Cytomegalovirus-hepatitt

Cytomegalovirushepatitt er en uavhengig form for CMV-infeksjon, der leverskade oppstår isolert hvis cytomegaloviruset har en tropisme ikke for galdeveienes epitel, men direkte for hepatocytter.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

CMV-infeksjon er utbredt. 70–80 % av voksne har virusnøytraliserende antistoffer i blodet. Viruset skilles ut i urin hos 4–5 % av gravide kvinner, ved skraping av livmorhalsen påvises det hos 10 % av kvinner, i melk hos 5–15 % av ammende mødre. Blant nyfødte som døde av ulike årsaker, påvises tegn på generalisert CMV-infeksjon hos 5–15 %. Cytomegalovirushepatitt står for 1 % av den etiologiske strukturen til akutt ikterisk hepatitt av viral etiologi. Imidlertid er forekomsten av cytomegalovirushepatitt som helhet ikke studert til dags dato.

Kilden til CMV-infeksjon er kun en person, en syk person eller en virusbærer. Overføring skjer ved kontakt, sjeldnere - via luftbårne dråper og enteralt. I tillegg kan smitte forekomme parenteralt, inkludert under blodtransfusjoner. Denne smitteveien er tilsynelatende vanligere enn man vanligvis tror, noe som bekreftes av hyppig påvisning av cytomegalovirus hos donorer (opptil 60 %). Den transplacentale smitteveien er pålitelig bevist. Infeksjon av fosteret skjer fra moren - en bærer av viruset. Infeksjonen overføres direkte gjennom morkaken eller intrapartum under barnets passasje gjennom fødselskanalen. Nyfødte kan bli smittet gjennom morsmelk.

Ved cytomegalovirushepatitt er de dominerende infeksjonsveiene tilsynelatende parenteral og perinatal, når cytomegaloviruset kommer direkte inn i blodet og omgår pasientens lymfoide apparat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Fører til cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirus, et medlem av familien Herpesviridae, ble isolert i 1956 av M. Smith. I følge moderne klassifisering kalles det humant herpesvirus type 5 (HHV5). For tiden er to serotyper av cytomegalovirus kjent. Morfologisk ligner det på herpes simplex-viruset. Virionet inneholder DNA og har en diameter på 120–140 nm, og er godt dyrket i humane embryofibroblastkulturer. Viruset er godt bevart ved romtemperatur, er følsomt for eter og desinfeksjonsmidler. Det har en svak interferonogen effekt. Cytomegalovirus forårsaker sykdom utelukkende hos mennesker. Fosteret og nyfødte er spesielt følsomme for viruset.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogenesen

Patogenesen til cytomegalovirushepatitt er fortsatt uklar. Tradisjonelt antas CMV primært å påvirke gallegangene med utvikling av kolestatisk hepatitt. Imidlertid er en direkte cytopatisk effekt av CMV direkte på leverparenkymet tillatt. Noen anser cytomegalovirus for å være et utvilsomt hepatotropisk agens. I dette tilfellet kan leverskade observeres både ved medfødt og ervervet CMV-infeksjon.

I dannelsen av isolerte skader på hepatocytter ved cytomegalovirushepatitt kan patogenets direkte inntreden i blodet (parenteral infeksjonsmekanisme) spille en viktig rolle. I dette tilfellet kommer ikke viruset inn i lymfesystemet, og derfor inn i de regionale lymfeknutene, og enda mer multipliserer det ikke i dem. Patogenet opptrer umiddelbart i den generelle blodbanen, hvorfra det kommer inn i leverparenkymet. Denne fasen av den patogenetiske kjeden kan konvensjonelt kalles parenkymatøs diffusjon. I dette tilfellet kan viruset umiddelbart trenge inn i hepatocytter, hvor det finner betingelser for reproduksjon.

I patogenesen av isolert cytomegalovirushepatitt kan ikke rollen til forskjellige cytomegalovirusgenotyper, samt polymorfisme av kandidatgener i det store histokompatibilitetskomplekset (HLA-systemet) på kromosom 6 hos et mottakelig individ, utelukkes.

Patomorfologi

Morfologiske endringer ved akutt cytomegalovirushepatitt hos friske voksne er karakterisert av en kombinasjon av intralobulære granulomer med sinusformet infiltrasjon av mononukleære celler, samt periportal betennelse. Hepatocyttnekrose kan være mild.

Hos immunkompromitterte voksne (som har gjennomgått nyretransplantasjon) med kronisk cytomegalovirushepatitt observeres periportal og perisinusoidal fibrose, blandet celleinfiltrasjon, hepatocyttutvidelse og tegn på kolestase. I de tidligste stadiene av sykdommen påvises cytomegalovirusantigener i leveren i sinusformede celler som et resultat av hematogen spredning av viruset. Nekrotiske, dystrofiske forandringer i hepatocytter, lymfocyttinfiltrasjon og aktivering av Kupffer-celler observeres, mens spesifikk celletransformasjon er sjelden. Cytomegalovirushepatitt hos disse pasientene er ledsaget av kolestatisk syndrom og gallegangsforsvinningssyndrom. I dette tilfellet påvises pp65-antigemi og CMV-DNA i hepatocytter, og tegn på levercirrhose kan observeres.

I tillegg til de klassiske endringene som er karakteristiske for viral hepatitt, kan pasienter med leverskade forårsaket av cytomegalovirus ha små aggregater av nøytrofile polymorfonukleære leukocytter, ofte lokalisert rundt den infiserte hepatocytten med intranukleære CMV-inneslutninger. Immunhistokjemiske metoder har vist at basofil granularitet i cytoplasmaet i celler uten klassiske intranukleære CMV-inneslutninger er forårsaket av tilstedeværelsen av cytomegalovirusmateriale. Dermed er ikke bare intranukleære inneslutninger av viruset, men også basofil granularitet i cytoplasmaet et karakteristisk tegn på CMV-hepatitt.

Generelt sett har CMV-infeksjon en mer uttalt cytopatogen effekt hos immunkompromitterte pasienter og forårsaker mer omfattende lysis av hepatocytter enn hos immunkompetente pasienter med CMV-hepatitt.

Morfologiske endringer i levervev hos barn med medfødt CMV-hepatitt er karakterisert ved kjempecelletransformasjon av hepatocytter, kolestase, portalfibrose, proliferasjon av gallegangsepitelet, og i tilfeller av fulminante former, massiv levernekrose.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Symptomer cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirushepatitt kan ha både akutt og kronisk forløp.

[ 23 ]

Akutt ervervet cytomegalovirushepatitt

Ervervet akutt CMV-hepatitt hos barn, ungdom og unge voksne kan diagnostiseres innenfor symptomkomplekset til infeksiøs mononukleose. I noen tilfeller observeres imidlertid isolert leverskade. I dette tilfellet forekommer sykdommen i en anikterisk, mild, moderat eller alvorlig form. I isolerte tilfeller kan fulminant hepatitt utvikles.

Inkubasjonstiden for CMV-hepatitt er ikke nøyaktig fastslått. Den er antagelig 2–3 måneder.

Preikterperiode. Kliniske manifestasjoner og laboratorieparametere ved akutt CMV-hepatitt er ikke fundamentalt forskjellige fra de ved viral hepatitt av andre etiologier. Sykdommen begynner gradvis. Pasienter opplever redusert appetitt, svakhet, hodepine og magesmerter. I noen tilfeller stiger kroppstemperaturen til 38 °C.

Varigheten av den preikteriske perioden ved akutt CMV-hepatitt A varierer vanligvis fra 3 til 7 dager.

Kliniske manifestasjoner av den preikteriske perioden kan være fraværende. I slike tilfeller debuterer den manifeste initiale formen for cytomegalovirushepatitt med forekomsten av gulsott.

Gulsottperiode. Hos pasienter etter at gulsott har oppstått, vedvarer eller til og med øker symptomene på rusmiddel observert i perioden før gulsott.

Kliniske og laboratoriemessige manifestasjoner av akutt cytomegalovirushepatitt er ikke fundamentalt forskjellige fra de ved viral hepatitt av andre etiologier.

Varigheten av den ikteriske perioden ved akutt cytomegalovirushepatitt varierer fra 13 til 28 dager.

Den post-ikteriske perioden av sykdommen er preget av normalisering av pasientens velvære, en reduksjon i størrelsen på leveren og milten, og en betydelig reduksjon i enzymaktivitet.

[ 24 ], [ 25 ]

Kronisk cytomegalovirushepatitt

Kronisk cytomegalovirushepatitt utvikler seg oftest hos immunkompromitterte pasienter (infisert med HIV, som får immunsuppressiv behandling, som har gjennomgått levertransplantasjon, etc.). Dermed observeres cytomegalovirustransplantatskade hos 11–28,5 % av pasientene som har gjennomgått levertransplantasjon av ulike årsaker (autoimmune leversykdommer, viral hepatitt, etc.). CMV-DNA påvises i hepatocyttene hos 20 % av levertransplantasjonsmottakere med et klinisk, biokjemisk og histologisk bilde av hepatitt.

Imidlertid er utvikling av kronisk cytomegalovirushepatitt også mulig hos immunkompetente barn og voksne. I dette tilfellet kan kronisk hepatitt utvikle seg som en primær kronisk prosess eller som et resultat av initial manifest cytomegalovirushepatitt.

Kliniske og laboratorieparametre hos pasienter med ervervet kronisk CMV-hepatitt skiller seg ikke fundamentalt fra de som observeres ved kronisk viral hepatitt av andre etiologier.

Hos pasienter med ervervet kronisk CMV-hepatitt dominerer lav og moderat aktivitet i prosessen. I nesten 3/4 av tilfellene diagnostiseres moderat og alvorlig leverfibrose.

I remisjonsperioden er russymptomer praktisk talt fraværende hos pasienter med ervervet kronisk CMV-hepatitt. Ekstrahepatiske manifestasjoner forsvinner hos de fleste pasienter. Lever og milt krymper i størrelse, men fullstendig normalisering observeres ikke. Vanligvis stikker leverkanten ut under ribbebuen med ikke mer enn 1-2 cm. Milten palperes mindre enn 1 cm under kanten av ribbebuen. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale verdier.

Kliniske manifestasjoner av ervervet cytomegalovirushepatitt samsvarer med de ved akutt og kronisk viral hepatitt av varierende alvorlighetsgrad. I 3/4 tilfeller av ervervet kronisk cytomegalovirushepatitt diagnostiseres moderat og alvorlig leverfibrose.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Medfødt cytomegalovirushepatitt

Medfødt CMV-infeksjon kan forekomme både i generalisert form med skade på mange organer og systemer, og i lokaliserte former, inkludert leveren. Leverskade er typisk for medfødt CMV-infeksjon og forekommer hos 40–63,3 % av pasientene. Forandringer i leveren inkluderer kronisk hepatitt, skrumplever, kolangitt og intralobulær kolestase. Skader på ekstrahepatiske galleveier, fra betennelse til atresi, er registrert. Til dags dato er cytomegalovirusets rolle i opprinnelsen til skade på ekstrahepatiske galleveier (atresi, cyster) fortsatt uklar.

Medfødt cytomegalovirushepatitt registreres hovedsakelig hos barn i de første levemånedene, og forekommer enten i anikterisk form med hepato-splenomegali og biokjemisk aktivitet, eller i ikterisk form med ikterus, mørk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasemi, økte nivåer av alkalisk fosfatase og GGT, dannelse av levercirrhose hos halvparten av pasientene. Samtidig kan medfødt cytomegalovirushepatitt forekomme i form av akutte og langvarige former med en- eller tobølget gulsott, milde manifestasjoner av rus, 2-3 ganger økt aktivitet av hepatocellulære enzymer, kolestatisk syndrom (hos 1/3 av pasientene), sjelden med et kronisk forløp, som i disse tilfellene utvikler seg som en primær kronisk prosess som oppstår uten gulsott og med moderat eller høy patologisk aktivitet.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Medfødt primær kronisk cytomegalovirushepatitt

Blant barn med medfødt kronisk CMV-hepatitt diagnostiseres minimal aktivitet av den patologiske prosessen i leveren i 1/4 av tilfellene, lav aktivitet i 1/3 av tilfellene og moderat aktivitet hos 1/3 av pasientene.

Prosessen har en uttalt fibrosegenererende retning. Hos 1/3 av pasientene diagnostiseres uttalt fibrose, hos 1/3 - tegn på levercirrose.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieparametere ved medfødt kronisk CMV-hepatitt har ingen grunnleggende forskjeller fra viral hepatitt av andre etiologier.

I løpet av remisjonsperioden er russymptomer praktisk talt fraværende hos pasienter med medfødt kronisk CMV-hepatitt. Ekstrahepatiske manifestasjoner forsvinner hos de fleste barn. Lever og milt krymper i størrelse, men fullstendig normalisering observeres ikke. Vanligvis stikker leverkanten ut under costalbuen med ikke mer enn 1-2 cm. Milten palperes mindre enn 1 cm under kanten av costalbuen hos de fleste pasienter med splenomegali. Enzymaktiviteten i blodserumet overstiger ikke normale verdier.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Cytomegalovirushepatitt hos levertransplantasjonspasienter

Cytomegalovirushepatitt er den vanligste manifestasjonen av CMV-infeksjon mot bakgrunn av immunsuppressiv behandling. I slike tilfeller stilles diagnosen cytomegalovirushepatitt basert på resultatene av leverbiopsi og bekreftes ved hjelp av viruskultur, ppb5-antigen, PCR og immunhistokjemi. De fleste pasienter med CMV-hepatitt utvikler isolert leverskade, og bare noen få pasienter utvikler generalisert CMV-infeksjon. Pasienter får foreskrevet intravenøs ganciklovir. Ved AIDS observeres cytomegalovirushepatitt hos 3–5 % av pasientene.

Hos pasienter som har gjennomgått ortotopisk levertransplantasjon og ved AIDS er det mulig å utvikle strikturer i de ekstrahepatiske gallegangene av cytomegalovirus-etiologi, noe som bekreftes ved påvisning av virus B i epitelet i gallegangene. Infeksjon av donor og mottaker av lever med cytomegalovirus før transplantasjon anses som en faktor som bidrar til transplantatavstøtning.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Forløpet av cytomegalovirushepatitt

Sykdomsforløpet kan være akutt (35 %) og ende med bedring med fullstendig gjenoppretting av leverens funksjonelle tilstand innen 1 til 3 måneder. Hos 65 % av pasientene blir sykdommen kronisk som følge av manifest cytomegalovirushepatitt.

Diagnostikk cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirushepatitt diagnostiseres basert på en kombinasjon av kliniske, biokjemiske og serologiske data. Sykdommen begynner vanligvis med asteno-dyspeptiske manifestasjoner: uvelhet, svakhet, tap av appetitt, ledsaget av økning i leverstørrelse og hyperfermentemi. Pasientens sykehistorie kan indikere parenterale manipulasjoner 2-3 måneder før den nåværende sykdommen, det er ingen markører for hepatittvirus A, B, C, U, G, etc. i blodserumet.

Det er viktig å merke seg at cytomegalovirushepatitt er karakterisert av et uttalt cytolysesyndrom. For indikasjon er bestemmelse av aminotransferaseaktivitet (ALAT, AST) og LDH-fraksjoner (LDH-4, LDH-5) mye brukt. Økt aktivitet av levercelleenzymer er karakteristisk for akutt hepatitt og forverringsstadiet av kronisk cytomegalovirushepatitt. Graden av økning i aktiviteten til levercelleenzymer i ulike former for cytomegalovirushepatitt tilsvarer den ved viral hepatitt av andre etiologier.

Ved gulsott er det viktig å bestemme nivået av totalt bilirubin og forholdet mellom konjugerte og ukonjugerte fraksjoner.

Aktiviteten til den inflammatoriske prosessen i leveren gjenspeiles til en viss grad av proteinspekteret i blodserumet. I de fleste tilfeller opprettholder pasienter med kronisk CMV-hepatitt et normalt nivå av totalt protein i blodserumet - 65-80 g/l. Hos pasienter med kronisk CMV-hepatitt med høy aktivitet dannes dysproteinemi på grunn av en reduksjon i albuminnivået og en økning i andelen y-globuler og novae. Dysproteinemiens natur er moderat og når bare betydelig uttrykk hos noen pasienter, når albuminnivået faller under 45 %, og nivået av y-globulin overstiger 25 %.

Under forverring av kronisk cytomegalovirushepatitt er reduksjonen i proteinsyntetisk funksjon mer signifikant, jo mer alvorlig den inflammatoriske prosessen i leveren er. Forstyrrelser i blodkoagulasjonssystemet (hypokoagulasjon) i varierende grad utvikles hos pasienter med kronisk hepatitt, hovedsakelig på grunn av en reduksjon i leverens syntetiske funksjon.

Ultralydbildet i leveren ved akutt og kronisk CMV-hepatitt er ikke forskjellig fra det ved viral hepatitt av andre etiologier.

Doppler-ultralydmetoden brukes til å bestemme blodstrømmen i portalvenesystemet og tilstedeværelsen av portokavale anastomoser, noe som muliggjør diagnose av portalhypertensjon, inkludert hos pasienter med levercirrhose av cytomegalovirusetiologi.

Morfologiske studier tillater en objektiv vurdering av arten av den patologiske prosessen i leveren, dens retning, og fungerer også som et av de obligatoriske kriteriene for effektiviteten av terapien.

Resultatene av en punkteringsbiopsi kan ha en avgjørende differensialdiagnostisk verdi. Med en tilstrekkelig størrelse på leverpunkturen er den innhentede morfologiske informasjonen av avgjørende betydning for å vurdere aktiviteten, graden av fibrose ved kronisk hepatitt og for å velge terapeutiske taktikker.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Behandling cytomegalovirus hepatitt

Ganciklovir og rekombinant interferon A-preparater brukes til å behandle cytomegalovirushepatitt.

Nedenfor er resultatene fra en klinisk studie, som behandlet 85 barn som fikk Viferon-behandling for kronisk cytomegalovirushepatitt. Blant dem hadde 31 barn ervervet og 54 hadde medfødt CMV-hepatitt. Hos 49 barn var medfødt cytomegalovirushepatitt kombinert med skade på gallesystemet (hos 44 - atresi og hos 5 - cyster i gallegangene), og hos fem - med skade på sentralnervesystemet.

Blant de observerte pasientene var det 47 gutter og 38 jenter. 55 barn var under 1 år, 23 var mellom 1 og 3 år gamle, og 7 var over 3 år gamle.

I forbindelse med kronisk viral hepatitt fikk 45 barn monoterapi med Viferon i rektale stikkpiller, 31 fikk Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner, og 9 barn fikk kombinasjonsbehandling bestående av Viferon og ganciklovir. Interferondosen er 5 millioner/m² ^, 3 ganger i uken.

Behandlingsvarigheten var 6 måneder hos 67 pasienter, 9 måneder hos 11 og 12 måneder hos 7 barn. Kriteriene for effektiviteten av interferonbehandling ble bestemt i samsvar med EUROHEP-konsensus.

Kontrollgruppen besto av 43 barn. Den inkluderte 29 pasienter med medfødt og 14 med kronisk hepatitt av cytomegalovirus-etiologi. Disse barna fikk grunnleggende behandling, inkludert kun koleretika, vitaminpreparater og leverbeskyttere.

I tillegg til klinisk og biokjemisk overvåking ble den replikative aktiviteten til cytomegalovirus verifisert under sykdomsforløpet.

Andelen barn med kronisk CMV-hepatitt som oppnådde fullstendig remisjon under behandling med viferon var lav og nådde ikke 20 %. Den samlede gruppen av barn som hadde en viss remisjon utgjorde imidlertid 78,8 % av det totale antallet behandlede barn. Samtidig var remisjon fraværende hos nesten 1/4 av pasientene. Det bør også bemerkes at spontan remisjon ikke utviklet seg hos noen barn fra kontrollgruppen innenfor samme tidsramme.

En sammenlignende analyse av effektiviteten av viferonbehandling hos barn med medfødt og ervervet CMV-hepatitt viste at det ikke ble funnet noen pålitelige forskjeller i prosentandelen av remisjonsdannelse mot bakgrunnen av viferonbehandling. P-verdiene varierte fra p > 0,05 til p > 0,2.

For å svare på spørsmålet om avhengigheten av hyppigheten av oppnådd remisjon ved cytomegalovirushepatitt under behandling av behandlingsregimet, ble tre grupper identifisert. Den første inkluderte pasienter som fikk monoterapi med Viferon, den andre - barn som fikk Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner, og den tredje - de som fikk kombinert behandling med Viferon og ganciklovir.

Ingen signifikante forskjeller i behandlingsresultater ble funnet hos pasienter fra ulike grupper. Kun en tendens til lavere alvorlighetsgrad av cytolyse ble observert hos barn med kombinert behandling med Viferon og intravenøse immunglobuliner. P-verdiene varierte fra p > 0,05 til p > 0,1.

Et lignende mønster observeres også når man vurderer den replikative aktiviteten til CMV ved kronisk cytomegalovirushepatitt hos barn som fikk ulike behandlingsregimer. Hyppigheten av CMV-DNA-deteksjon under dynamisk observasjon var tilnærmet identisk hos barn fra alle tre gruppene. Bare litt lavere replikativ aktivitet av CMV ble observert hos pasienter behandlet med Viferon i kombinasjon med intravenøse immunglobuliner. P-verdiene varierte fra p > 0,05 til p > 0,2.

Forebygging

Spesifikk forebygging av CMV-infeksjon er ikke utviklet. Eksperimentelt arbeid er i gang for å lage en vaksine.

Antiepidemiske tiltak utføres ikke i infeksjonsfokus. Gitt den potensielle rollen til den parenterale infeksjonsmekanismen i dannelsen av cytomegalovirushepatitt, virker tiltak for å undertrykke alle muligheter for parenteral infeksjon, inkludert transfusjon, spesielt viktige. Bruk av engangsnåler og overholdelse av reglene for sterilisering av kirurgiske instrumenter kan fullstendig forhindre infeksjon under parenterale manipulasjoner.

For å forhindre infeksjon med cytomegalovirus under transfusjoner av blod og dets komponenter, er det nødvendig å bestemme seg for å teste donorblod for CMV-DNA.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]