Nelsons syndrom

Nelsons syndrom er en sykdom som kjennetegnes av kronisk binyreinsuffisiens, hyperpigmentering av hud, slimhinner og tilstedeværelse av en hypofysetumor. Det oppstår etter fjerning av binyrene ved Itsenko-Cushings sykdom.

Sykdommen er oppkalt etter vitenskapsmannen Nelson, som i 1958, sammen med kollegene sine, først beskrev en pasient som, 3 år etter bilateral adrenalektomi for Itsenko-Cushings sykdom, utviklet et stort kromofobt adenom i hypofysen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Fører til Nelsons syndrom

Etter fjerning av binyrene skaper ekskluderingen av binyrebarkfunksjonen fra den patogenetiske kjeden betingelser for dypere forstyrrelser i hypothalamus-hypofysesystemet (døgnrytmen for hormonsekresjon og tilbakekoblingsmekanismen), som et resultat av at ACTH-nivået i Nelsons syndrom alltid er høyere enn hos pasienter med Itsenko-Cushings sykdom, og er monotont gjennom dagen; innføring av store doser deksametason fører ikke til normalisering av ACTH-nivået.

Det bør understrekes at utviklingen av syndromet bare forekommer hos en del av pasientene som har gjennomgått bilateral total adrenalektomi.

De fleste forskere mener at Itsenko-Cushings sykdom og Nelsons syndrom involverer en enkelt patologisk prosess i hypofysen, men med forskjellige stadier av dysfunksjon i hypothalamus-hypofysesystemet. Etter bilateral total adrenalektomi indikerer en progressiv økning i ACTH-sekresjon en hyperplastisk prosess i hypofysen og dannelse av mikro- og makrokortikotropin (eller kortikomelanotropin). Det har blitt vist at hypofysetumorreseptorer mister sin spesifisitet, deres funksjoner er ikke autonome og avhenger av hypothalamisk eller sentral regulering. Dette bekreftes av det faktum at som respons på uspesifikke stimulanter som tyroliberin og metoklopramid, kan hypersekresjon av ACTH oppnås hos pasienter med Nelsons syndrom. Spesifikke stimulatorer av ACTH-sekresjon, insulinglykemi og vasopressin ved Nelsons syndrom øker nivået av ACTH betydelig, og hypoglykemi avslører betydelige reserver av ACTH - høyere enn ved Itsenko-Cushings sykdom. Det har blitt vist at reseptorer som ikke fungerer i vevet i den normale hypofysen, er tilstede i dens ACTH-produserende svulster, og som et resultat reduserer somatostatin, som ikke påvirker utskillelsen av ACTH hos en frisk person, utskillelsen hos pasienter med Nelson syndrom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogenesen

Syndromets patogenese er direkte relatert til økt produksjon av ACTH fra hypofysen, dens ekstraadrenale effekt på melanocytter, kortikosteroidmetabolisme, etc. For eksempel, ved Nelson syndrom påvirker ACTH pigmenteringen av hud og slimhinner. Effekten på melanocytter forklares av tilstedeværelsen av aminosyrerester i ACTH-molekylet, hvis sekvens er felles for både ACTH-molekylet og alfa-MSH-molekylet. Beta-lipotropin og alfa-MSH spiller også en viktig rolle i utviklingen av hyperpigmentering og spredningen av effekten på melanocytter ved Nelson syndrom.

I tillegg til evnen til å påvirke pigmentering, har ACTH, som vist i eksperimentet, lipolytisk aktivitet, en hypoglykemisk effekt på grunn av økt insulinsekresjon. Eksperimentelle studier har også vist at hukommelse, atferd, prosessene for å utvikle betingede reflekser og læring hos forsøksdyr er avhengige av ACTH eller dets fragmenter.

De ekstraadrenale effektene av ACTH inkluderer også effekten på den perifere metabolismen av kortikosteroider. Administrasjon av ACTH til friske individer er ledsaget av en økning i metabolismen av kortisol, aldosteron og deoksykortikosteron. Hos pasienter med Nelson syndrom reduserer ACTH bindingen av kortisol og dets metabolitter, akselererer halveringstiden til kortikosteroider og deltar i omfordelingen av steroider i kroppen. Under påvirkning av ACTH reduseres dannelseshastigheten av metabolittforbindelser med glukuronsyre og øker med svovelsyre. Omdannelseshastigheten av kortisol til 6-beta-oksykortisol øker også, og halveringstiden til kortisol reduseres. Dermed forklarer den ekstraadrenale effekten av ACTH, som forårsaker akselerert metabolisme av glukokortikoid- og mineralokortikoidhormoner, det økte behovet hos pasienter med Nelson syndrom for syntetiske analoger av hormoner for å kompensere for binyreinsuffisiens.

Dannelsen av testikel-, paratestikulære og paraovariære svulster er også direkte relatert til den ekstraadrenale virkningen av ACTH ved Nelson syndrom. Utviklingen av den neoplastiske prosessen skjer som et resultat av langvarig stimulering av ACTH på steroidsekrerende celler i kjønnskjertlene. I den paratestikulære svulsten ble det oppdaget sekresjon av kortisol, som ble kontrollert av ACTH. En reduksjon i nivået med cyprohypertacin førte til en reduksjon i kortisolproduksjon. Den paraovariære svulsten forårsaket virialt syndrom hos pasienten på grunn av syntesen av androgener, hovedsakelig testosteron. Testosteronnivået var avhengig av graden av ACTH-sekresjon: når deksametason ble foreskrevet, sank det og økte med eksogen administrering av hormonet. Svulster i gonader, testikler og eggstokker ved Nelson syndrom ligner i kliniske manifestasjoner og hormonsyntese på svulster i gonader hos pasienter med medfødt dysfunksjon i binyrebarken på grunn av langvarig hypersekresjon av ACTH.

De for tiden akkumulerte dataene om effekten av ulike stoffer på kortikotrope celler indikerer at den funksjonelle aktiviteten til hypofysetumorer hos pasienter med Nelson syndrom bestemmes av hypothalamiske og sentrale påvirkninger.

Patologisk anatomi

Ved Nelson syndrom har 90 % av pasientene et kromofobt hypofyseadenom, som er nesten umulig å skille i struktur fra svulster funnet ved Itsenko-Cushings sykdom. Den eneste forskjellen er fraværet av Crooks celler i adenohypofysen, som er karakteristisk for hyperkortisisme. Udifferensierte adenomer med mukoide celler er også beskrevet. Bruk av moderne metoder - elektronmikroskopi og immunhistokjemi - har vist at begge typer svulster består av kortikotrope celler. Lysmikroskopi avslører hovedsakelig stjerneformede celler; kjernene deres er veldefinerte. Cellene danner snorer omgitt av kapillærer. Elektronmikroskopi avslører hovedsakelig tumorkortikotrofer med et uttalt Golgi-apparat, mange små mitokondrier, ofte med uregelmessig form. Lysosomer bestemmes i mange celler. Ved Nelson syndrom er de fleste kortikotropinomer godartede; ondartede er sjeldne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomer Nelsons syndrom

Kliniske manifestasjoner av Nelson syndrom består av følgende symptomer: progressiv hyperpigmentering av huden, kronisk binyreinsuffisiens, ACTH-produserende hypofysetumor - kortikotropinom, oftalmologiske og nevrologiske lidelser. Syndromet utvikler seg hos pasienter med NIS med forskjellige intervaller etter bilateral total adrenalektomi, fra flere måneder til 20 år. Som regel oppstår syndromet i ung alder innen 6 år etter operasjonen.

Hyperpigmentering av huden er et patognomonisk symptom på Nelsons syndrom. Oftest er dette det første tegnet på sykdommen, og noen ganger forblir det den eneste manifestasjonen av sykdommen over lengre tid (med saktevoksende hypofysemikroadenomer). Fordelingen av pigmentavleiringer i huden skjer på samme måte som ved Addisons sykdom. Huden er betydelig brunfarget på utsatte deler av kroppen og på friksjonssteder: ansikt, nakke, hender, midje, i armhulene. Farging av slimhinnene i munnhulen og anus i form av flekker er karakteristisk. Uttrykt pigmentering observeres i postoperative suturer. Utviklingen av melasma ved Nelsons syndrom avhenger av utskillelsen av ACTH og beta-lipotropin. Det er en sammenheng mellom graden av melasma og ACTH-innholdet i plasmaet. Hos pasienter med svart hudtone og mørk lilla farge på slimhinnene var ACTH-innholdet mer enn 1000 ng/ml. Hyperpigmentering, som kun uttrykkes på steder med svie og postoperative suturer, er ledsaget av en økning i ACTH til 300 mg/ml. Melasma ved Nelson syndrom kan reduseres betydelig mot bakgrunn av tilstrekkelig erstatningsbehandling med kortikosteroider og øke mot bakgrunn av dekompensasjon. Uten behandling som tar sikte på å redusere hypofysens sekretoriske aktivitet og normalisere dens ACTH-sekresjon, elimineres ikke hyperpigmentering.

Binyresvikt ved Nelson syndrom er karakterisert av et labilt forløp. Pasientene trenger store doser gluko- og mineralokortikoidlegemidler. Behovet for store doser hormoner for å kompensere for metabolske prosesser er assosiert med økt nedbrytning av de administrerte syntetiske hormonene under påvirkning av ACTH-hypersekresjon av kortikotropinom. Binyresvikt ved Nelson syndrom er mye oftere dekompensert uten åpenbare årsaker og er ledsaget av utvikling av mindre og større kriser. Ved mindre kriser opplever pasientene svakhet, tap av appetitt, leddsmerter og redusert blodtrykk. Store kriser kan oppstå plutselig: kvalme, oppkast, løs avføring, magesmerter, alvorlig adynami og økte smerter i muskler og ledd. Blodtrykket synker, kroppstemperaturen stiger noen ganger til 39 °C, og takykardi oppstår.

Under en krise med binyrebarksvikt hos pasienter med Nelson syndrom kan blodtrykket øke snarere enn synke. Hvis magesymptomer dominerer under en krise, kan de betraktes som utvikling av et "akutt abdomen". Dette fører til diagnostiske feil og feil behandlingstaktikk. Forhøyet eller normalt blodtrykk oppdaget under en krise hos pasienter med Nelson syndrom fører også noen ganger til en diagnostisk feil og feil medisinsk taktikk. Parenteral erstatningsterapi med hydrokortison og deoksykortikosteronacetat (DOXA) eliminerer raskt symptomene på et "akutt abdomen", fører til normalisering av blodtrykket og bidrar til å unngå unødvendige kirurgiske inngrep.

Nelsons syndrom kjennetegnes av nevrooftalmologiske symptomer som er typiske for pasienter med progressiv kortikotropinomvekst som strekker seg utover sella turcica. Det mest typiske er chiasmalt syndrom. I dette tilfellet utvikles biotemporal hemianopsi og primær atrofi av synsnervene av varierende alvorlighetsgrad. I noen tilfeller forekommer bitemporal hemianopsi også ved endocellære adenomer på grunn av nedsatt blodtilførsel i chiasmen. Senere utvikles endringer i fundus, som uttrykkes som atrofi av synsnervepapillene. Som et resultat avtar synsskarpheten, og noen ganger observeres fullstendig tap.

Psykoneurologiske forandringer som er karakteristiske for Nelsons syndrom, er assosiert med både kompensasjonstilstanden for binyreinsuffisiens og størrelsen og lokaliseringen av hypofysetumoren og økte ACTH-nivåer. Resultatene av en nevrologisk undersøkelse av 25 pasienter med Nelsons syndrom ved klinikken ved Institutt for eksperimentell endokrinologi og hormonkjemi (IEHC) ved Det russiske akademi for medisinske vitenskaper, utført av dr. i medisinske vitenskaper V.M. Prikhozhan, tillot oss å bemerke en rekke kliniske trekk. I den psykoneurologiske statusen til pasienter med Nelsons syndrom, i motsetning til kontrollgruppen av pasienter etter bilateral total adrenalektomi, ble det funnet en økning i astenofobe og astenodepressive syndromer, samt fremveksten av et nevrotisk syndrom. Mange pasienter med Nelsons syndrom opplevde uttalt emosjonell ustabilitet, nedsatt humør, angst og mistenksomhet.

Ved kortikotropinom som forårsaker Nelson syndrom, er spontane blødninger i svulsten mulige. Som et resultat av svulstinfarkt oppdages en reduksjon eller normalisering av ACTH-sekresjon. Ingen forstyrrelser i utskillelsen av andre tropiske hormoner ble oppdaget. Hos pasienter med blødning i en hypofysetumor utviklet det seg nevrologiske symptomer som oftalmoplegi (ensidig lammelse av den okulomotoriske nerven) og alvorlig binyreinsuffisiens. Økning av dosen av hydrokortison og DOXA førte til normalisering av den okulomotoriske nervens funksjon, forsvinning av ptose og reduksjon av melasma.

Når svulsten når store størrelser, opplever pasientene nevrologiske symptomer på sykdommen, avhengig av retningen på svulstens vekst. Ved ante-sellær spredning oppdages luktforstyrrelser og psykiske lidelser, ved para-sellær spredning oppstår lesjoner i III, IV, V og VI par av kraniale nerver. Ved svulst oppover, inn i hulrommet i III ventrikkel, oppstår generelle cerebrale symptomer.

Studien av hjernens elektriske aktivitet hos pasienter med Nelson syndrom ble utført ved klinikken ved Institutt for encefalopati og kjemoterapi ved Det russiske akademi for medisinske vitenskaper av seniorforsker GM Frenkel. Dynamikken i elektroencefalogrammer ble observert i 6–10 år hos 14 pasienter med Itsenko-Cushings sykdom før og etter utviklingen av Nelson syndrom. En hypofysetumor ble oppdaget hos 11 pasienter. Nelson syndrom ble diagnostisert 2–9 år etter fjerning av binyrene. Før operasjonen og 0,5–2 år senere ble det observert uttalt alfaaktivitet med en svak reaksjon på lys- og lydstimuli på EEG. Sporing av dynamikken i elektroencefalogrammer i 9 år viste at hos de fleste pasienter med postoperativt Nelson syndrom vises trekk som indikerer en økning i hypothalamusaktivitet på EEG før en hypofysetumor oppdages radiologisk. Opptaket i denne perioden viser en alfarytme med høy amplitude som stråler ut over alle avledninger, noen ganger i form av utladninger. Etter hvert som svulsten øker i størrelse, vises spesifikke registreringer i form av 6-bølgeutladninger, mer uttalt i de fremre avledningene. Dataene som er innhentet om økningen i hjernens elektriske aktivitet hos pasienter med Nelsons syndrom bekrefter det faktum at avbruddet i "tilbakekoblingen" som oppstår når binyrene fjernes hos pasienter med Itsenko-Cushings sykdom fører til en ukontrollert økning i aktiviteten til hypothalamus-hypofysesystemet. Diagnosen Nelsons syndrom er basert på forekomsten av hyperpigmentering av huden hos pasienter etter bilateral total adrenalektomi, labilt forløp av binyreinsuffisiens, endringer i strukturen til sella turcica og påvisning av et høyt innhold av ACTH i blodplasmaet. Poliklinisk dynamisk observasjon av pasienter med Itsenko-Cushings sykdom som har gjennomgått fjerning av binyrene, muliggjør tidligere gjenkjenning av Nelsons syndrom.

Et tidlig tegn på melasma kan være økt pigmentering på halsen i form av et «halskjede» og symptomet på «skitne albuer», avsetning av pigment i postoperative suturer.

Labilt forløp av binyreinsuffisiens er typisk for de fleste pasienter med Nelson syndrom. Store doser gluko- og mineralokortikoider er nødvendige for å kompensere for metabolske prosesser. Restitusjonsperioden fra ulike interkurrente sykdommer er lengre og mer alvorlig enn hos pasienter etter fjerning av binyrene uten Nelson syndrom. Vanskeligheter med å kompensere for binyreinsuffisiens, et økt behov for mineralokortikoidhormoner er også tegn på utvikling av Nelson syndrom hos pasienter etter adrenalektomi for Itsenko-Cushings sykdom.

Diagnostikk Nelsons syndrom

Et viktig kriterium i diagnosen av Nelson syndrom er bestemmelsen av ACTH-innholdet i plasmaet. En økning i nivået om morgenen og om kvelden på mer enn 200 pg/ml er karakteristisk for utviklingen av kortikotropinom.

Diagnostisering av hypofysetumor ved Nelson syndrom er vanskelig. Kortikotropinomer er ofte mikroadenomer, og i lang tid, plassert inne i sella turcica, forstyrrer ikke strukturen. Ved små hypofyseadenomer ved Nelson syndrom er sella turcica på øvre grense av normen i størrelse eller øker litt. I disse tilfellene lar detaljerte studier av laterale kraniogrammer og røntgenbilder med direkte forstørrelse, samt tomografisk undersøkelse oss gjenkjenne de tidlige symptomene på utvikling av hypofysetumor. Diagnostisering av et utviklet og stort hypofyseadenom er ikke vanskelig. Et utviklet hypofyseadenom er vanligvis preget av en økning i størrelsen på sella turcica, utjevning, tynning eller ødeleggelse av veggene. Ødeleggelse av de kileformede utløperne og fordypning av sella-bunnen indikerer en voksende hypofysetumor. Ved en stor svulst observeres en utvidelse av inngangen til sella turcica og forkortelse av de kileformede utløperne, dvs. symptomer som er karakteristiske for supra-, ante-, retro- og intrasellær tumorlokalisering. Ved hjelp av ytterligere forskningsmetoder (tomografi med pneumoencefalografi, flebografi av sinus cavernous og computertomografi ) er det mulig å få mer nøyaktige data om tilstanden til sella turcica og plasseringen av hypofysetumoren utenfor den.

Ved diagnostisering av Nelson syndrom er oftalmologiske, nevrofysiologiske og nevrologiske undersøkelser av pasienter av stor betydning. Forandringer i fundus, forstyrrelser i sidesynet, redusert synsskarphet opptil fullstendig tap, ptose i øvre øyelokk er karakteristisk for pasienter med Nelson syndrom. Graden av synshemming er en viktig faktor for å velge adekvat behandling. Elektroencefalografiske undersøkelser kan i noen tilfeller bidra til tidlig diagnose av Nelson syndrom.

[ 12 ], [ 13 ]

Differensiell diagnose

Ved Nelson syndrom bør diagnosen Itsenko-Cushing syndrom stilles forårsaket av en ektopisk tumor som utskiller ACTH. Disse tumorene, både ikke-endokrine og endokrine, produserer ACTH, noe som fører til hyperplasi av binyrebarken og utvikling av Itsenko-Cushing syndrom. Ektopiske tumorer er ofte små i størrelse, og plasseringen er vanskelig å diagnostisere. Itsenko-Cushing syndrom med en ektopisk tumor er ledsaget av hyperpigmentering av huden og forekommer med alvorlige kliniske manifestasjoner av hyperkortisisme. Pasientenes tilstand forbedres etter fjerning av binyrene. Men veksten av en ektopisk tumor i et hvilket som helst organ utvikler seg, ACTH-innholdet øker, og hyperpigmenteringen øker.

Differensialdiagnosen mellom Nelsons syndrom og en ektopisk svulst etter bilateral adrenalektomi er spesielt vanskelig hvis det ikke er tilstrekkelig bevis for en hypofysetumor. I disse tilfellene bør en grundig klinisk og datastyrt undersøkelse utføres for å finne plasseringen av den ektopiske svulsten. Oftest finnes disse svulstene i bronkiene, mediastinum (thymomer, kjemodektomer), bukspyttkjertelen og skjoldbruskkjertelen.

ACTH-innholdet i plasma i ektopiske svulster som oppstår ved Itsenko-Cushing syndrom er økt til samme grenser som ved Nelson syndrom.

Behandling Nelsons syndrom

Behandling av Nelsons syndrom har som mål å kompensere for kronisk binyrebarksvikt og påvirke hypothalamus-hypofysesystemet. Ulike metoder brukes til å behandle syndromet, undertrykke ACTH-sekresjon og forhindre vekst og utvikling av kortikotropinom. Medikasjon, stråling mot hypofysen og kirurgisk fjerning av svulsten brukes.

Av legemidlene som brukes i medikamentell behandling har serotoninblokkeren cyprogentadin, dopaminsekresjonsstimulerende middel bromokriptin og convulex (natriumvalproat), som undertrykker ACTH-produksjonen ved å øke syntesen av gamma-aminosmørsyre (GABA) i hypothalamus, en undertrykkende effekt på ACTH-sekresjonen.

Blant strålebehandlingsmetoder brukes for tiden ulike typer fjernbestråling og interstitiell bestråling. Førstnevnte inkluderer bestråling med gammastråler og protonstråle. Den interstitielle metoden oppnår delvis ødeleggelse av hypofysen, hvor forskjellige radioaktive kilder brukes, ^90It eller ^198Au, som introduseres direkte i hypofysevevet.

Medikamentell og strålebehandling brukes i behandlingen av pasienter med hypofysetumorer som ikke strekker seg utover sella turcica, og brukes ikke ved mer omfattende svulster. I tillegg er indikasjoner for medikamentell og strålebehandling tilbakefall eller delvis terapeutisk effekt av kirurgisk behandling. Protonstrålebestråling resulterte i redusert pigmentering og redusert ACTH-sekresjon. Innføring av ^90It eller ^198Au i sella turcica-hulrommet ga positive resultater hos alle pasienter i kontrollgruppen, bestående av 8 personer.

Ved klinikken ved Institutt for evolusjonær og kjemoterapeutisk genetikk ved Det russiske akademi for medisinske vitenskaper ble 29 pasienter med Nelsons syndrom bestrålt med gammastråler i en dose på 45–50 Gy. Etter 4–8 måneder viste 23 av dem en reduksjon i hudhyperpigmentering, og melasma forsvant fullstendig hos 3 pasienter. En viktig refleksjon av den positive effekten av bestråling var elimineringen av alvorlig labil binyreinsuffisiens, karakteristisk for ubehandlet Nelsons syndrom. Hos de resterende tre pasientene ble det observert ytterligere progressiv vekst av hypofysetumoren uten effekt av behandlingen.

Den kirurgiske metoden for fjerning av kortikotropin brukes både for mikroadenomer og store svulster. Nylig har metoden med mikrokirurgisk inngrep med transsfenoidal tilgang blitt utbredt. Denne metoden brukes for svulster som vokser nedover. For store, invasive, oppovervoksende hypofysetumorer hos pasienter med Nelson syndrom brukes transfrontal tilgang. Resultatene av kirurgisk behandling for små svulster er bedre enn for adenomer med utbredt vekst. Til tross for at mikrokirurgisk teknikk sikrer fullstendig fjerning av patologisk vev i de fleste tilfeller, oppstår tilbakefall av sykdommen etter at den kirurgiske metoden er brukt.

Ofte, når man behandler Nelson syndrom, er det nødvendig å ty til kombinasjonsbehandling. I mangel av remisjon av sykdommen etter strålebehandling, foreskrives cyproheptadin, parlodel, convulex. Hvis det er umulig å fjerne svulsten fullstendig kirurgisk, brukes hypofysebestråling eller legemidler som undertrykker ACTH-sekresjon.

Forebygging

De fleste forfattere innrømmer at det er lettere å forhindre utviklingen av syndromet og store svulster enn å behandle Nelsons syndrom med utbredte prosesser utover sella turcica. Forhåndsbehandling av hypofysen hos pasienter med Itsenko-Cushings sykdom forhindrer ifølge de fleste forfattere ikke utviklingen av syndromet. For å forebygge, uavhengig av forhåndsbestråling av hypofysen ved Itsenko-Cushings sykdom etter bilateral total adrenalektomi, er det nødvendig å gjennomføre en årlig røntgenundersøkelse av sella turcica, synsfelt og ACTH-innhold i blodplasmaet.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Prognose

Prognosen for sykdommen avhenger av dynamikken i utviklingen av hypofyseadenomet og graden av kompensasjon for binyrebarksvikt. Med langsom utvikling av tumorprosessen og kompensasjon for binyrebarksvikt kan pasientenes tilstand forbli tilfredsstillende i lang tid.

Nesten alles arbeidsevne er begrenset. Poliklinisk observasjon av endokrinolog, nevrolog og øyelege er nødvendig.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]