Cytomegalovirus hepatitt

CMV hepatitt - en uavhengig formen av CMV-infeksjon i hvilken leverskader oppstår i isolasjon, hvis ikke cytomegalovirus har tropismen til epitelet av galleveiene og direkte til hepatocytter.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologi

CMV infeksjon er utbredt. Hos 70-80% av voksne finnes virus-nøytraliserende antistoffer i blodet. Hos 4-5% av gravide blir viruset utskilt i urinen, i skrap fra livmorhalsen, det bestemmes hos 10% av kvinnene, i melk - hos 5-15% av ammende mødre. Blant nyfødte som døde fra ulike årsaker, oppdages tegn på generalisert CMV-infeksjon i 5-15%. Cytomegalovirus hepatitt er 1% i den etiologiske strukturen av akutt isterisk hepatitt av viral etiologi. Forekomsten av cytomegalovirus hepatitt som helhet har imidlertid ikke blitt studert til dags dato.

Kilden til CMV-infeksjon er bare en person, en pasient eller en virusbærer. Overføring utføres ved kontakt, sjeldnere - ved luftbåren og enteral. I tillegg kan infeksjon forekomme parenteralt, inkludert ved transfusjon av blodprodukter. Denne overføringsveien ser ut til å være mer sannsynlig enn vanlig, noe som bekreftes ved hyppig gjenkjenning av cytomegalovirus hos givere (opptil 60%). Transplacental rute for overføring av infeksjon har blitt pålitelig bevist. Infeksjon av fosteret skjer fra morbæreren av viruset. Infeksjon overføres direkte gjennom moderkaken eller ingranatalt under barnets passering gjennom fødselskanalen. Nyfødte kan bli smittet gjennom morsmelken.

Med cytomegalovirus hepatitt er de primære infeksjonsveiene parenterale og perinatale når cytomegalovirus går direkte inn i blodbanen, omgå pasientens lymfoide apparat.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fører til cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirus, en representant for familien Nepresviridae, ble isolert i 1956 av M. Smith. Ifølge moderne klassifisering kalles den herpesvirus typen 5 (HHV5). For tiden er det to serotyper av cytomegalovirus. Ved morfologi ligner det herpes simplex-viruset. Virionen inneholder DNA og har en diameter på 120-140 nm, dyrkes godt i human embryo fibroblast kultur. Viruset er godt bevart ved romtemperatur, følsomt for eter og desinfeksjonsmidler. Har en svak interferonogen effekt. Cytomegalovirus forårsaker sykdom bare hos mennesker. Fosteret og nyfødte er spesielt følsomme for viruset.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogenesen

Patogenesen av cytomegalovirus hepatitt er fortsatt uklart. Tradisjonelt er det antatt at CMV primært påvirker gallekanaler med utvikling av kolestatisk hepatitt. Imidlertid er den direkte cytopatiske effekten av CMV direkte på leveren parenchyma tillatt. Noen anser cytomegalovirus et utvilsomt hepatotropisk middel. I dette tilfellet kan leverskade oppfattes både med medfødt og med anskaffet CMV-infeksjon.

Ved dannelsen av en isolert lesjon av hepatocytter i cytomegalovirus hepatitt, kan en umiddelbar oppføring av det forårsakerende middelet inn i blodet (parenteral infeksjonsmekanisme) spille en viktig rolle. I dette tilfellet kommer ikke viruset inn i lymfesystemet, og følgelig - inn i de regionale lymfeknuter, og spesielt ikke multipliserer i dem. Kausjonsmiddelet vises umiddelbart i den generelle sirkulasjonen, hvorfra den kommer inn i leverens parenkyma. Denne fasen av den patogenetiske kjeden kan kondisjonelt kalles parenkymatisk diffusjon. I dette tilfellet kan viruset umiddelbart trenge inn i hepatocytter, der det finner betingelser for reproduksjon.

Den isolerte cytomegalovirus patogenesen av hepatitt kan ikke utelukke rollen til de forskjellige genotyper cytomegalovirus, samt kandidatgener polymorfisme hovedhistokompatibilitetskompleks (HLA-system) på kromosom 6 i et mottakelig individ.

Pathomorphology

Morfologiske endringer i akutt cytomegalovirus hepatitt hos friske voksne kjennetegnes av en kombinasjon av intralobulære granulomer med infiltrering av sinusoider ved mononukleare og periportal betennelse. Fenomenet av nekrose av hepatocytter kan kun uttrykkes litt.

Hos voksne har immunsvikt (har gjennomgått en nyretransplantasjon) med kronisk hepatitt cytomegalovirus og periportal observert perisinusoidal fibrose, blandet celleinfiltrasjon, ballong degenerering av hepatocytter og tegn på cholestase. I de tidligste periodene av sykdommen blir cytomegalovirusantigener i leveren detektert i sinusformede celler som et resultat av hematogen spredning av viruset. Merkede nekrotiske, degenerative forandringer i hepatocyttene, lymfocyttisk infiltrasjon, aktivering av Kupffer-celler, mens den spesifikke transformasjon av celler er sjelden. Cytomegalovirus hepatitt hos disse pasientene er ledsaget av et kolestatisk syndrom og et syndrom med utryddelse av galdekanaler. I dette tilfellet oppdages pp65-antigenemi og CMV-DNA i hepatocytter, og tegn på levercirrhose kan observeres.

Ved siden av de klassiske forandringer for viral hepatitt, kan cytomegalovirus hos pasienter med leversykdom påvises små aggregater av neutrofile polymorfonukleære leukocytter, ofte arrangert rundt hepatocytt infisert med CMV intranuclear inneslutninger. Ved immunhistokjemi avslørte at kornetheten basofile cytoplasma i celler uten klassiske intranuclear slutninger forårsaket av tilstedeværelsen av CMV cytomegalovirus materiale. Således er ikke bare intranuclear inkludering virus, men også basofile granulære cytoplasma er et karakteristisk trekk ved CMV hepatitt.

Generelt har CMV-infeksjon i mer immunkompromitterte pasienter en mer utprøvd cytopatogen effekt og har en mer omfattende lys av hepatocytter enn hos immunokompetente pasienter med CMV-hepatitt.

Morfologiske endringer i levervev hos barn med medfødt CMV hepatitt karakterisert kjempecelletransformasjonen av hepatocytter fenomener kolestase, portal fibrose, biliær epitelcelleproliferasjon, og i tilfeller fulminante former - massiv hepatisk nekrose.

[18], [19], [20], [21], [22],

Symptomer cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirus hepatitt kan ha både akutt og kronisk kurs.

[23]

Akutt ervervet cytomegalovirus hepatitt

Ervervet akutt CMV-hepatitt hos barn, ungdom og unge voksne kan diagnostiseres i symptomkomplekset av infeksiøs mononukleose. Imidlertid observeres i enkelte tilfeller isolert leverskade. I dette tilfellet oppstår sykdommen i anicterisk, mild, moderat eller alvorlig form. I isolerte tilfeller kan fulminant hepatitt dannes.

Inkubasjonsperioden for CMV-hepatitt er ikke nøyaktig fastslått. Formentlig er det 2-3 måneder.

Pre-zheltushny periode. Kliniske manifestasjoner og laboratorieindekser i akutt CMV-hepatitt er ikke fundamentalt forskjellig fra dem i viral hepatitt av annen etiologi. Sykdommen begynner gradvis. Hos pasienter er det en nedgang i appetitt, svakhet, hodepine, magesmerter. I noen tilfeller stiger kroppstemperaturen til 38 ° C,

Varigheten av den pre-jaundiced perioden av akutt CMV-hepatitt a varierer vanligvis fra 3 til 7 dager.

Kliniske manifestasjoner av pre-jaundiced perioden kan være fraværende. I slike tilfeller debuterer den manifesterte initiale formen for cytomegalovirus hepatitt med utseendet av gulsott.

Den icteric perioden. Hos pasienter etter utseendet av gulsott, fortsetter symptomene på forgiftning, observert i pre-zhelth perioden, eller øker til og med.

Kliniske og laboratorie manifestasjoner av akutt cytomegalovirus hepatitt er ikke fundamentalt forskjellig fra dem i viral hepatitt av annen etiologi.

Varigheten av icteric perioden med akutt cytomegalovirus hepatitt er fra 13 til 28 dager.

Post-gelé perioden av sykdommen er preget av en normalisering av pasientens velvære, en reduksjon av lever og milt, en signifikant reduksjon i enzymaktiviteten.

[24], [25]

Kronisk cytomegalovirus hepatitt

Kronisk cytomegalovirus hepatitt utvikler ofte hos immunkompromitterte pasienter (infisert med HIV, mottar immunosuppressiv terapi, gjennomgår levertransplantasjon, etc.). So. Cytomegaloviruslesjon av transplantatet er notert hos 11-28,5% av pasientene som gjennomgått levertransplantasjon av ulike årsaker (autoimmune leversykdommer, viral hepatitt, etc.). DNA fra CMV er funnet i hepatocytter av 20% levertransplantasjonsmottakere med et klinisk, biokjemisk og histologisk bilde av hepatitt.

Imidlertid er dannelsen av kronisk cytomegalovirus hepatitt mulig i immunokompetente barn og voksne. I dette tilfellet kan kronisk hepatitt dannes som en primær kronisk prosess eller i utfallet av den første manifeste cytomegalovirus hepatitt.

Kliniske og laboratorieindikatorer hos pasienter med oppnådd kronisk CMV-hepatitt, avviger ikke fundamentalt fra de som observeres i kronisk viral hepatitt av en annen etiologi.

Pasienter med ervervet kronisk CMV-hepatitt domineres av lav og moderat aktivitet av prosessen. I dette tilfellet diagnostiseres moderat og alvorlig leverfibrose i nesten 3/4 tilfeller.

I etterligningsperioden er symptomer på rusmidler hos pasienter med ervervet kronisk CMV-hepatitt praktisk talt fraværende. I de fleste pasienter forsvinner ekstrahepatiske manifestasjoner. Dimensjoner i leveren og milten er redusert, men fullstendig normaliseringen er ikke observert. Vanligvis strekker kanten av leveren ut under kransen, ikke mer enn 1-2 cm. Miltet er palpert mindre enn 1 cm under kanten av kransen. I blodserumet overskrider enzymaktiviteten ikke normale verdier.

Kliniske manifestasjoner av overført cytomegalovirus hepatitt tilsvarer de i akutt og kronisk viral hepatitt av varierende alvorlighetsgrad. I 3/4 tilfeller av ervervet kronisk cytomegalovirus hepatitt, diagnostiseres moderat og alvorlig leverfibrose.

[26], [27], [28], [29], [30]

Medfødt cytomegalovirus hepatitt

Medfødt CMV infeksjon kan forekomme både i en generalisert form med nederlag av mange organer og systemer, og i lokaliserte former, inkludert hepatisk. Lever involvering er karakteristisk for medfødt CMV infeksjon og forekommer hos 40-63,3% av pasientene. Endringer i leveren inkluderer kronisk hepatitt, cirrhosis, cholangitis, intralobulær kolestase. Lesjonene av ekstrahepatiske gallekanaler, fra betennelse til atresi, registreres. Til dags dato forblir cytomegalovirusens rolle i dannelsen av lesjoner av ekstrahepatiske gallekanaler (atresi, cyster) uklart.

Medfødt cytomegalovirus hepatitt forekom hovedsakelig hos barn av de første måneder av livet er, utbytte eller anicteric skjema med hepatosplenomegali og biokjemisk aktivitet, enten i form av gulsott med ikteriske, mørk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasemia, økte nivåer av alkalisk fosfatase og GGT, dannelse av levercirrhose i halv pasienter. På samme tid, kan medfødt cytomegalovirus hepatitt oppstå som akutte eller langvarige former med en enkel eller dobbel-bølgelengde gulsott, manifestasjoner slabovyrazhennymi rus, leverenzymaktivitet, økte med 2-3 ganger, cholestatisk syndrom (1/3 pasienter), kronisk sjelden Taking hvor det i slike tilfeller det utvikler seg som primær kronisk prosess som skjer uten gulsott og med en moderat eller høy patologisk aktivitet.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Medfødt primærkronisk cytomegalovirus hepatitt

Blant barn med medfødt kronisk CMV-hepatitt, i 1/4 tilfeller er minimalt diagnostisert, i 1/3 tilfeller - lavt, hos 1/3 pasienter - moderat aktivitet av den patologiske prosessen i leveren.

Prosessen har en uttalt fibrøst organisk orientering. Hos 1/3 av pasientene er alvorlig fibrose diagnostisert, hos 1/3 - tegn på levercirrhose.

Kliniske manifestasjoner og laboratorieindekser med medfødt kronisk CMV-hepatitt avviger ikke i prinsippet fra viral hepatitt av annen etiologi.

I etterligningsperioden er symptomene på rusmidler nesten fraværende hos pasienter med medfødt kronisk CMV-hepatitt. I de fleste barn forsvinner ekstrahepatiske manifestasjoner. Dimensjoner i leveren og milten er redusert, men fullstendig normaliseringen er ikke observert. Vanligvis stikker kanten av leveren ut under kulebuen ikke mer enn 1-2 cm. Miltet er palpert mindre enn 1 cm under kanten av kulebukken i de fleste pasienter med splenomegali. I blodserumet overskrider enzymaktiviteten ikke normale verdier.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirus hepatitt hos pasienter med levertransplantasjon

CMV-hepatitt er den mest vanlige manifestering av CMV-infeksjon i immunundertrykkende behandling i slike tilfeller blir påvisning av CMV hepatitt fastsatt på grunnlag av resultatene fra leverbiopsi og bekreftet av viruskultur, rrb5-antigenemley, PCR, immunhistokjemi. De fleste pasienter med CMV hepatitt dannet isolerte leverskade, og bare i den enkelte pasient - en generalisert CMV-infeksjon. Pasientene ble tildelt intravenøs ganciklovir. AIDS cytomegalovirus hepatitt er sett i 3-5% av pasientene.

Hos pasienter som gjennomgår ortotopisk levertransplantasjon, kan og AIDS utvikle ekstrahepatiske galle innsnevring etiologi cytomegalovirus, som er bekreftet ved påvisning av viruset i epitelet av gallegangene. Infipirovannost donor og mottaker før transplantasjon av lever cytomegalovirus betraktes som en faktor som bidrar til avstøtning av transplantatet.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Forløpet av cytomegalovirus hepatitt

Forløpet av sykdommen kan være akutt (35%) og resultere i utvinning med en fullstendig restaurering av leverens funksjonelle tilstand i løpet av 1 til 3 måneder. Hos 65% av pasientene i utfallet av manifest cytomegalovirus hepatitt, tar sykdommen et kronisk kurs.

Diagnostikk cytomegalovirus hepatitt

Cytomegalovirus hepatitt diagnostiseres ved en kombinasjon av kliniske, biokjemiske og serologiske data. Sykdommen starter som regel med astheno-dyspeptiske manifestasjoner: ubehag, svakhet, forringelse av appetitt, ledsaget av økning i leverstørrelse og hyperfermentemi. Pasienten har en historie som kan spesifiseres for manipulering av parenterale 2- 3 måneder før den foreliggende sykdom, ingen serum markører av hepatittvirus A, B, C, U, G et al.

Det er viktig å vurdere at hepatitt for cytomegalovirus karakteriseres av et utprøvd cytolysesyndrom. For indikasjonen er aktiviteten av aminotransferaser (ALT, ACT) og LDH-fraksjoner (LDG-4, LDG-5) mye brukt. En økning i aktiviteten av levercellede enzymer er karakteristisk for akutt hepatitt og stadium av forverring av kronisk cytomegalovirus hepatitt. Graden av økning i aktiviteten av leverenzymer i ulike former for cytomegalovirus hepatitt tilsvarer den for viral hepatitt av en annen etiologi.

I nærvær av gulsott er det viktig å bestemme nivået på totalt bilirubin og forholdet mellom konjugerte og ukonjugerte fraksjoner.

Aktiviteten til den inflammatoriske prosessen i leveren til en viss grad gjenspeiler proteinspektret av blodserum. I de fleste tilfeller opprettholder pasienter med kronisk CMV-hepatitt et normalt nivå av totalt protein i serumet - 65-80 g / l. Hos pasienter med kronisk høyaktivitets-CMV-hepatitt dannes disproteinemi ved å senke albuminnivåer og øke brøkdelen av y-globuler og nye. Naturen av disproteinemi er moderat og kommer i betydelig grad bare hos noen pasienter, når albuminnivået faller under 45%, og nivået av y-globulin overstiger 25%.

Med forverring av kronisk cytomegalovirus hepatitt, er reduksjonen i parametrene for protein-syntetisk funksjon jo større, jo tyngre er inflammatorisk prosess i leveren. Krenkelser i blodkoagulasjonssystemet (hypokoagulering) av varierende grad utvikles hos pasienter med kronisk hepatitt, hovedsakelig ved å redusere leverenes syntetiske funksjon.

Ultralydbildet i leveren med akutt og kronisk CMV-hepatitt er ikke forskjellig fra den hos viral hepatitt av en annen etiologi.

Doppler ultralydmetoden benyttes for å bestemme blodstrømmen i portvenen og nærvær portocaval anastomoser som gjør det mulig å diagnostisere portal hypertensjon, blant annet i levercirrhose cytomegalovirus etiologi.

Morfologiske studier tillater en objektiv vurdering av arten av den patologiske prosessen i leveren, dens orientering, og tjener også som en av de obligatoriske kriteriene for effektiviteten av terapien.

Resultatene av punkteringsbiopsier kan ha en avgjørende differensialdiagnostisk betydning. Med en tilstrekkelig mengde punctatelever er den oppnådde morfologiske informasjonen avgjørende for vurderingen av aktiviteten, graden av fibrose av kronisk hepatitt og valg av terapeutisk taktikk.

[47], [48], [49], [50], [51],

Behandling cytomegalovirus hepatitt

For behandling av cytomegalovirus hepatitt, ganciklovir og preparater av rekombinant interferon brukes.

Nedenfor er resultatene av et enkelt klinisk studie hvor 85 barn som fikk viferonbehandling for kronisk cytomegalovirus hepatitt, ble behandlet. Blant dem 31 barn med anskaffet og 54 med medfødt CMV-hepatitt. I 49 barn medfødt cytomegalovirus hepatitt kombinert med lesjoner i gallesystemet (44 - atresien og 5 - Galle cyste), og ved fem - med CNS-lesjoner.

Blant de observerte pasientene, 47 gutter og 38 jenter. 55 barn var under 1 år, 23 - fra 1 til 3 år og 7 - eldre enn 3 år.

For forløpet av kronisk virushepatitt 45 barn fikk monoterapi viferonom i rektale suppositorier 31 - viferon i kombinasjon med intravenøs immunglobulin, 9 barn - en kombinasjonsterapi som består av viferona og ganciklovir. Dosen av interferon er 5 millioner / m ², 3 ganger i uken.

Varigheten av behandlingen var 6 måneder hos 67 pasienter, 9 i 11 og 12 måneder hos 7 barn. Kriterier for effektiviteten av interferonbehandling ble bestemt i samsvar med EUROHEPs konsensus.

Kontrollgruppen besto av 43 barn. Det inkluderte 29 pasienter med medfødt og 14-kronisk hepatitt av cytomegalovirus etiologi. Disse barna fikk grunnleggende terapi, inkludert bare choleretic, vitaminpreparater og hepatoprotektorer.

I tillegg til klinisk og biokjemisk kontroll ble cytomegalovirus replikasjonsaktivitet bekreftet i sykdomsdynamikken.

Andelen barn med kronisk CMV-hepatitt, som hadde fullstendig remisjon med viferonbehandling, var lav og ikke nådde 20%. Imidlertid var den kombinerte gruppen av barn som hadde noen remisjon 78,8% av det totale antall behandlede barn. I denne remisjonen var fraværende hos nesten 1/4 av pasientene. Det skal også bemerkes at ingen samtidig i kontrollgruppen hadde spontan remisjon.

En komparativ analyse av effekten av viferonoterapi hos barn med medfødt og anskaffet CMV-hepatitt viste at det ikke var noen signifikante forskjeller i prosent av remisjon med viferonbehandling. Verdiene av p varierte fra p> 0,05 til p> 0,2.

For å svare på spørsmålet om avhengigheten av hyppigheten av å oppnå remisjon i cytomegalovirus hepatitt mot bakgrunnen av terapi fra behandlingsregimet, ble tre grupper identifisert. Den første omfattet pasienter som fikk monoterapi viferonom sekundært - barn som får viferon i kombinasjon med intravenøs immunglobulin, og den tredje - å motta kombinasjonsterapi viferonom og ganciklovir.

Det var ingen signifikante forskjeller i resultatene av behandling hos pasienter fra ulike grupper. Bare en trend mot lavere cytolyse hos barn ble observert mot bakgrunn av kombinert behandling med viferon og intravenøse immunoglobuliner. Verdiene av p varierte fra p> 0,05 til p> 0,1.

Dette mønsteret observeres også ved evaluering av den replikative aktiviteten til CMV i kronisk cytomegalovirus hepatitt hos barn som mottok ulike behandlingsregimer. Frekvensen av deteksjon av CMV DNA i løpet av dynamisk observasjon var praktisk talt uendret hos barn fra alle tre grupper. Bare litt lavere replikativ aktivitet av CMV ble observert hos pasienter på bakgrunn av behandling med viferon i kombinasjon med intravenøse immunoglobuliner. Verdiene av p varierte fra p> 0,05 til p> 0,2.

Forebygging

Spesifikk forebygging av CMV infeksjon er ikke utviklet. Eksperimentelt arbeid pågår for å skape vaksinen.

Anti-epidemien tiltak i områder med infeksjon ikke finne sted. Gitt den potensielle rolle parenteral infeksjon mekanisme i dannelsen av cytomegalovirus hepatitt, spesielt viktig er tiltak for å dempe alle de muligheter parenteral, herunder blodtransfusjon, infeksjon, bruk av engangsnåler, samsvar med reglene for sterilisering av kirurgiske instrumenter kan fullstendig hindre infeksjon med parenterale manipulasjoner.

For å forhindre infeksjon med cytomegalovirus under blodtransfusjoner og dets komponenter, er det nødvendig å løse problemet med testing av donert blod for CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],