Nivåer av klinisk forskning på artrose

Prekliniske studier undersøker den potensielle virkningsmekanismen og det terapeutiske området (effektiv - toksisk dose) til et legemiddel.

Resultater fra en preklinisk studie kan forkorte varigheten av en klinisk studie av et potensielt legemiddel som modifiserer bruskstrukturen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Fase I kliniske studier for slitasjegikt

Legemidlets farmakokinetikk og sikkerhet studeres, og noen ganger studeres også legemiddeldosen. Avhengig av målene er studiens forsøkspersoner vanligvis friske frivillige eller pasienter med slitasjegikt uten samtidig patologi. En dobbeltblind, placebokontrollert studie med én eller flere doser av legemidlet er optimal for å studere sikkerheten til testlegemidlet i fase I. Evaluering av behandlingens effektivitet kan være en sekundær oppgave.

Fase II kliniske studier for slitasjegikt

Målet med fase II er å bestemme det ideelle terapeutiske området og doseringsregimene for legemidlet som studeres. Studiens varighet og antall pasienter avhenger av legemidlets virkningsmekanisme, virkningsvarighet, effektkriteriene som vil bli brukt i studieprotokollen, variasjonen i parameterne som studeres og pasientpopulasjonen. I denne og påfølgende studier er det nødvendig å bestemme minimum effektive og maksimum tolererte doser av legemidlet, samt effektprofilen til disse dosene hos pasienter med slitasjegikt.

En fase II symptomatisk legemiddelstudie bør være placebokontrollert, randomisert og dobbeltblind. Effekt kan demonstreres innen få dager etter testing. En lengre studie (over flere uker) kan være nødvendig for å demonstrere legemidlets langsomme virkning eller varigheten av den oppnådde effekten. En enda lengre studie kan være nødvendig for å studere legemidlets sikkerhet. Langtidsstudier av symptomatiske legemidler kan kreve administrering av smertestillende midler. For dette formålet bør korttidsvirkende smertestillende midler administreres etter en passende utvaskingsperiode.

Fase III kliniske studier for slitasjegikt

Målet med kliniske fase III-studier er å overbevisende demonstrere effekten og sikkerheten til optimale doser av studielegemidlet og doseringsregimer. I løpet av studien evalueres kun ett ledd (vanligvis kneet, ved bilateral slitasjegikt - det mest berørte). I denne fasen av kliniske studier er det nødvendig å endelig bestemme legemiddeldosene og doseringsregimet som vil bli anbefalt for bruk i klinisk praksis, fortsette å studere dets toksisitet og sammenligne testlegemidlet med referanse- og/eller placebo. Studiens volum og varighet bør planlegges på en slik måte at det etter den nødvendige tidsperioden kan bestemmes en klinisk og statistisk signifikant forskjell i legemiddeleffektparametrene mellom hoved- og kontrollgruppen av pasienter. Det nødvendige antallet pasienter og varigheten av legemiddelsikkerhetsstudien beregnes basert på anbefalingene for kroniske sykdommer i retningslinjene for industrien.

Varigheten av kliniske fase III-studier av effekten av hurtigvirkende symptomatiske legemidler bør ikke overstige 4 uker (noen ganger betydelig kortere). En tilstrekkelig utvaskingsperiode er nødvendig for å objektivisere studien. For en mer grundig studie av sikkerheten til et hurtigvirkende symptomatisk middel, kan en kort dobbeltblind studie etterfølges av en lengre dobbeltblind eller åpen studie. For å demonstrere effekten av langsomtvirkende symptomatiske midler vil en lengre periode og ytterligere smertelindring være nødvendig.

Størrelsen på studien som er nødvendig for å demonstrere effekten av legemidler som modifiserer bruskstrukturen er ikke definert. Varigheten av en slik studie bør ikke være mindre enn 1 år. Hoved- eller primære effektkriteriene bør være strukturelle endringer i ledd som er påvirket av slitasjegikt. Størrelsen på studiepopulasjonen bør beregnes basert på resultatene fra fase II.

Fase IV kliniske studier for slitasjegikt

Fase IV kliniske studier utføres etter at relevante myndigheter har godkjent klinisk bruk av legemidlet. Fase IV-studier utføres for å studere kliniske observasjoner mer grundig, noe som utvider listen over indikasjoner. I tillegg undersøker studien sjeldne bivirkninger, samt effektiviteten av langtidsbehandling med legemidlet som testes. Noen fase IV-studier kan være åpne.

Inkludering av pasienter i studien

For å studere den symptomatiske effekten av testmidlet er det initiale nivået av symptomalvorlighetsgrad viktig, noe som vil gjøre det mulig for oss å evaluere dynamikken deres. Følgende er derfor obligatoriske kriterier for inkludering av pasienter i studien av effektiviteten til symptomatiske legemidler:

• alvorlighetsgraden av smertesyndrom i henhold til VAS er ikke mindre enn 2,5 cm eller i henhold til 5-punkts Likert-skalaen - ikke mindre enn 1 poeng;
• tilstedeværelsen av visse radiografiske kriterier for artrose, slik som stadium II (eller høyere) i henhold til Kellgren og Lawrence for kneleddet (dvs. tilstedeværelsen av visse OF-er) eller stadium II (eller høyere) i henhold til den modifiserte Croft-skalaen for hofteleddene.

Blant kriteriene for inkludering i studien av effektiviteten til legemidler som modifiserer bruskstrukturen, er følgende obligatoriske:

• å studere evnen til å forhindre utvikling av forandringer som er karakteristiske for stadium 0 eller stadium I osteoartrose på røntgenbilder i henhold til Kellgren og Lawrence (dvs. fravær av visse osteofytter); å studere evnen til å bremse den patologiske prosessen i stadium II eller III eller forhindre dens progresjon i henhold til Kellgren og Lawrence, der graden av innsnevring av leddrommet lar oss vurdere sykdommens progresjon;
• Tilstedeværelsen av smerter i leddene som studeres på tidspunktet for inkludering eller i anamnesen er ikke nødvendig; dynamikken i smertesyndrom kan studeres som et sekundært (ekstra) kriterium for effektivitet.

I studier av legemidler som modifiserer bruskstrukturen, er det viktig å velge en underpopulasjon av pasienter med høy risiko for rask progresjon av slitasjegikt. For å identifisere en slik underpopulasjon kan man bruke noen biologiske markører som kan forutsi progresjonen av endringer i røntgenbilder av berørte ledd.

I tillegg må inklusjonskriteriene inkludere alder og kjønn på pasientene som studeres, hvilke diagnostiske kriterier som skal brukes, og hvilke ledd som er rammet av slitasjegikt som skal studeres (f.eks. knær eller hofter).

Eksklusjonskriteriene bør også være tydelig definerte og inkludere følgende:

• alvorlighetsgraden av symptomer på slitasjegikt;
• graden av radiografiske endringer;
• samtidige sykdommer;
• historie med magesår (hvis det er mistanke om at legemidlet har toksisitet på mage-tarmslimhinnen);
• samtidig behandling;
• graviditet/prevensjon;
• intraartikulære injeksjoner av depotkortikosteroider eller hyaluronsyre;
• tidevannsskylling;
• tilstedeværelse av sekundær artrose.

Tidsintervallet siden siste intraartikulære injeksjon av et depotkortikosteroid eller hyaluronsyre er et viktig eksklusjonskriterium. Det er nødvendig for å minimere den mulige effekten av intraartikulære injeksjoner på symptomene på slitasjegikt. Det anbefalte intervallet er minst 3 måneder. Utforskeren kan øke dette intervallet ved bruk av hyaluronsyre, siden pålitelige data om varigheten av den symptomatiske effekten mangler. Ved gjennomføring av langtidsstudier (mer enn 1 år) er stratifisering av pasienter som fikk intraartikulære injeksjoner før studiestart nødvendig.

Ytterligere eksklusjonskriterier er:

• alvorlig traume på det berørte leddet innen 6 måneder før studiestart;
• artroskopi innen 1 år før studiestart;
• skade på ryggraden eller leddene i nedre ekstremiteter, ledsaget av alvorlig smertesyndrom, noe som kan komplisere vurderingen av leddet som undersøkes;
• pasientens bruk av hjelpemidler for mobilitet (med unntak av stokk eller krykke);
• samtidige revmatiske sykdommer (f.eks. fibromyalgi);
• alvorlig allmenntilstand hos pasienten.

Kvinner i fertil alder bør undersøkes for graviditet og ekskluderes fra studien hvis graviditet oppdages. Pasientenes kliniske karakteristikker bør omfatte:

• lokalisering av slitasjegikt;
• antall symptomatiske ledd med kliniske symptomer;
• tilstedeværelsen av håndledd påvirket av slitasjegikt (Heberdens noder, Bouchards noder, erosiv slitasjegikt);
• varighet av symptomer på slitasjegikt;
• perioden fra det øyeblikket artrose ble diagnostisert;
• tidligere behandling (medisiner, doser, behandlingsvarighet);
• historie med kirurgisk behandling av leddet som undersøkes (inkludert artroskopi) med obligatorisk angivelse av datoer;
• bruk av hjelpemidler (stokker, krykker, knebeskyttere);
• historie med intraartikulære injeksjoner (legemiddel, dose, injeksjonsfrekvens, behandlingsvarighet, antall kurer) med angivelse av datoer for de siste injeksjonene.

I tillegg kan pasientenes kliniske kjennetegn omfatte:

• røyking (hvor mange sigaretter om dagen, hvor lenge har han/hun røykt; hvis han/hun ikke røyker for øyeblikket, hvor mange år han/hun røykte og hvor lenge siden han/hun sluttet å røyke);
• hormonell status (postmenopausal periode);
• samtidige kroniske sykdommer;
• samtidig behandling (f.eks. østrogener, antiinflammatoriske legemidler).

Studieprotokollen er begrenset til vurdering av én gruppe ledd (f.eks. kne eller hofte). Ved bilaterale lesjoner vurderes leddet med de mest uttalte symptomene på lesjonen. Endringer i det kontralaterale leddet kan betraktes som sekundære kriterier. Når man studerer effektiviteten til potensielle legemidler som modifiserer bruskstrukturen, kan endringer i det kontralaterale leddet, som var intakt eller med minimale endringer ved studiens begynnelse, være klinisk og statistisk signifikante. Dette faktum må tas i betraktning når man utarbeider studieprotokollen og analyserer resultatene.

Under fysisk undersøkelse av leddene som studeres, bør man være oppmerksom på forekomst av betennelse (f.eks. leddeffusjon), redusert bevegelsesomfang, deformiteter og leddkontrakturer. Tilstedeværelse av alvorlig valgus/varusdeformitet i store ledd er et eksklusjonskriterium.

Når man vurderer graden av funksjonsnedsettelse i leddet som studeres, er det nødvendig å bruke WOMAC- eller AFI Lekena-systemet før studien starter.

En generell fysisk undersøkelse bør utføres i begynnelsen og slutten av studien.

En viktig betingelse for inkludering av en pasient i studien er signering av et informert samtykke til å delta i studien, utarbeidet i samsvar med Helsingforsdeklarasjonen, sist revidert, og godkjent av den relevante strukturen i forskningsinstitusjonen.

Prosedyre for å gjennomføre en klinisk studie

Studier av effekten av legemidler brukt ved slitasjegikt bør være kontrollerte, randomiserte, dobbeltblinde og parallellgruppestudier. Ved studiens begynnelse benyttes screening og baseline (randomisering) besøk, hvor anamnese samles inn, blodprøver og andre analyser utføres, om pasienten oppfyller inklusjonskriteriene osv. kontrolleres; deretter randomiseres pasientene i henhold til et forhåndsutviklet skjema.

Under hvert besøk er det, i tillegg til å undersøke det berørte leddet, også nødvendig å måle blodtrykk, puls, bestemme pasientens kroppsvekt og spørre ham om bivirkninger av behandlingen. For å objektivisere informasjonen som mottas, bør pasienten undersøkes av samme lege, helst på samme tid av døgnet og ukedag gjennom hele undersøkelsen.

Når man utarbeider en studieprotokoll, er det nødvendig å identifisere et primært (helst ett) kriterium for effektivitet. Valget av dette/disse kriteriene avhenger av studiens mål og hvilken klasse legemiddel som testes. For å styrke studiedesignet bør protokollen suppleres med ett eller flere sekundære kriterier.

Krav til utvaskingsperiode

Alle smertestillende og betennelsesdempende legemidler, inkludert topiske midler, må seponeres i en viss periode før behandlingsstart med det symptomatiske testlegemidlet. Varigheten av denne perioden bestemmes av tiden det tar før den kliniske effekten opphører (f.eks. 5 halveringstider for legemidlet). I løpet av utvaskingsperioden kan pasienter ta paracetamol opptil 4 mg/dag (i USA) og opptil 3 mg/dag (i europeiske land). Sistnevnte seponeres også, tatt i betraktning at effekten har opphørt når testlegemidlet tas. Forverring av artrosesymptomer i løpet av utvaskingsperioden må noteres i protokollen.

Når man utfører studier av legemidler som modifiserer bruskstrukturen, er det ikke nødvendig med en utvaskingsperiode. Hvis det er behov for å studere den symptomatiske effekten av testmidlet, er en utvaskingsperiode inkludert i protokollen.

Formålet med studielegemidlet

Kontrolllegemidler kan inkludere placebo eller et aktivt middel, som for eksempel et smertestillende middel eller NSAID. Fordelen med sistnevnte er evnen til å demonstrere at midlet som studeres er overlegent i forhold til legemidler som er mye brukt i dag. Ved bruk av et referanselegemiddel som kontroll kreves det et større antall pasienter. Intraartikulære injeksjoner resulterer ofte i en placeboeffekt, så studier av effekten av legemidler som administreres intraartikulært bør være placebokontrollerte.

Topiske preparater bør gis til pasienter i samme beholdere som sammenligningspreparatene (legemiddel eller placebo). Placeboet bør fullstendig imitere preparatet som studeres i utseende, lukt og lokal effekt på huden. Tydelige instruksjoner om bruk av preparatet bør gis til pasienten personlig, skriftlig, og også inkluderes i det informerte samtykket. Nøyaktigheten av bruken av preparatet kontrolleres ved å veie tuben med salve, gel eller annen form som pasienten returnerer, eller ved å måle væskevolumet i flasken.

Typen preparater for oral og parenteral bruk (inkludert intraartikulær), samt emballasjen, bør være identisk med sammenligningspreparatene eller placeboen. Orale preparater gis best i blisterpakninger med selvklebende etiketter som angir nøyaktig dato og klokkeslett for utlevering. Pasienters legemiddelinntak overvåkes ved å telle ubrukte tabletter (piller, kapsler).

Samtidig bruk av medisiner (f.eks. smertestillende eller NSAIDs i studier av bruskmodifiserende legemidler) kan gis i ampuller. Tabletter som brukes telles ved hver konsultasjon. Samtidig bruk av smertestillende eller betennelsesdempende medisiner bør ikke tas kvelden før eller på konsultasjonsdagen, da dette kan påvirke smertevurderingen.

Hvis det ikke er mulig å sikre at testlegemidlet som administreres parenteralt er identisk med sammenligningslegemidlet, bør selve administreringen utføres av en tredjepart (f.eks. en annen lege eller sykepleier) uten å informere pasienten og utprøveren hvilket legemiddel som ble administrert.

Før intraartikulære injeksjoner fjernes effusjon fra leddhulen, og volumet noteres i protokollen.

Farmakoøkonomisk analyse bør inkluderes i alle kliniske studier av slitasjegikt.

Samtidig medikamentell behandling av slitasjegikt

Det er ulogisk å forvente at pasienter skal delta i en langtidsstudie uten ytterligere bruk av symptomatiske legemidler. Derfor bør bruk av smertestillende midler være tillatt, men begrenset. Listen over legemidler, maksimale doser og administrasjonstidspunkt er begrenset (smertestillende midler bør ikke tas dagen før besøket og på besøksdagen). Protokollen må nødvendigvis inneholde en seksjon som nevner bruk av smertestillende midler og NSAIDs, og utførelse av intraartikulære injeksjoner. Hvis intraartikulær administrering av depotkortikosteroider ikke er en del av studieprotokollen, er bruken av dem forbudt.

Samtidig behandling kan forstyrre en tilstrekkelig vurdering av effekten av DMO AD. I langtidsstudier er det imidlertid verken praktisk eller etisk å utelukke alle samtidige medisiner. Kun de som kan påvirke leddstrukturen bør utelukkes. Samtidig behandling bør standardiseres, overvåkes og registreres i protokollen ved hvert besøk. Som allerede nevnt er paracetamol å foretrekke. Ingen samtidig medisinering bør tas på besøksdagen eller kvelden før besøket.

Samtidig ikke-medikamentell behandling (fysioterapi, ergoterapi, treningsterapi) bør også standardiseres og bringes i samsvar med protokollen, slik at den ikke påvirker studiens utfall. Protokollen bør inneholde en seksjon som registrerer informasjon om endringer i kroppsvekt (reduksjon/økning), bruk av hjelpemidler (stokker, krykker osv.), samt avtale eller endring av prosedyrer osv.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Labtester

For de fleste multisenterstudier bør rutinemessige laboratorietester ( fullstendig blodtelling, urinanalyse, blodkjemi) utføres i sentrale laboratorier.

Rutinemessig analyse av synovialvæske bør inkludere undersøkelse av celler og krystaller.

Bivirkninger registreres i protokollen ved hvert besøk og mellom besøkene. Dato for forekomst, alvorlighetsgrad, sammenheng med studielegemidlet (assosiert/ikke-assosiert), foreskrevet behandling og dens varighet, samt opphør av bivirkningen er angitt.

Protokollbrudd

Gjentatte brudd på protokollen fra pasientens side er grunnlag for utelukkelse fra studien. Årsakene til avslutning av deltakelse i studien på grunn av protokollbrudd må spesifiseres. Disse kan omfatte bruk av legemidler som ikke er tillatt for denne studien, bruk av hjelpemidler for smertelindring, osv.

Kriterier for effektiviteten av behandling av slitasjegikt

I kliniske studier av slitasjegikt er det nødvendig å bruke publiserte kriterier som har blitt brukt av andre forfattere i deres studier, noe som muliggjør sammenligning av resultatene fra studier av ulike agenser. Hovedlisten over kriterier inkluderer indikatorer:

• smerte;
• fysisk funksjon;
• generell vurdering av pasientens tilstand;
• Røntgen eller andre avbildningsmetoder (for 1-årige studier).

Ytterligere ytelseskriterier som også anbefales å inkluderes i protokollen inkluderer følgende indikatorer:

• livskvalitet (obligatorisk) og
• Generell vurdering av legen.

Utvalgskriterier for artrosestudier inkluderer indikatorer på:

• betennelse;
• biologiske markører;
• stivhet;
• som krever utførelse av en viss mengde arbeid (tid til å tilbakelegge en viss distanse, klatre et visst antall trinn, håndleddsstyrke osv.);
• antall eksaserbasjoner;
• tar smertestillende midler;
• bevegelsesomfang;
• avstanden mellom anklene;
• avstanden mellom femurenes mediale kondyler;
• leddomkrets, etc.

Det primære kriteriet for effektiviteten av symptomatiske legemidler er smerte. Studien bør utføres med jevne mellomrom, hvis varighet avhenger av leddet som studeres og målene med studien (minst 1 måned).

Alvorlighetsgraden av smerte i det berørte leddet bør vurderes ved hjelp av en 5-punkts Likert-skala (0 - ingen smerte, 1 - mild smerte, 2 - moderat smerte, 3 - sterke smerter, 4 - svært sterke smerter) eller en 10 cm VAS. I tillegg er det nødvendig å spesifisere hva som utløser smerten (f.eks. bæring av tunge gjenstander, trening, gå i trapper) og/eller når smerten oppstår (f.eks. om natten, i hvile). Noen helsevurderingssystemer (WOMAC, HAQ, AIMS) kan brukes til å karakterisere smerten ytterligere.

For å vurdere funksjonen til affiserte kne- og/eller hofteledd hos pasienter med slitasjegikt, anbefales det å bruke WOMAC eller AFI Lequesne, i mindre grad HAQ og AIMS.

Pasientens allmenntilstand bør vurderes av pasienten selv og legen ved hjelp av Likert-skalaen eller VAS.

Det er obligatorisk å bestemme livskvaliteten til pasienter med slitasjegikt i løpet av studien, selv om det ikke er relatert til de primære kriteriene. Det endelige valget av vurderingssystem for livskvalitet (f.eks. SF-36, EuroQol) er opp til forskeren.

Informativiteten til utvalgskriteriene ovenfor er ikke endelig fastslått, derfor er inkludering av dem i forskningsprotokollen ikke obligatorisk.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Metoder for diagnostisering av slitasjegikt

I studier av bruskmodifiserende legemidler er det primære kriteriet for effekt vurderingen av morfologien til det berørte leddet, som utføres ved hjelp av indirekte (radiografi, ultralyd, MR) og direkte (artroskopi) avbildningsmetoder. Klinisk observasjon av pasienter som får disse legemidlene utføres med intervaller på 3 måneder eller mindre.

Røntgen

Røntgenbilder av ett ledd ( kne, hofte ) eller berørte ledd i den undersøkte hånden evalueres. Til tross for at det er nødvendig å evaluere dynamikken i ikke bare bruskmorfologien, men også beinet, bør det primære radiografiske kriteriet for studier av progresjonen av gonartrose eller koksartrose være måling i millimeter av høyden på leddrommet, siden denne indikatoren er mer følsom enn metodene for vurdering ved hjelp av poengsystem eller grader. Osteofytose og andre endringer i det underliggende beinet bør studeres som sekundære kriterier, enten målt i millimeter eller grader ved hjelp av publiserte atlaser. Når man studerer faktorene som forhindrer utvikling av slitasjegikt, er det primære kriteriet osteofytose, siden dette tegnet er assosiert med smerter i kneleddet, er inkludert i ACR-klassifiseringskriteriene for gonartrose og er et kriterium for radiografisk klassifisering av gonartrose i henhold til Kellgren og Lawrence. Kriterier for slitasjegikt i hendene bør være basert på de som er publisert i spesielle atlaser.

Å utføre radiografisk undersøkelse av leddene som studeres ved hvert besøk er en viktig forutsetning for adekvat vurdering av artroseprogresjon. Radiografi bør utføres i strengt samsvar med betingelsene i en standardisert protokoll, som er utviklet på grunnlag av publiserte anbefalinger, ettersom variasjonen i måling av leddavstandshøyde avhenger av pasientens stilling (oppreist eller vektbærende, horisontal), selve radiografiprosedyren og andre faktorer.

MR

MR muliggjør visualisering av alle leddstrukturer samtidig, noe som gjør det mulig å evaluere leddet som et organ. I tillegg tillater MR kvantitativ evaluering av en rekke morfologiske parametere for slitasjegikt. De utviklede ikke-invasive metodene for kvantitativ evaluering av leddbruskvolum, tykkelse og vanninnhold, spesielt i de tidlige stadiene av sykdommen, vil sannsynligvis bli mye brukt i terapeutiske studier i fremtiden.

Ultralyd og scintigrafi

Informasjonsinnholdet i computertomografi, ultralyd og scintigrafi er ikke tilstrekkelig studert, derfor anbefales ikke de listede metodene for bruk i langtidsstudier.

Artroskopi

Artroskopi kan direkte visualisere leddbrusk og andre intraartikulære strukturer, inkludert menisker, synovium, leddbånd og kondrofytter. Forsøk på å kvantifisere denne informasjonen har ført til utviklingen av to typer semi-kvantitative poengsystemer. Det ene koder informasjon om hver brusklesjon (primært dybden og området av skaden) til poengsummer som deretter summeres; det andre bruker legens globale vurdering av bruskdegenerasjon i ulike kompartmenter, som registreres på et VAS-system.

Informativiteten til molekylære markører som kriterier for effektiviteten av patogenetisk behandling for slitasjegikt er ikke bevist. Biologiske markører kan imidlertid brukes til å vurdere effekten av legemidler på visse patogenetiske mekanismer, samt til å studere farmakodynamikk i kliniske fase I-studier.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]