

Behandling av X-bundet syndrom av immundysregulering, polyendokrinopati og enteropati

Konstant immunsuppressiv terapi, inkludert syklosporin A, takrolimus, kortikosteroider, infliximab og rituximab, har en positiv effekt hos noen pasienter. Langvarig bruk av takrolimus er begrenset på grunn av giftighet. I de fleste tilfeller, til tross for behandling, fortsetter sykdommen å utvikle seg jevnt.

Stamcelletransplantasjon har blitt utført hos bare noen få pasienter, og de tilgjengelige resultatene tillater ikke å dømme sin effektivitet i IREH-syndromet.