Medfødte nøytropenier

Nøytropeni er definert som en reduksjon i antall sirkulerende nøytrofiler i perifert blod til under 1500/mcl (hos barn i alderen 2 uker til 1 år er den nedre grensen for normen 1000/mcl). En reduksjon i nøytrofiler til under 1000/mcl regnes som mild nøytropeni, 500–1000/ml – moderat, under 500 – alvorlig nøytropeni (agranulocytose).

Medfødt og ervervet nøytropeni skilles mellom.

De viktigste formene for medfødt nøytropeni inkluderer to sjeldne sykdommer assosiert med en primær defekt i nøytrofilproduksjonen – alvorlig medfødt nøytropeni (SCN) og syklisk nøytropeni (CN). Resultatene fra molekylærgenetiske studier det siste tiåret indikerer en felles genetisk defekt som ligger til grunn for begge sykdommene.

Alvorlig medfødt nøytropeni

Patogenese

Alvorlig medfødt nøytropeni er et genetisk heterogent syndrom med et autosomalt dominant arvemønster. Representanter for begge kjønn rammes med lik hyppighet. Den vanligste genetiske defekten hos pasienter med SCN er en mutasjon i ELA2-genet (lokalisert på kromosom 19 p13.3), som koder for nøytrofil elastase ELA-2. Mutasjoner i dette genet oppdages også ved syklisk nøytropeni. Ved SCN forekommer mutasjoner langs hele lengden av BLA2-genet. Molekylær screening av ELA2-genet hos pasienter har avdekket omtrent 30 forskjellige mutasjoner. Nøytrofil elastase, en xerinprotease, finnes i de primære granulene til nøytrofiler og syntetiseres på promyelocyttstadiet. Den nøyaktige rollen til dette enzymet er fortsatt uklar, men det antydes at promyelocytter med mutant nøytrofil elastase gjennomgår akselerert apoptose i benmargen.

I tillegg påvises det i sjeldne tilfeller av SCN mutasjoner i GFII-genene (nøytrofil elastase-aktiverende faktor) og 6-CSFR-genene som koder for G-CSF-reseptoren. Kostmann syndrom

Kostmann syndrom er en variant av SCN som arves autosomal recessivt.

I 1956 var R. Kostmann en av de første som beskrev et tilfelle av medfødt agranulocytose hos seks barn fra et blodsekteskap, i en svensk familie med sporbar autosomal recessiv arv av sykdommen. Hos alle pasientene var nøytropeni assosiert med en blokkering av myelopoiese i promyelocyttstadiet. I 1975 ble en beskrivelse av 10 flere tilfeller i Sverige publisert. Til dags dato er bare én gjenlevende representant for «Kostmann-familien» kjent, hvorav 5 flere barn ble født etter 1975.

X-bundet nøytropeni (XLN)

Flere tilfeller av X-bundet nøytropeni er beskrevet i litteraturen. To av disse pasientene hadde en mutasjon i WASP-genet, et gen som er påvirket hos pasienter med Wiskott-Aldrich syndrom. Interessant nok, til tross for mutasjoner i samme gen, har ikke pasienter med XLN trombocytopeni eller andre trekk ved Wiskott-Aldrich syndrom. Det antas at mutasjonen i XLIM fører til permanent aktivering av WASP-proteinet. Imidlertid er patogenesen til nøytropeni i seg selv ukjent.

Symptomer på X-bundet nøytropeni

De første tegnene på alvorlig medfødt nøytropeni oppstår i de første månedene av livet. I nyfødtperioden kan episoder med umotivert feber, lokale fokus på bakteriell infeksjon i hud, subkutant vev, langvarig heling av navlestrengen og purulent omfalitt observeres. Lymfadenitt og hepatosplenomegali er observert. En typisk manifestasjon av sykdommen er tilbakevendende alvorlig ulcerøs stomatitt og gingivitt. Pasienter lider av purulent mellomørebetennelse, alvorlige luftveisinfeksjoner, tilbakevendende lungebetennelse, lungeabscesser, urinveisinfeksjoner og mage-tarminfeksjoner. Uten tilstrekkelig behandling utvikles alvorlige septiske prosesser, sepsis, leverabscesser og peritonitt. Typiske patogener inkluderer ulike stammer av Staphylococcus, Pseudomonas, E. coli og Clostridia. I tillegg til infeksiøse manifestasjoner er veksthemming og fysisk utvikling mulig.

Blodprøver fra de første levemånedene viser uttalt nøytronepi, i de fleste tilfeller overstiger ikke nøytrofiltallet 200/ml, selv ved alvorlig infeksjon. Monocytose, økt blodplatetall og mild anemi observeres vanligvis. Totalt leukocyttall er ofte normalt på grunn av monocytose. Proteinogrammet viser hypergammaglobulinemi, komplementnivået er normalt i de fleste tilfeller. Antinøytrofile antistoffer påvises ikke. Når man studerer den fagocytiske funksjonen til nøytrofiler, er superoksidmetabolismeindeksene nær normale, absorpsjons- og fordøyelseskapasiteten er ikke svekket. I motsetning til friske donorer uttrykker nøytrofiler hos pasienter CD64+ (FcyR1-reseptor), uttrykket av CD16+ FcyIII-reseptor er redusert. Responsen på IL-8 er også redusert.

Ved undersøkelse av benmargen mot bakgrunn av myeloid hyperplasi oppdages et økt antall myeloblaster, en modningsavbrudd på promyelocyttnivået, eosinofili forekommer ofte. Cytogenetisk undersøkelse avslører en normal karyotype av benmargsceller.

Alle pasienter med alvorlig nevral leukemi (SCN) har høy risiko for å utvikle myelodysplastisk syndrom og akutt myeloid leukemi, men sammenhengen mellom disse komplikasjonene og G-CSF-behandling er fortsatt uklar. I følge det franske registeret, som inkluderer mer enn 350 pasienter med medfødt alvorlig nøytropeni, er transformasjonsraten til akutt myeloid leukemi omtrent 2 % per år. I denne pasientgruppen ble det ikke observert noen sammenheng mellom malign transformasjon av sykdommen og alder, kjønn, behandlingsvarighet eller G-CSF-dose.

Disse dataene indikerer behovet for kontinuerlig overvåking av pasienter, inkludert regelmessig klinisk undersøkelse, overvåking av laboratorieparametre og myelogrammer minst én gang i året.

Behandling av X-bundet nøytropeni

Resultater fra kliniske studier med glukokortikosteroider, androgener, litiumpreparater og intravenøs immunoglobulin viste deres ineffektivitet. Granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)-preparater, som har vært brukt siden slutten av 80-tallet, har forbedret sykdomsforløpet betydelig hos de fleste pasienter. Den første daglige dosen er vanligvis 3–5 mcg/kg, deretter velges en effektiv dose og administreringsfrekvens for legemidlet. I noen tilfeller er en betydelig økning i doseringen nødvendig, og når 100 mcg/kg per dag eller mer. Langtidsobservasjoner av pasienter som får G-CSF-behandling viser at de ikke opplever en reduksjon i behandlingseffektiviteten forbundet med dannelse av antistoffer eller benmargsuttømming. Blant bivirkningene er den vanligste influensalignende syndromet, omtrent 5 % av pasientene utvikler mild eller moderat trombocytopeni. Imidlertid er G-CSF-behandling i noen tilfeller ineffektiv. Slike tilfeller er en indikasjon for benmargs- og perifer stamcelletransplantasjon.

En viktig del av pasientbehandlingen er tilstrekkelig antibakteriell terapi, foreskrevet blant annet profylaktisk.

Prognose

Sykdomsforløpet er alvorlig; uten tilstrekkelig behandling dør de fleste pasienter i ung alder, og dødeligheten når 70 %.

Syklisk nøytropeni

Syklisk nøytropeni er også en sjelden sykdom og kjennetegnes av en signifikant (mindre enn 200/ml) reduksjon i antall nøytrofiler i perifert blod, som forekommer med en periodisitet på omtrent 3 uker. Hyppigheten i befolkningen er omtrent 1–2 tilfeller per 1 million. Representanter for begge kjønn rammes med lik frekvens.

Patogenesen til syklisk nøytropeni

Sykdommen forekommer sporadisk eller har et autosomalt dominant arvemønster. Som nevnt ovenfor er den basert på en mutasjon av ELA2-genet. I sporadiske tilfeller av syklisk nøytropeni er mutasjonene vanligvis lokalisert i intron 4 i genet. Akselerert apoptose av nøytrofilforløpere, mer uttalt ved SCN, er et vanlig trekk ved disse sykdommene.

Mange aspekter ved patofysiologien til disse sykdommene er fortsatt uklare, spesielt finnes det ingen presis forklaring på syklisiteten til nøytropeni. Det er mulig at syklisitet kan observeres i tilfeller med moderat akselerasjon av apoptose, der det ikke er tap av et betydelig antall forløpere, slik det observeres ved alvorlig niacin (SCN). Dermed kan de forskjellige fenotypene til sykdommene avhenge av spesifikke mutasjoner som bestemmer apoptoseraten til myeloide forløpere.

Det er ikke helt klart hvorfor transformasjon til AML kun forekommer ved alvorlig medfødt nøytropeni. Kanskje, som respons på det betydelige tapet av myelocytter i benmargen hos pasienter med SCN, er det en mer intens frigjøring av stamceller, som er mer utsatt for leukemisk transformasjon.

Symptomer på syklisk nøytropeni

Sammenlignet med alvorlig medfødt nøytropeni har syklisk nøytropeni et gunstigere forløp. De første tegnene på sykdommen oppstår i løpet av det første leveåret. Det kliniske bildet er preget av tilbakevendende bakterieinfeksjoner på forskjellige steder med en viss periodisitet. Periodisiteten er fra 14 til 36 dager, hos 70 % av pasientene - 21 dager. Episoder med nøytropeni varer vanligvis fra 3 til 10 dager, hvoretter antallet nøytrofiler går tilbake til normale eller subnormale verdier. Under nøytropeni øker antallet monocytter. Infeksiøse og inflammatoriske lesjoner i hud, dypvevssår, lymfadenitt og paraproktitt forekommer hos pasienter med feber. Alvorlige ulcerøse lesjoner i periodontiet, aftøs stomatitt, glossitt og gingivitt utvikler seg. Ulike deler av luftveiene er også involvert, og mellomørebetennelse kommer tilbake. Blant de etiologisk signifikante er: pyogen flora, patogener av opportunistiske infeksjoner, sopp. Den største trusselen mot livet er anaerob bakteriemi forårsaket av Clostridium spp., som er årsaken til destruktiv enterokolitt og peritonitt.

Behandling av syklisk nøytropeni

De fleste tilfeller av syklisk nøytropeni responderer på G-CSF-behandling, administrert i en dose på 2–3 mcg/kg per dag, daglig eller annenhver dag (hos noen pasienter – 2 ganger i uken). Administrering av G-CSF påvirker ikke sykdommens syklisitet, men kan redusere varigheten av nøytraliserende episoder og alvorlighetsgraden av nøytropeni.

I motsetning til pasienter med alvorlig medfødt nøytropeni ble det ikke observert transformasjon av sykdommen til AML.

I tillegg til de beskrevne formene for medfødt alvorlig nøytropeni, finnes det et stort antall medfødte syndromer, hvorav en av manifestasjonene er nøytropeni.

Utvalgte medfødte syndromer assosiert med nøytropeni

Syndrom	Type arv	Gen	Klinisk bilde
Giler IgM-syndrom (HIGM1)	Høyskole	Gr39	Kombinert immunsvikt, nøytropeni av varierende alvorlighetsgrad (sykliske former er kjent)
Retikulær DNA-genese		Ukjent	Kombinert immunsvikt, nøytropeni, anemi
WHIM-syndrom	AR	CXCR4	Hypogammaglobupinemi, nøytropeni, vorter, tilbakevendende bakterieinfeksjoner
Chediak-Higashi syndrom	AR	LYST	Nøytropeni, albinisme, gigantiske cytoplasmatiske granuler, lymfohistiocytisk infiltrasjon, trombocytopagi, NK-celledysfunksjon
Shwachman-Damond syndrom (Schwachmann - Diamant)	AR		Nøytropeni, aplastisk anemi, skjelettavvik, veksthemming, pankreatisk insuffisiens
Barth syndrom	Høyskole	TAZ	Nøytropeni, ofte syklisk, kardiomyopati, ammoniakksyreuri
Cohen syndrom dysmorfi	AR	COH1	Nøytropeni, psykisk utviklingshemming,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]