Akutt legemiddelindusert hepatitt

Akutt medikamentindusert hepatitt utvikler seg bare hos en liten andel av pasientene som tar legemidlene, og oppstår omtrent 1 uke etter behandlingsstart. Sannsynligheten for å utvikle akutt medikamentindusert hepatitt er vanligvis umulig å forutsi. Den avhenger ikke av dosen, men øker ved gjentatt bruk av legemidlet.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Isoniazid

Alvorlig leverskade er beskrevet hos 19 av 2231 friske ansatte som fikk foreskrevet isoniazid på grunn av en positiv tuberkulintest. Symptomer på skade oppsto innen 6 måneder etter oppstart av legemidlet; gulsott utviklet seg hos 13 pasienter, og 2 pasienter døde.

Etter acetylering omdannes isoniazid til hydrazin, hvorfra det under påvirkning av lyserende enzymer dannes et kraftig acetylerende stoff som forårsaker nekrose i leveren.

Den toksiske effekten av isoniazid forsterkes når det tas samtidig med enzymindusere, som rifampicin, samt med alkohol, anestetika og paracetamol. Dødeligheten øker betydelig når isoniazid kombineres med pyrazinamid. Samtidig bremser PAS enzymsyntesen, og kanskje forklarer dette den relative sikkerheten til kombinasjonen av PAS og isoniazid som tidligere ble brukt til å behandle tuberkulose.

Hos personer som er «langsomme» acetylatorer er aktiviteten til enzymet N-acetyltransferase redusert eller fraværende. Det er ukjent hvordan evnen til å acetylere påvirker hepatotoksisiteten til isoniazid, men det er fastslått at hos japanere er «raske» acetylatorer mer følsomme for isoniazid.

Leverskade kan oppstå ved deltakelse av immunmekanismer. Allergiske manifestasjoner observeres imidlertid ikke, og hyppigheten av subklinisk leverskade er svært høy - fra 12 til 20 %.

I løpet av de første 8 ukene av behandlingen observeres ofte en økning i transaminaseaktivitet. Dette er vanligvis asymptomatisk, og selv ved fortsatt administrering av isoniazid, avtar aktiviteten deretter. Transaminaseaktiviteten bør imidlertid bestemmes før og etter behandlingsstart etter 4 uker. Hvis den øker, gjentas testene med 1 ukes mellomrom. Hvis transaminaseaktiviteten fortsetter å øke, bør legemidlet seponeres.

Kliniske manifestasjoner

Alvorlig hepatitt utvikler seg oftest hos personer over 50 år, spesielt hos kvinner. Etter 2–3 måneders behandling kan uspesifikke symptomer oppstå: anoreksi og vekttap. Gulsott utvikler seg etter 1–4 uker.

Etter at man har sluttet å ta medisinen, går hepatitten vanligvis raskt over, men hvis gulsott utvikler seg, når dødeligheten 10 %.

Alvorlighetsgraden av hepatitt øker betydelig dersom legemidlet fortsettes etter at kliniske manifestasjoner eller økt transaminaseaktivitet har utviklet seg. Hvis det har gått mer enn 2 måneder siden behandlingsstart, er hepatitten mer alvorlig. Underernæring og alkoholisme forverrer leverskaden.

Leverbiopsi avslører akutt hepatitt. Fortsatt bruk av legemidlet fremmer overgangen fra akutt hepatitt til kronisk. Seponering av legemidlet forhindrer tilsynelatende videre progresjon av lesjonen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Rifampicin

Rifampicin brukes vanligvis i kombinasjon med isoniazid. Rifampicin i seg selv kan forårsake mild hepatitt, men det oppstår vanligvis som en manifestasjon av en generell allergisk reaksjon.

Metyldopa

Under behandling med metyldopa er det beskrevet en økning i transaminaseaktivitet, som vanligvis forsvinner selv ved fortsatt bruk av legemidlet, i 5 % av tilfellene. Denne økningen kan skyldes virkningen av en metabolitt, siden metyldopa kan omdannes til et kraftig aryleringsmiddel i humane mikrosomer.

I tillegg er immunmekanismer for medikamentell hepatotoksisitet assosiert med aktivering av metabolitter og produksjon av spesifikke antistoffer mulige.

Lesjonen observeres oftere hos postmenopausale kvinner som tar metyldopa i mer enn 1–4 uker. Hepatitt utvikler seg vanligvis i løpet av de første 3 månedene av behandlingen. Hepatitt kan innledes av kortvarig feber. Leverbiopsi avslører brodannelse og multilobulær nekrose. I det akutte stadiet er dødelig utfall mulig, men pasientenes tilstand bedres vanligvis etter seponering av legemidlet.

Andre blodtrykkssenkende legemidler

Metabolismen av andre antihypertensive legemidler, som debrisoquin, bestemmes av genetisk polymorfisme av cytokrom P450-II-D6. Hepatotoksisiteten til metoprolol, atenolol, labetalol, acebutolol og hydralazinderivater er fastslått.

Enalapril (en ACE-hemmer) kan forårsake hepatitt med eosinofili. Verapamil kan også forårsake en reaksjon som ligner akutt hepatitt.

Halotan

Leverskade forårsaket av halotan er svært sjelden og er enten mild, manifestert kun ved en økning i transaminaseaktivitet, eller fulminant (vanligvis hos pasienter som allerede er eksponert for halotan).

Mekanisme

Hepatotoksisiteten til produktene fra reduksjonsreaksjoner øker med hypoksemi. Produktene fra oksidasjonsreaksjoner er også aktive. Aktive metabolitter forårsaker lipidperoksidasjon og inaktivering av enzymer som sikrer legemiddelmetabolisme.

Halotan akkumuleres i fettvev og skilles ut sakte; halotanhepatitt utvikles ofte i forbindelse med fedme.

Med tanke på utviklingen av halotanhepatitt, som regel, ved gjentatt administrering av legemidlet, samt feberens natur og utviklingen av eosinofili og hudutslett i noen tilfeller, er det mulig å anta involvering av immunmekanismer. Ved halotanhepatitt påvises spesifikke antistoffer mot levermikrosomale proteiner i serum, som binder halotanmetabolitter.

Økt lymfocytt-cytotoksisitet observeres hos pasienter og deres familiemedlemmer. Den ekstreme sjeldenheten av fulminant hepatitt antyder at predisponerte individer kan biotransformere legemidlet via en uvanlig mekanisme og/eller ha en patologisk vevsreaksjon på polare halotanmetabolitter.

Kliniske manifestasjoner

Hos pasienter som gjennomgår gjentatt halotananestesi, utvikler halotanhepatitt seg betydelig oftere. Risikoen er spesielt høy hos overvektige eldre kvinner. Leverskade er også mulig hos barn.

Hvis det utvikles en toksisk reaksjon ved første gangs administrering av halotan, oppstår feber, vanligvis med frysninger, ledsaget av uvelhet, uspesifikke dyspeptiske symptomer og smerter i øvre høyre kvadrant av magen, tidligst 7 dager (fra 8 til 13 dager) etter operasjonen. Ved gjentatt halotanestesi observeres en temperaturøkning på 1-11 dagen etter operasjonen. Gulsott utvikler seg kort tid etter feberen, vanligvis 10-28 dager etter første gangs administrering av halotan og 3-17 dager ved gjentatt halotanestesi. Tidsintervallet mellom feber og forekomst av gulsott, omtrent lik 1 uke, er av diagnostisk verdi og gjør det mulig å utelukke andre årsaker til postoperativ gulsott.

Antallet hvite blodlegemer er vanligvis normalt, med sporadisk eosinofili. Serumbilirubinnivåene kan være svært høye, spesielt i dødelige tilfeller, men hos 40 % av pasientene overstiger de ikke 170 μmol/L (10 mg %). Halotanhepatitt kan også forekomme uten gulsott. Transaminaseaktiviteten er lik den som sees ved viral hepatitt. Serum alkalisk fosfataseaktivitet kan noen ganger øke betydelig. Dødeligheten øker betydelig ved gulsott. En studie fant at 139 (46 %) av 310 pasienter med halotanhepatitt døde. Hvis koma utvikles og IIb-nivåene øker betydelig, er det praktisk talt ingen sjanse for bedring.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Endringer i leveren

Leverforandringer trenger ikke å avvike fra de som er karakteristiske for akutt viral hepatitt. Medikamentell etiologi kan mistenkes basert på leukocyttinfiltrasjon av sinusoider, tilstedeværelse av granulomer og fettforandringer. Nekrose kan være submassiv og konfluent eller massiv.

I tillegg kan leverskademønsteret i den første uken være forenlig med direkte skade fra metabolitter med massiv nekrose av hepatocytter i sone 3, som dekker to tredjedeler eller mer av hver acinus.

Ved den minste mistanke om selv en mild reaksjon etter den første halotananestesien, er ny administrering av halotan ikke tillatt. Før administrering av annen anestesi bør pasientens sykehistorie analyseres nøye.

Gjentatt halotananestesi kan gis tidligst 6 måneder etter den første. Hvis kirurgi er nødvendig før denne perioden, bør et annet anestesimiddel brukes.

Enfluran og isofluran metaboliseres i mye mindre grad enn halotan, og deres dårlige løselighet i blod resulterer i rask utskillelse i utåndet luft. Følgelig dannes færre giftige metabolitter. Ved gjentatt bruk av isofluran er det imidlertid observert utvikling av FPN. Selv om tilfeller av leverskade er beskrevet etter administrering av enfluran, er de fortsatt ekstremt sjeldne. Til tross for den høye kostnaden er disse legemidlene å foretrekke fremfor halotan, men de bør ikke brukes med korte intervaller. Etter halotanhepatitt gjenstår antistoffer som kan "gjenkjenne" metabolittene til enfluran. Derfor vil det ikke redusere risikoen for leverskade hos pasienter med predisposisjon å erstatte halotan med enfluran under gjentatt anestesi.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ketokonazol (nizoral)

Klinisk signifikante leverreaksjoner under behandling med ketokonazol er svært sjeldne. Imidlertid observeres reversible økninger i transaminaseaktivitet hos 5–10 % av pasientene som tar dette legemidlet.

Lesjonen observeres hovedsakelig hos eldre pasienter (gjennomsnittsalder 57,9 år), oftere hos kvinner, vanligvis med en behandlingsvarighet på mer enn 4 uker; bruk av legemidlet i mindre enn 10 dager forårsaker ikke en toksisk reaksjon. Histologisk undersøkelse avslører ofte kolestase, som kan forårsake død.

Reaksjonen er idiosynkratisk, men ikke immunmediert, ettersom feber, utslett, eosinofili eller granulomatose sjelden forekommer. To dødsfall er rapportert på grunn av massiv levernekrose, primært av sone 3 acinus.

Hepatotoksisitet kan også være karakteristisk for mer moderne soppdrepende midler - flukonazol og itrakonazol.

Cytotoksiske legemidler

Hepatotoksisiteten til disse legemidlene og VOB har allerede blitt diskutert ovenfor.

Flutamid, et antiandrogen legemiddel som brukes til å behandle prostatakreft, kan forårsake både hepatitt og kolestatisk gulsott.

Akutt hepatitt kan forårsakes av cyproteron og etoposid.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Legemidler som påvirker nervesystemet

Takrin, et legemiddel som brukes til å behandle Alzheimers sykdom, forårsaker hepatitt hos opptil 13 % av pasientene. Økt transaminaseaktivitet, vanligvis innen de første 3 månedene av behandlingen, observeres hos halvparten av pasientene. Kliniske manifestasjoner er sjeldne.

Når legemidlet seponeres, avtar transaminaseaktiviteten, og når det gjenopptas, overstiger den vanligvis ikke normen, noe som tyder på muligheten for levertilpasning til takrin. Ingen tilfeller av dødsfall som følge av legemidlets hepatotoksiske effekt er beskrevet; transaminaseaktiviteten bør imidlertid overvåkes i løpet av de første 3 månedene av takrinbehandlingen.

Pemolin, et sentralstimulerende middel som brukes hos barn, forårsaker akutt hepatitt (sannsynligvis på grunn av en metabolitt) som kan være dødelig.

Disulfiram, som brukes til å behandle kronisk alkoholisme, forårsaker akutt hepatitt, noen ganger dødelig.

Glafenin. Leverreaksjonen på dette smertestillende middelet utvikler seg innen 2 uker til 4 måneder etter behandlingsstart. Klinisk ligner den reaksjonen på cinchofen. Av de 12 pasientene med en toksisk reaksjon på glafenin døde 5.

Klozapin: Dette legemidlet som brukes til å behandle schizofreni kan forårsake FP.

Nikotinsyrepreparater med forlenget frigivelse (niacin)

Nikotinsyrepreparater med forlenget frigivelse (i motsetning til krystallinske former) kan ha en hepatotoksisk effekt.

En toksisk reaksjon utvikles 1–4 uker etter behandlingsstart ved en dose på 2–4 mg/dag, manifesterer seg som psykose og kan være dødelig.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Symptomer på akutt medikamentindusert hepatitt

I den preikteriske perioden oppstår uspesifikke symptomer på skade i mage-tarmkanalen, observert ved akutt hepatitt. Dette etterfølges av gulsott, ledsaget av misfarget avføring og mørk urin, samt en forstørret og smertefull lever. Biokjemisk testing avslører økt aktivitet av leverenzymer, noe som indikerer tilstedeværelse av hepatocytcytolyse. Nivået av γ-globuliner i serum øker.

Hos pasienter som er i bedring begynner serumbilirubinnivået å synke fra 2.-3. uke. Ved et ugunstig forløp krymper leveren, og pasienten dør av leversvikt. Dødeligheten blant personer med en etablert diagnose er høy - høyere enn blant pasienter med sporadisk viral hepatitt. Med utvikling av leverprekom eller koma når dødeligheten 70 %.

Histologiske forandringer i leveren trenger ikke å avvike på noen måte fra bildet observert ved akutt viral hepatitt. Ved moderat aktivitet oppdages spraglete nekrose, hvis sone utvider seg og diffust kan dekke hele leveren med utviklingen av kollaps. Bronekrose utvikler seg ofte; inflammatorisk infiltrasjon uttrykkes i varierende grad. Noen ganger utvikles kronisk hepatitt senere.

Mekanismen bak slik leverskade kan enten være den direkte skadelige effekten av giftige legemiddelmetabolitter eller deres indirekte virkning, når disse metabolittene, som fungerer som haptener, binder seg til celleproteiner og forårsaker immunskade på leveren.

Legemiddelindusert hepatitt kan forårsakes av mange legemidler. Noen ganger oppdages denne egenskapen til et legemiddel etter at det har blitt markedsført. Informasjon om individuelle legemidler finnes i spesielle manualer. Toksiske reaksjoner på isoniazid, metyldopa og halotan er beskrevet i detalj, selv om de kan forekomme med andre legemidler. Hvert enkelt legemiddel kan forårsake flere typer reaksjoner, og manifestasjoner av akutt hepatitt, kolestase og allergisk reaksjon kan kombineres.

Reaksjonene er vanligvis alvorlige, spesielt hvis medisinen ikke seponeres. Levertransplantasjon kan være nødvendig hvis FPN utvikler seg. Effektiviteten av kortikosteroider er ikke bevist.

Akutt medikamentindusert hepatitt er spesielt vanlig hos eldre kvinner, mens det er sjeldent hos barn.