Livskvalitet ved behandling av prostatakreft

Begrepet «livskvalitet» er nært knyttet til definisjonen av helse som er vedtatt av Verdens helseorganisasjon. Det tar ikke bare hensyn til fysiske, men også mentale og sosiale aspekter ved menneskelivet. I et snevrere medisinsk rammeverk brukes begrepet «helserelatert livskvalitet», som ikke tar hensyn til kulturelle, sosiale eller politiske faktorer og lar oss fokusere på virkningen av sykdommen og behandlingen på pasientens livskvalitet. Livskvaliteten avhenger av pasientens personlige egenskaper, indre oppfatning av sykdommen, psykisk velvære, alvorlighetsgraden av sykdomssymptomene og/eller konsekvensene av behandlingen. Alle disse komponentene danner pasientens personlige syn på sykdommen, noen ganger forskjellig fra legens visjon. Praksis viser at fraværet av instrumentelt registrerte avvik ikke reduserer betydningen av pasientens subjektive oppfatning og ikke alltid samsvarer med sistnevnte.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sammenlignende kjennetegn ved virkningen av moderne behandlingsmetoder for lokalisert prostatakreft på livskvaliteten

Vanskeligheten med å velge en behandlingsmetode for lokalisert prostatakreft forklares av mangelen på randomiserte, sammenlignende studier av de tre hovedmetodene: radikal prostatektomi, ekstern strålebehandling og brachyterapi. I tillegg til å studere effektiviteten til hver metode, er det viktig å vurdere deres innvirkning på pasientenes livskvalitet, siden det ofte fungerer som en nøkkelfaktor i valget av en spesifikk behandlingsstrategi.

Bruken av 5P-36-spørreskjemaet viste fordelene med radikal prostatektomi fremfor ekstern strålebehandling og brachyterapi. I løpet av den første måneden observeres en betydelig reduksjon i livskvalitetsindikatoren, som karakteriserer en mer alvorlig postoperativ periode, men etter 4 måneder observeres en økning til initialt nivå. Det skal bemerkes at den initiale livskvalitetsindikatoren hos pasienter som gjennomgikk RP er 7–10 poeng høyere enn i andre grupper. Dette forklares med at alderen til pasienter som valgte kirurgisk behandling i gjennomsnitt er 6 år yngre.

Til tross for den lave frekvensen av postoperative komplikasjoner, anses brachyterapi som den minst foretrukne metoden med tanke på dens innvirkning på livskvaliteten. Sammenlignet med kontrollgruppen (pasienter uten behandling) ble det observert urinveisforstyrrelser (irritative symptomer og redusert volumstrøm ved vannlating), seksuell funksjon og lidelser i mage-tarmkanalen etter brachyterapi. Ved bruk av ekstern strålebehandling kommer tegn på stråleskade på tarmen i forgrunnen: diaré, blødning, obstruksjon. Ofte påvirkes endetarmen: fekal inkontinens observeres ofte på grunn av stråleskade på nervene som innerverer analsfinkteren. Den samme mekanismen ligger til grunn for utviklingen av erektil dysfunksjon.

Pasienter som har gjennomgått radikal prostatektomi opplever urininkontinens og seksuell dysfunksjon, men den generelle livskvaliteten anses å være høyest etter kirurgisk behandling. Dette kan forklares med at kirurgi er den eneste garanterte måten å fjerne en lokalisert svulst på, noe som gir et ekstra psykologisk insentiv til å overvinne vanskelighetene forbundet med postoperative komplikasjoner.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Neoadjuvant hormonbehandling og livskvalitet

For tiden er spørsmålet om behovet for neoadjuvant hormonbehandling før RP hos pasienter med lokalisert prostatakreft fortsatt åpent. Tallrike studier har vist at bruk av neoadjuvant hormonbehandling ikke øker forventet levealder og ikke reduserer risikoen for tilbakefall etter operasjon betydelig. Samtidig fører langvarig bruk (mer enn 6 måneder) til redusert livskvalitet, forverring av generell velvære, forekomst av hetetokter, redusert libido og seksuell funksjon.

På den annen side gjør bruk av gonadotropinfrigjørende hormonagonister (triptorelin) i en kort kur på opptil 3 måneder det mulig å redusere volumet av prostata betydelig, siden den betydelige størrelsen kompliserer det kirurgiske inngrepet. I tillegg bidrar behandling med triltorelin til å redusere intraoperativt blodtap. Det er viktig å merke seg at forskrivning av triptorelin i en kort kur ikke forårsaker en betydelig reduksjon i libido og seksuell funksjon, pasientene tolererer det godt. I tillegg gjør bruk av triptorelin det mulig å utsette operasjonen (uten risiko for sykdomsprogresjon) og velge det mest praktiske tidspunktet for implementeringen. Beslutningen om å foreskrive en lang kur tas individuelt. Det er indisert ved høy risiko for lokal tumorspredning.

Hormonresistens

Antiandrogenbehandling skaper gunstige forhold for utvikling av celler som er resistente mot det, og som til slutt opptar en stor del av svulsten. Det er åpenbart at en nøkkelrolle i utviklingen av resistens spilles av en forstyrrelse av signaloverføringen gjennom androgenreseptorer. Mutasjoner av androgenreseptorer er mulige, noe som påvirker uttrykket av genene som koder for dem og reseptorenes følsomhet for ligander. Slike mutasjoner finnes imidlertid bare i noen tumorceller, og det er usannsynlig at alle tilfeller av resistens mot hormonbehandling kan assosieres med dem. Proteinvekstfaktorer spiller en viktig rolle i tumorprogresjon. Epidermal vekstfaktor øker kraftig proliferasjonen av epitel og stroma i prostata. Den produseres aktivt av svulsten og fungerer som en parakrin vekststimulator. Med resistens mot hormonbehandling øker viktigheten av autokrin stimulering, og dette proteinet støtter ukontrollert tumorvekst.

Svulster som er resistente mot hormonbehandling (hormonresistent, hormonuavhengig eller androgenuavhengig prostatakreft) utgjør en svært heterogen gruppe, og prognosen deres varierer.

Det finnes to nivåer av resistens mot hormonbehandling. Det bør skilles mellom resistens mot antiandrogenbehandling alene, når andrelinje hormonbehandling (østrogener, glukokortikoider og seponering av antiandrogener) kan hjelpe, og resistens mot alle typer hormonbehandling.

Kriterier for resistens mot hormonbehandling:

• testosteronnivåer etter kastrering;
• tre påfølgende økninger i PSA-nivåer med 2 ukers intervaller, noe som fører til en dobling av minimumsverdien;
• en økning i PSA-nivåer under andrelinje hormonbehandling og samtidig seponering av antiandrogene legemidler i minst 4 uker;
• økning i tumorfokus;
• reduksjon av antitumoreffekten.

Antitumoreffekten bør vurderes ved hjelp av standardkriterier (RECIST). 80–90 % av pasientene har ikke målbare tumorfokus som oppfyller disse kriteriene, og antallet benmetastaser i dem er vanskelig å kvantifisere. Pasienter med overvekt av ekstraossøse metastaser har vanligvis en dårligere prognose enn pasienter med benmetastaser. Derfor finnes det ingen entydig mening om vurderingen av effektiviteten av hormonbehandling. Til slutt er det hos pasienter med prostatakreft vanskelig å fastslå dødsårsaken, så det er tilrådelig å vurdere totaloverlevelse snarere enn risikoen for død fra svulsten.

Noen ganger vurderes behandlingseffekten ut fra dynamikken i PSA-nivået, selv om det ikke finnes ensartede kriterier for remisjon (omfanget og varigheten av reduksjonen i PSA-nivået). Dynamikken i PSA-nivået muliggjør en rask vurdering av effektiviteten til nye legemidler. Data om tilstrekkeligheten av remisjonsvurdering ut fra PSA-nivået er motstridende; noen ganger forårsaker behandling kraftige svingninger i PSA-nivået, noe som indikerer en forbigående effekt av legemidler på PSA-produksjonen. For å trekke en konklusjon om effektiviteten til et legemiddel basert på dynamikken i PSA-nivået, er det derfor nødvendig å vite hvordan det påvirker PSA-produksjonen, samt ta hensyn til andre kliniske data. Til tross for disse begrensningene har det blitt vist at en dobbel eller mer reduksjon i det initiale PSA-nivået øker overlevelsen betydelig. Molekylære prognostiske faktorer er kjente (for eksempel nivået av PSA mRNA), bestemt ved hjelp av polymerasekjedereaksjon med revers transkripsjon. Den palliative effekten av behandlingen kan vurderes ved en reduksjon i smerte forbundet med benmetastaser.

I økende grad foreslås det å bruke subjektive kriterier for å vurdere den terapeutiske effekten. Kliniske studier bør inkludere et tilstrekkelig antall pasienter, bruke klare kriterier for effektivitet og vurdere hver av dem separat (for eksempel ikke kombinere delvise og fullstendige remisjoner), bruke vurdering basert på dynamikken i PSA-nivået kun i kombinasjon med andre parametere, og bestemme livskvaliteten hos pasienter med vedvarende symptomer på sykdommen.

Kliniske retningslinjer for vurdering av effektivitet

Med en reduksjon i PSA-nivåer på 50 % eller mer over 8 uker, er overlevelsen betydelig høyere enn hos andre pasienter.

Ved ekstraossøse metastaser bør effekten av behandlingen vurderes i henhold til RECIST-kriteriene.

Hvis symptomene er uttalt, kan behandlingens effektivitet vurderes ut fra endringene i dem.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fortsettelse av antiandrogenbehandling

Resistens mot hormonbehandling betyr tumorvekst mot bakgrunn av kastrering. I slike tilfeller er det først og fremst nødvendig å forsikre seg om om testosteronnivået etter kastrering faktisk er bestemt (ikke høyere enn 20–50 ng%). Vanligvis er effekten av fortsatt antiandrogenbehandling liten. Det finnes ingen klare data om økt overlevelse ved langvarig behandling, men i mangel av randomiserte studier bør livslang antiandrogenbehandling anbefales, siden den mulige fordelen er større enn hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Andrelinje hormonbehandling

Hormonbehandling under prosessens progresjon mot bakgrunn av pågående antiandrogenbehandling inkluderer seponering eller tillegg av antiandrogener, østrogener, hemmere av steroidhormonsyntese og eksperimentelle legemidler.

Seponering av antiandrogener

I 1993 ble fenomenet med en reduksjon i PSA-nivået etter seponering av flutamid beskrevet. Denne oppdagelsen har stor teoretisk og praktisk betydning. Hos omtrent 301 pasienter med progresjon på bakgrunn av bruk av antiandrogene legemidler, forårsaker seponeringen remisjon (en reduksjon i PSA-nivået på 50 % eller mer), som varer i omtrent 4 måneder. Remisjon er også beskrevet ved seponering av bicalutamid og megestrol.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Behandling etter førstelinje hormonbehandling

Med mindre testosteronnivåene er over kastrasjonsnivåene, er det umulig å forutsi effekten av andrelinje hormonbehandling. Bicalutamid har vist seg å være doseavhengig: i hormonfølsomme svulster reduserer 200 mg/dag PSA-nivåene i større grad enn 50 mg/dag. Når PSA-nivåene øker etter kastrering, er imidlertid antiandrogener, flugamid eller bicalutamid bare effektive hos en liten andel av pasientene.

Binyrene produserer omtrent 10 % av androgener. Til tross for progresjon etter kastrering, forblir noen svulster avhengige av androgennivåer, og ytterligere reduksjon av konsentrasjonen ved adrenalektomi eller legemidler som undertrykker syntesen av steroidhormoner forårsaker noen ganger remisjon. Slik virker aminoglutetimad, ketokonazol og glukokortikoider: hos en fjerdedel av pasientene forårsaker de en dobbel reduksjon i PSA-nivåer som varer i omtrent 4 måneder.

Tumorceller inneholder østrogenreseptorer. Dyreforsøk har vist at kastrering øker uttrykket deres. In vitro-eksperimenter har vist at østrogener er i stand til å stimulere mutante androgenreseptorer isolert fra svulster som er resistente mot antiandrogenbehandling. Antiøstrogener forårsaker remisjon hos 10 % av pasientene. Tilfeller av remisjon er beskrevet ved bruk av høye doser østrogener. Virkningen deres er assosiert med mitoseforstyrrelse og en direkte cytotoksisk effekt, sannsynligvis på grunn av induksjon av apoptose. Selv i lave doser kan dietylsigmoidol forårsake dyp venetrombose hos 31 % av pasientene og hjerteinfarkt hos 1 % av pasientene.

Kliniske retningslinjer for symptomatisk behandling

For å forhindre komplikasjoner fra benmetastaser anbefales bisfosfonater (zoledronsyre).

Symptomatisk behandling (isotopadministrasjon, ekstern strålebestråling, smertestillende midler) bør foreskrives ved første forekomst av beinsmerter.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Urinveisforstyrrelser hos pasienter etter radikal prostatektomi

Blant vannlatingsforstyrrelser etter radikal prostatektomi er urininkontinens den vanligste. Ifølge studien av Karakevich et al. (2000) er denne komplikasjonen hovedfaktoren for redusert livskvalitet etter radikal prostatektomi. Det forekommer i 15–60 % av tilfellene. Et så bredt verdispekter forklares av det faktum at urininkontinens i mange tilfeller er et midlertidig fenomen som går over av seg selv etter flere uker eller måneder.

I motsetning til det nervebevarende alternativet, dobler bruken av den tradisjonelle RPE-teknikken varigheten av perioden med gjenoppretting av lukkemuskelapparatets funksjon.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Blærekontroll

En annen viktig faktor som påvirker hyppigheten av urininkontinens er pasientens alder. Hyppigheten av langvarig urininkontinens (mer enn to år) hos pasienter i alderen 60–69 år er 5–10 %, hos pasienter over 70 år – 15 %. Bare 61 % av pasientene klarer å holde urinen på preoperativt nivå ett år etter behandling, men 90 % av pasientene bruker ikke bind etter 6 måneder. Til tross for vedvarende funksjonelle forstyrrelser i lukkemuskelapparatet 6 måneder etter operasjonen, forårsaker ikke dette noen betydelig bekymring for pasientene.

Ved langvarig urininkontinens kan kollageninjeksjoner eller implantasjon av kunstig lukkemuskel utføres, men bare 3 % av pasientene tyr til slike tiltak. Det er viktig å merke seg at den mest langvarige urininkontinensen observeres hos pasienter som noterte lignende symptomer før operasjonen.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Seksuell dysfunksjon etter radikal prostatektomi

Impotens (erektil dysfunksjon) er en vanlig komplikasjon ved prostatektomi, som påvirker pasientenes livskvalitet betydelig. Dette bekreftes av det faktum at mange menn, når de velger en metode for behandling av prostatakreft, ikke fokuserer på lengre levealder, men på å opprettholde potens. De aller fleste pasienter møter dette problemet i de første månedene etter operasjonen. Senere gjenoppretting av normal seksuell funksjon er variabel og avhenger av tilstedeværelsen av seksuelle forstyrrelser før operasjonen, hormonstatus og bruk av en nervebevarende teknikk for radikal prostatektomi. Selv med bevaring av vaskulære nervebunter kan gjenoppretting av erektil funksjon ta måneder eller til og med år. Det anses berettiget å forbedre ereksjonen ved hjelp av medisiner: tabletthemmere av fosfodiesterase-5, uretrale stikkpiller, intrakavernøse injeksjoner av prostaglandinlegemidler, samt bruk av vakuumanordninger. Penisendoprostetikk anses som en svært effektiv metode for å korrigere erektil dysfunksjon. Dessverre opplever ikke de fleste menn over 65 år fullstendig spontan gjenoppretting av erektil funksjon sammenlignet med preoperativt nivå, men et betydelig antall pasienter tilpasser eller bruker de ovennevnte metodene for å oppnå et tilfredsstillende nivå av seksuell aktivitet. Yngre pasienter (40–60 år) etter å ha utført nervesparende RP er betydelig oftere i stand til å gjennomføre fullt samleie uten ytterligere behandling. Talcott et al. (1997) viste at til tross for den lavere frekvensen av erektil dysfunksjon etter å ha utført nervesparende RP sammenlignet med den tradisjonelle metoden, er nivået av misnøye med seksuell aktivitet hos slike pasienter det samme.

Erfaring viser at seksuelle dysfunksjoner forårsaker betydelig mindre ubehag hos pasienter enn urinveisproblemer. Dette kan forklares med pasientenes høye alder, hvorav mange ikke hadde sex før operasjonen, og fravær av ereksjon i den postoperative perioden påvirker ikke livskvaliteten deres negativt. I følge studien er 75 % av pasientene fornøyde med eller har tilpasset seg postoperative endringer i seksuell funksjon, bare 12 % av pasientene rapporterer full ereksjon. Dette faktum må tas i betraktning når man velger en behandlingsmetode.

Livskvalitet i behandlingen av pasienter med lokalisert prostatakreft

I moderne litteratur rettes det mye oppmerksomhet mot problemet med livskvalitet hos pasienter med prostatakreft (PCa) etter fullført behandling.

Alle moderne metoder for behandling av prostatakreft medfører alvorlige og langvarige komplikasjoner, mens det for øyeblikket er umulig å peke ut den mest effektive metoden blant andre. For de fleste onkologiske sykdommer fungerer 5-års overlevelse ofte som en indikator på helbredelse, mens dødelighet fra lokalisert prostatakreft i løpet av de første 5 årene derimot er et sjeldent fenomen.

Dermed dikterer den betydelige levealderen behovet for å ta hensyn til pasientens mening når man velger behandlingstaktikk, og konsekvensene av behandlingen bør ikke være mer alvorlige enn selve sykdommen. I denne forbindelse har det de siste årene blitt viet økende oppmerksomhet ikke bare til behandlingsmetodens effektivitet, men også til dens innvirkning på pasientens livskvalitet.

Kjemoterapi for prostatakreft og livskvalitet

Flere cellegiftkurer har vist effekt ved hormonresistent prostatakreft. I to nylige studier økte docetaksel median overlevelse med omtrent 2 måneder sammenlignet med mitoksantron + prednisolon. TAX-327-studien inkluderte 1006 pasienter som fikk mitoksantron (12 mg/m2 ^hver 3. uke - gruppe 1) eller docetaksel (75 mg/ ^m2 hver 3. uke - gruppe 2; 30 mg/m3 ^ukentlig i 5 uker på rad med 1 ukes pause - gruppe 3). Median overlevelse var henholdsvis 16,5, 18,9 og 17,4 måneder; remisjonsraten (PSA-nivåreduksjon med 2 ganger eller mer) var 32, 45 og 48 %; andelen pasienter med betydelig smertelindring var 22, 35 og 31 %. Bivirkningene var like i alle tre gruppene, men livskvaliteten var betydelig høyere med docetaksel.

I SWOG 99-studien fikk 16 674 pasienter mitoksantron (12 mg/ ^m2 hver 3. uke) eller docetaksel (60 mg/m2 ^hver 3. uke) sammen med estramustin. Median overlevelse var henholdsvis 15,6 og 17,5 måneder; median tid til progresjon var 3,2 og 6,3 måneder; remisjonsraten (PSA-reduksjon) var 27 og 50 %. Smertelindring var lik i begge gruppene, men bivirkninger forekom betydelig hyppigere med docetaksel.

Det optimale tidspunktet for å starte cellegiftbehandling er ukjent, ettersom effekten kun ved økning i PSA-nivåer mot bakgrunn av hormonbehandling ikke er studert. Beslutningen om å bytte til cellegiftbehandling tas individuelt; noen ganger anbefales det å starte behandlingen etter to påfølgende økninger i PSA-nivåer og når et nivå på mer enn 5 ng/ml.

I studier av kombinert bruk av gaksans med antisense-oligonukleotider, kalsitriol, eksisulind og thalidomid, når remisjonsraten 60 %. I en liten randomisert studie med en kombinasjon av docetaksel (30 mg/m2 ^ukentlig i 3 uker på rad med 1 ukes pause) og thalidomid (200 mg/dag oralt), var remisjonsraten høyere (53 %) enn med docetaksel monoterapi (37 %); median tid til progresjon var henholdsvis 5,9 og 3,7 måneder; overlevelse etter halvannet år var 68 og 43 %. Tillegg av thalidomidbehandling økte imidlertid risikoen for komplikasjoner (inkludert tromboemboliske komplikasjoner) fra 0 til 28 %.

Mye oppmerksomhet rettes mot kombinasjonen av mitoksantron og glukokortikoider for beinsmerter assosiert med metastase. I studien «САLGB 9182» fikk 244 pasienter hydrokortison eller hydrokortison med mitoksantron (12 mg/m² ^hver 3. uke). Hyppigheten av remisjoner, tid til progresjon og livskvalitet med tillegg av mitoksantron var betydelig høyere. I en annen studie, som inkluderte 161 pasienter, økte tillegg av mitoksantron til prednisolon den smertestillende effekten betydelig (29 og 12 %) og varigheten av den symptomatiske effekten (43 og 18 uker). Hyppigheten av remisjoner og median overlevelse var den samme som uten bruk av mitoksantron. Selv om ingen av disse studiene viste en økning i overlevelse, ble livskvaliteten betydelig forbedret med mitoksantron på grunn av en reduksjon i smerte.

I innledende studier ble gode resultater vist med konjugert doksorubicin, paklitaksel + karboplatin + estramustin, vinblastin + doksorubicin i kombinasjon med isotoper, docetaksel + mitoksantron. Randomiserte studier er ikke utført.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Prognose

Til tross for en rekke forsøk på å bruke vevs- og serummarkører, anses de viktigste faktorene i prognosen for tumorsykdom å være graden av differensiering av tumorceller og sykdomsstadiet. Pasienter med høyt differensierte tumorer har høy tumorspesifikk overlevelse. Hos pasienter med dårlig differensierte tumorer eller lokalisert prostatakreft med prostatakapselinvasjon (T3 ₎ er prognosen ekstremt ugunstig.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]