Medfødt nøytropeni

Neutropeni er definert som en reduksjon av antall sirkulerende nøytrofiler av perifert blod under 1500 / μL (hos barn i alderen 2 uker til 1 år, den nedre grensen for normen er 1000 / μp). En reduksjon i nøytrofiler på mindre enn 1000 / μL regnes som en mild grad av nøytropeni, 500-1 000 / ml - gjennomsnittlig mindre enn 500 - en alvorlig grad av nøytropeni (agranulocytose).

Allokere medfødt og oppnådd nøytropeni.

De viktigste former av kongenital nøytropeni er heller ikke sjelden sykdom assosiert med primær defekt av nøytrofil produksjon - alvorlig kongenital nøytropeni (alvorlig kongenital nøytropeni - SCN) og syklisk nøytropeni (cyklisk nøytropeni - CN). Resultatene av molekylære genetiske studier i det siste tiåret indikerer en felles genetisk defekt som ligger til grunn for begge sykdommene.

Alvorlig medfødt nøytropeni

Patogenesen

Alvorlig medfødt nøytropeni er et genetisk heterogent syndrom med et autosomalt dominerende arvsmønster. Representanter for deres poloi blir syke med samme frekvens. Den vanligste genetiske defekten hos pasienter med SCN er en mutasjon i ELA2-genet (lokalisert på kromosom 19 p13.3), som koder for elastase av nøytrofiler ELA-2. Mutasjoner av det samme genet oppdages med syklisk neutropeni. Når SCN-mutasjoner oppstår gjennom hele BLA2-genets lengde. Som et resultat av molekylær screening av ELA2-genet ble det påvist 30 forskjellige mutasjoner hos pasienter. Neutrofile elastase, relatert til xerinproteaser, er inneholdt i primærgranulatene av nøytrofiler og syntetiseres på podiet av promyelocyt. Den nøyaktige rollen til dette enzymet forblir uklart, men det antas at promyelocytter med mutant nøytrofil elastase gjennomgår akselerert apoptose i benmargen.

I tillegg, i sjeldne tilfeller av SCN, oppdages mutasjoner i GFII (nøytrofil elastaseaktiveringsfaktor) og 6-CSFR, som koder for G-CSF-reseptoren. Kostmann syndrom (Kostmann syndrom)

Costmans syndrom er en type SCN som har en autosomal resessiv type arv.

I 1956, R. Kostmann en av de første beskrevne tilfellet av medfødt agranulocytose har seks barn fra en tett ekteskap, i den svenske familie med en sporet autosomal recessiv arv sykdom. I alle pasienter var neutropeni assosiert med myelopoiesis-blokken i promyelocyt-scenen. I 1975 ble ytterligere 10 saker utgitt i Sverige. Bare nå er det bare den eneste overlevende representanten for "Costman-familien", der i 1975 ble det født ytterligere fem barn.

X-koblet nøytropeni (XLN)

Flere tilfeller av X-koblet nøytropeni er blitt beskrevet i litteraturen. I to av disse pasientene ble det funnet en mutasjon i WASP-genet hos pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom. Interessant nok, til tross for mutasjoner av samme gen, har pasienter med XLN ikke trombocytopeni og andre tegn på Wiskott-Aldrich syndrom. Det antas at mutasjonen ved XLIM fører til en konstant aktivering av WASP-proteinet. Imidlertid er patogenesen til nøytropeni ikke kjent.

Symptomer på X-koblet nøytropeni

De første tegn på alvorlig medfødt nøytropeni vises i de første månedene av livet. I den nyfødte perioden kan det forekomme episoder med umotivert feber, lokalfokus på bakteriell hudsinfeksjon, subkutant vev, langvarig helbredelse av navlestrengen, purulent omfalitt. Det er lymfadenitt, hepato-splenomegali. En typisk manifestasjon av sykdommen er gjentakende alvorlig ulcerativ stomatitt, gingivitt. Pasienter lider av purulent otitis, alvorlige infeksjoner i luftveiene, gjentatt lungebetennelse, lungeabser, urinveisinfeksjoner, gastrointestinale kanaler. Uten tilstrekkelig terapi utvikles alvorlige septiske prosesser, septikemi, leverabser, peritonitt. Blant de typiske patogener er forskjellige stammer av Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. I tillegg til smittefarlige manifestasjoner er vekstretardasjon og fysisk utvikling mulig.

I blodprøver fra de første månedene av livet er det dyp neutronopi, i de fleste tilfeller overstiger mengden av nøytrofiler ikke 200 / ml, selv i tilfelle av en alvorlig infeksjon. Som regel er det monocytose, en økning i antall blodplater, mild anemi. Det totale antall leukocytter er ofte normalt på grunn av monocytose. I proteinogrammet er det hypergammaglobulinemi, komplementet er i de fleste tilfeller normalt. Antineutrofile antistoffer blir ikke påvist. I studien av nøyakrofils fagocytiske funksjon er parametrene for superoksydmetabolismen nær normale, absorberings- og fordøyelsesevnen er ikke krenket. Til forskjell fra sunne givere, uttrykker nøytrofile av pasienter CD64 + (FcyR1-reseptor), ekspresjon av CD16 + FcyIII-reseptor redusert. Responsen på IL-8 er også redusert.

Når man studerer benmarget mot bakgrunnen av myeloid hyperplasi, oppdages et økt antall myeloblaster, et brudd på modning på nivået av promyelocytter, forekommer eosinofili ofte. Cytogenetisk undersøkelse avslører en normal karyotype av benmargsceller.

Alle pasienter med SCN har høy risiko for utvikling av myelodysplastisk syndrom og akutt myeloblastisk leukemi, men forholdet mellom disse komplikasjonene og G-CSF-terapi er fortsatt uklart. Gitt til det franske registeret, som omfatter mer enn 350 pasienter med medfødt alvorlig neutropeni, er nivået av transformasjon i akutt myelogen leukemi ca 2% per år. I denne gruppen pasienter var det ingen sammenheng mellom ondartet transformasjon av sykdommen med alder, kjønn, behandlingsvarighet, dose av G-CSF.

Disse dataene indikerer behovet for kontinuerlig overvåking av pasienter, inkludert regelmessig klinisk undersøkelse, overvåking av laboratorieindikatorer, myelogrammer minst en gang i året.

Behandling av X-koblet nøytropeni

Resultater fra kliniske forsøk ved hjelp av kortikosteroider, androgen medikamenter litium, intravenøse immunglobulinpreparater viste dem ineffektive granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) blir påført siden slutten av 80-tallet, og sterkt forbedret i løpet av sykdommen hos de fleste pasienter. Den første daglige dosen er vanligvis 3-5 μg / kg, deretter velges den effektive dosen og hyppigheten av administrasjon av legemidlet. I noen tilfeller er det nødvendig med en signifikant økning i dosering og når 100 μg / kg per dag eller mer. Langtidsovervåkning av pasienter som får behandling med G-CSF, antyder at de ikke har observert nedgang i effektiviteten av behandlingen, forbundet med dannelse av antistoffer og benmarg uttømming. Blant bivirkningene er influensaliknende syndrom mest vanlig, og ca 5% av pasientene utvikler mild til moderat trombocytopeni. I noen tilfeller er G-CSF-terapi imidlertid ineffektiv. Slike tilfeller er en indikasjon på benmargstransplantasjon, perifere stamceller.

En viktig komponent i behandlingen av pasienter er adekvat antibiotikabehandling, blant annet foreskrivende profylaktisk.

Outlook

Forløpet av sykdommen er alvorlig, uten adekvat terapi, de fleste pasienter dør i ung alder, når dødeligheten 70%.

Syklisk nøytropeni

Cyklisk nøytropeni refererer også til sjeldne sykdommer og er preget av en signifikant reduksjon (mindre enn 200 / ml) i antall perifer blod nøytrofiler som forekommer ved en frekvens på ca. 3 uker. Frekvensen i befolkningen er ca 1-2 tilfeller per 1 million. Representanter for begge kjønn blir syke med samme frekvens.

Pathogenese av cyklisk nøytropeni

Sykdommen oppstår sporadisk eller har et autosomalt dominerende arvsmønster. Det er basert, som nevnt ovenfor, på mutasjonen av ELA2-genet. I sporadiske tilfeller av syklisk neutropeni, er mutasjoner vanligvis lokalisert i 4-intronet til genet. Accelerert apoptose av nøytrofile forløpere, mer uttalt med SCN, er et vanlig trekk ved disse sykdommene.

Mange aspekter av patofysiologien til disse sykdommene forblir uklare, særlig det er ingen presis forklaring på nøytropen syklusen. Det kan antas at syklisitet kan observeres i tilfeller av moderat akselerasjon av apoptose, der det ikke er tap av et betydelig antall forløpere, som det observeres med SCN. Dermed kan en annen fenotype av sykdommer avhenge av spesifikke mutasjoner som bestemmer graden av apoptose av myeloid progenitorer.

Det er ikke helt klart hvorfor omdannelsen til AML forekommer bare med alvorlig medfødt nøytropeni. Kanskje som et svar på et betydelig tap av myelocytter i benmarg av SCN-pasienter, oppstår en mer intensiv utstøtning av stamceller som er mer utsatt for leukemisk transformasjon.

Symptomer på syklisk nøytropeni

I sammenligning med alvorlig medfødt nøytropeni har syklisk neutropeni et mer gunstig kurs. De første tegn på sykdommen vises i det første år av livet. Det kliniske bildet er preget av gjentakelse av en viss periodicitet av bakterielle infeksjoner av forskjellig lokalisering. Periodicitet er fra 14 til 36 dager, hos 70% av pasientene - 21 dager. Nøytropeni episoder varer vanligvis fra 3 til 10 dager, hvoretter antallet nøytrofile granulocytter går tilbake til normal eller subnormal ytelse. Under nøytropenien øker antall monocytter. Pasienter på bakgrunn av feber feber forekomme infeksiøse og inflammatoriske hudlesjoner, dype vev, lymfadenitt, abscess. Tungt ulcerative periodontale lesjoner utvikles, aphthous stomatitt, glossitt og gingivitt. Også involvert er ulike avdelinger i luftveiene, otitis recur. Blant de viktigste årsaks funnet: pyogenic flora patogener opportunistiske infeksjoner, sopp, den største trusselen mot livet er anaerob bakteriemi forårsaket av Clostridium spp, er årsaken til den destruktive enterokolitt, peritonitt ..

Behandling av syklisk nøytropeni

De fleste tilfeller av syklisk neutropeni svarer på G-CSF-terapi, administrert i en dose på 2-3 mcg / kg daglig eller annenhver dag (hos enkelte pasienter, to ganger i uken). Administrasjonen av G-CSF påvirker ikke sykdommenes sykdom, men kan redusere varigheten av nøytraliserende episoder og alvorlighetsgraden av nøytropeni.

I motsetning til pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni ble det ikke registrert noen transformasjon av sykdommen i AML.

I tillegg til de beskrevne former for medfødt alvorlig nøytropeni er det et stort antall medfødte syndrom, hvorav en av manifestasjonene er nøytropeni.

Individuelle medfødte syndrom ledsaget av nøytropeni

Syndrom	Arvstype	Gen	Klinisk bilde
Giler IgM syndrom (HIGM1)	HS	Gр39	Kombinert immundefekt, nøytropeni av varierende alvorlighetsgrad (sykliske former er oocytter)
Retikulær dnaenogenese		Ukjent	Kombinert immunsvikt, nøytropeni, anemi
WHIM syndrom	AP	CXCR4	Hypogammaglobulinemi, nøytropeni, vorter, gjentatte bakterielle infeksjoner
Chediak-Higashi syndrom (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Neutropeni, albinisme, gigantiske cytoplasmatiske granulater, lymfohistiocytisk infiltrering, trombocytopagi, unormal NK-cellefunksjon
Syndrom Schwamman-Damond (Weakman - Diamond)	AP		Neurotropeni, aplastisk anemi, skjelettavvik, vekstretardasjon, bukspyttkjertelinsuffisiens
Bart syndromet (Barlh)	HS	TAZ	Neutropeni, ofte syklisk, kardiomyopati, amnociduri
Cohen syndrom dysmorphic	AP	COH1	Nøytropeni. Mental retardasjon,

[1], [2], [3], [4]