Interstitiell cystitt

Interstitiell cystitt er et klinisk syndrom, der hovedsymptomene anses å være kroniske bekkensmerter, hyppig smertefull vannlating, imperative trang og nokturi (ved steril urin). Hos de fleste pasienter, i fravær av Hunners sår, som er karakteristisk for denne sykdommen, er dette en eksklusjonsdiagnose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Gitt kompleksiteten og tvetydigheten i diagnostiske kriterier, er epidemiologiske studier ekstremt vanskelige. Ifølge Oravisto var forekomsten av interstitiell cystitt hos kvinner i Finland i 1975 18,1 tilfeller per 100 000; den kombinerte forekomsten av menn og kvinner var 10,6 per 100 000. Alvorlig interstitiell cystitt ble diagnostisert hos 10 % av pasientene. I 1989 fant en befolkningsstudie i USA 43 500 pasienter med en bekreftet diagnose av interstitiell cystitt. Litt senere, i 1990, diagnostiserte Held 36,6 tilfeller av sykdommen per 100 000. I 1995 ble det i Nederland funnet 8 til 16 tilfeller av interstitiell cystitt per 100 000 innbyggere. Det finnes imidlertid ingen data om forekomsten i vårt land.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Fører til interstitiell cystitt

Risikofaktorer for utvikling av interstitiell cystitt inkluderer kirurgiske inngrep innen gynekologi, obstetrikk, spastisk kolitt, irritabel tarm-syndrom, revmatoid artritt, bronkial astma, allergiske reaksjoner på medisiner, autoimmune sykdommer og noen andre sykdommer.

Til tross for mangfoldet av teorier om utvikling av interstitiell cystitt (nedsatt urotelcellepermeabilitet, autoimmune mekanismer, genetisk predisposisjon, nevrogene og hormonelle faktorer eller eksponering for giftige stoffer), er dens etiologi og patogenese ukjent. I denne forbindelse er behandling av denne pasientkategorien en kompleks oppgave, og av de mange legemidlene som brukes i behandlingen av sykdommen, er ingen 100 % effektiv.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomer interstitiell cystitt

De viktigste symptomene på interstitiell cystitt er smerter i bekkenområdet og hyppig vannlating (opptil hundre ganger om dagen uten inkontinens) og vedvarer om natten, noe som fører til sosial ubalanse hos pasientene: 60 % av pasientene unngår seksuelle forhold; antallet selvmord blant pasientene er dobbelt så høyt som i befolkningen.

Interstitiell cystitt er en av årsakene til kroniske bekkensmerter hos kvinner og kronisk abakteriell prostatitt eller prostatodyni hos menn.

En multifaktoriell teori om endringer i blæreveggen hos pasienter med interstitiell cystitt er blitt tatt i bruk, som inkluderer endringer i overflaten av urotelet og den ekstracellulære matriksen, økt urotelpermeabilitet, påvirkning av mastceller og endringer i den afferente innervasjonen av blæreveggen (nevroimmun mekanisme).

Skjemaer

Sår er fissurer, ofte dekket med fibrin, som trenger inn i lamina propria, men ikke dypere enn muskellaget. Et inflammatorisk infiltrat bestående av lymfocytter og plasmaceller oppstår rundt såret. Ulcerative lesjoner i blæren ved interstitiell cystitt må differensieres fra stråleskader, tuberkulose og svulster i blæren og bekkenorganene.

Kun tilstedeværelsen av Hunners blæresår anses som en indikasjon for endoskopisk behandling (TUR, koagulasjon, transuretral laserreseksjon).

Når blærens kapasitet reduseres, ledsaget av forstyrrelser i urodynamikken i de øvre urinveiene, utføres ulike typer tarmforstørrelse eller cystektomi med erstatningsplastikkirurgi av blæren.

Resultatene fra multisenterstudier har vist at monoterapi ikke kan brukes i behandlingen av interstitiell cystitt (smertefull blæresyndrom). Kun kompleks terapi basert på pasientens individuelle egenskaper, bruk av legemidler med dokumentert effektivitet som påvirker de kjente koblingene i sykdommens patogenese, kan være vellykket. Til tross for variasjonen av legemidler som brukes til å behandle interstitiell cystitt, kan ingen av dem anses som fullstendig effektive.

Multisenter randomiserte placebokontrollerte studier er nødvendige for å avgjøre om den ene eller den andre behandlingsmetode er passende. Og som Hanash og Pool sa om interstitiell cystitt tilbake i 1969: «... årsaken er ukjent, diagnosen er vanskelig, og behandlingen er palliativ, effekten er kortvarig.»

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostikk interstitiell cystitt

Hovedstadiene i diagnostikk av interstitiell cystitt: analyse av pasientklager (inkludert ulike typer spørreskjemaer - Pelvic Pain and Urgency/Frequence Patient Symptom Scale), undersøkelsesdata, cystoskopi (tilstedeværelse av Hunners sår, glomeruleringer) og UDI; kaliumtest, utelukkelse av andre sykdommer i nedre urinveier, som oppstår med et lignende klinisk bilde.

NIH/NIDDK-kriterier for diagnose av interstitiell cystitt

Eksklusjonskriterier	Positive faktorer	Inklusjonskriterier
Alder under 18 år; Blæresvulst; Urinledersteiner, blæresteiner; Tuberkuløs blærekatarr; Bakteriell blærekatarr; Blærekatarr etter stråling, Vaginitt; Genitale svulster; Genital herpes; Divertikkel i urinrøret; Vannlatingsfrekvens mindre enn 5 ganger i timen; Nokturi mindre enn 2 ganger; Sykdommens varighet er mindre enn 12 måneder	Smerter i blæren når den er full, som avtar ved vannlating. Konstante smerter i bekkenområdet, over pubis, i perineum, skjeden, urinrøret. Blærens cystometriske kapasitet er mindre enn 350 ml, ingen detrusorinstabilitet. Glomeruleringer ved cystoskopi	Tilstedeværelse av Hunners sår i blæren

I følge det cystoskopiske bildet skilles det mellom to former for interstitiell blærekatarr: ulcerøs (utvikling av Hunners sår), observert i 6-20% av tilfellene, ikke-ulcerøs, som oppdages mye oftere.

Som nevnt ovenfor anses en av teoriene for utvikling av interstitiell cystitt å være skade på glykosaminoglykanlaget. Kaliumtesten som brukes i diagnosen av denne sykdommen indikerer økt permeabilitet i urotelet for kalium, noe som igjen fører til forekomst av sterke smerter i blæren når den introduseres. Det skal bemerkes at denne testen har lav spesifisitet, og et negativt resultat utelukker ikke tilstedeværelsen av interstitiell cystitt hos pasienten.

Metodikk for å utføre kaliumtesten

• Løsning 1: 40 ml sterilt vann. Innen 5 minutter vurderer pasienten smerten og tilstedeværelsen av en imperativ trang til å urinere ved hjelp av et 5-punktssystem.
• Løsning 2: 40 ml 10 % kaliumklorid i 100 ml sterilt vann. Innen 5 minutter vurderer pasienten smerten og tilstedeværelsen av en imperativ trang til å urinere ved hjelp av et 5-punktssystem.

Korrelasjon mellom en positiv kaliumtest og PUF-skalaen under kaliumtesten

PUF-skala poengsummer	Positivt testresultat, %
10–14	75
15–19	79
>20	94

På grunn av den intermitterende og progressive økningen i tegn på sykdommen, samt den manglende spesifisiteten til symptomene, som kan være forårsaket av andre gynekologiske og urologiske sykdommer, er det ganske vanskelig å diagnostisere interstitiell cystitt.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Behandling interstitiell cystitt

Prinsipper for behandling av interstitiell cystitt:

• restaurering av urotelets integritet;
• reduksjon av nevrogen aktivering;
• undertrykkelse av kaskaden av allergiske reaksjoner.

Basert på virkningsmekanismen er hovedtypene av konservativ behandling for interstitiell cystitt delt inn i tre kategorier:

• legemidler som direkte eller indirekte endrer nervefunksjonen: narkotiske eller ikke-narkotiske smertestillende midler, antidepressiva, antihistaminer, betennelsesdempende legemidler, antikolinergika, antispasmodika;
• cytodestruktive metoder som ødelegger paraplyceller i blæren og fører til remisjon etter regenerering: hydrobougienage av blæren, innånding av dimetylsulfoksid, sølvnitrat;
• cytoprotektive metoder som beskytter og gjenoppretter mucinlaget i blæren. Disse legemidlene inkluderer polysakkarider: natriumheparin, natriumpentosanpolysulfat og muligens hyaluronsyre.

Den europeiske urologiforeningen har utviklet evidensnivåer og anbefalinger for behandling av interstitiell cystitt (smertefullt blæresyndrom).

• Bevisnivåer:
  • 1a - data fra metaanalyser eller randomiserte studier;
  • 1c - data fra minst én randomisert studie;
  • 2a - én veldesignet kontrollert studie uten randomisering;
  • 2c - én velorganisert studie av en annen type;
  • 3 ikke-eksperimentell forskning (komparativ forskning, observasjonsserie);
  • 4 - ekspertkomiteer, ekspertuttalelser.
• Anbefalingsnivå:
• A - Kliniske anbefalinger er basert på forskning av høy kvalitet, inkludert minst én randomisert studie:
• B – kliniske anbefalinger er basert på studier uten randomisering;
• C - mangel på relevante kliniske studier av tilstrekkelig kvalitet.

Behandling av interstitiell cystitt: bruk av antihistaminer

Histamin er et stoff som frigjøres av mastceller og induserer utvikling av smerte, vasodilatasjon og hyperemi. Det er generelt akseptert at mastcelleinfiltrasjon og -aktivering er et av de mange leddene i patogenesen til interstitiell cystitt. Denne teorien tjente som grunnlag for bruk av antihistaminer i behandlingen av interstitiell cystitt.

Hydroksyzin er en trisyklisk piperazin-histamin-1-reseptorantagonist. TS Theoharides et al. var de første som rapporterte effekten av det i en dose på 25–75 mg per dag hos 37 av 40 pasienter med interstitiell cystitt.

Cimetidin er en H2-reseptorblokker. Den kliniske effekten av cimetidin (400 mg to ganger daglig) ble vist i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert prospektiv studie med 34 pasienter med ikke-ulcerativ interstitiell cystitt. En signifikant reduksjon i alvorlighetsgraden av det kliniske bildet ble observert i pasientgruppen som fikk behandling (fra 19,7 til 11,3) sammenlignet med placebo (19,4 til 18,7). Smerter over pubis og nokturi er symptomene som gikk tilbake hos de fleste pasientene.

Det skal bemerkes at det ikke ble påvist endringer i blæreslimhinnen under biopsi før og etter behandling med antihistaminer, så virkningsmekanismen til disse legemidlene er fortsatt uklar.

Behandling av interstitiell cystitt: bruk av antidepressiva

Amitriptylin er et trisyklisk antidepressivum som påvirker sentral og perifer antikolinerg aktivitet, har antihistamin, beroligende effekter og hemmer gjenopptaket av serotonin og noradrenalin.

I 1989 indikerte Nappo et al. først effektiviteten til amitriptylin hos pasienter med suprapubiske smerter og hyppig vannlating. Sikkerheten og effektiviteten til legemidlet i 4 måneder med en dose på 25–100 mg ble bevist i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert prospektiv studie. Smerter og vannlatingstrang i behandlingsgruppen ble betydelig redusert, blærekapasiteten økte, men ubetydelig.

Nitten måneder etter avsluttet behandling ble en god respons på legemidlet opprettholdt. Amitriptylin har en uttalt smertestillende effekt ved anbefalt dose på 75 mg (25–100 mg). Den er lavere enn dosen som brukes til å behandle depresjon (150–300 mg). Regresjon av kliniske symptomer utvikler seg ganske raskt – 1–7 dager etter at legemidlet ble startet. Bruk av en dose over 100 mg er forbundet med risiko for plutselig koronar død.

Glykosaminoglykanlaget er en del av en sunn urotelcelle som forhindrer skade på sistnevnte av ulike agenser, inkludert smittsomme. En av hypotesene for utvikling av interstitiell cystitt er skade på glykosaminoglykanlaget og diffusjon av skadelige stoffer inn i blæreveggen.

Pentosanpolysulfatnatrium er et syntetisk mukopolysakkarid produsert i form for oral administrasjon. Virkningen består i å korrigere defekter i glykosaminoglykanlaget. Det brukes i en dose på 150–200 mg to ganger daglig. I placebokontrollerte studier ble det observert en reduksjon i vannlating og en reduksjon i urintrang, men ikke nokturi. Nickel et al., som brukte forskjellige doser av legemidlet, viste at økningen ikke fører til en mer betydelig forbedring av pasientens livskvalitet. Varigheten av bruken av legemidlet er av stor betydning. Forskrivning av pentosanpolysulfatnatrium er mer passende for ikke-ulcerative former for interstitiell cystitt.

Bivirkninger av legemidlet ved en dose på 100 mg tre ganger daglig observeres ganske sjelden (mindre enn 4 % av pasientene). Blant disse er reversibel alopecia, diaré, kvalme og utslett. Blødning forekommer svært sjelden. Gitt at legemidlet in vitro øker proliferasjonen av MCF-7 brystkreftceller, bør det forskrives med forsiktighet til pasienter med høy risiko for å utvikle denne svulsten og kvinner i premenopausal alder.

Andre orale medisiner som noen gang har blitt brukt til å behandle interstitiell cystitt inkluderer nifedipin, misoprostol, metotreksat, montelukast, prednisolon og ciklosporin. Pasientgruppene som tar medisinene er imidlertid relativt små (fra 9 til 37 pasienter), og effekten av disse legemidlene er ikke statistisk bevist.

Ifølge L. Parsons (2003) kan behandling av interstitiell cystitt med følgende legemidler være vellykket hos 90 % av pasientene:

• pentosan-natriumpolysulfat (oralt) 300–900 mg/dag eller natriumheparin (intravesikalt) 40 000 IE i 8 ml 1 % lidokain og 3 ml isotonisk natriumkloridløsning;
• hydroksyzin 25 mg om natten (50–100 mg om våren og høsten);
• amitriptylin 25 mg om natten (50 mg hver 4.–8. uke) eller fluoksetin 10–20 mg/dag.

Behandling av interstitiell cystitt: natriumheparin

Siden skade på glykosaminoglykanlaget er en av faktorene i utviklingen av interstitiell cystitt, brukes natriumheparin som en analog av mukopolysakkaridlaget. I tillegg har det en betennelsesdempende effekt, hemmer angiogenese og proliferasjon av fibroblaster og glatt muskulatur. Parsons et al. indikerer effektiviteten av å administrere 10 000 IE natriumheparin 3 ganger i uken i 3 måneder hos 56 % av pasientene; remisjonen vedvarte i 6–12 måneder (hos 50 % av pasientene).

Bruk av natriumheparin etter intravesikal administrering av dimetylsulfoksid anses som en effektiv behandlingsmetode.

Gode resultater ble oppnådd med intravesikal administrering av natriumheparin med hydrokortison i kombinasjon med oksybutynin og tolterodin. Metodens effektivitet var 73 %.

Behandling av interstitiell cystitt: hyaluronsyre

Hyaluronsyre er en komponent i glykosaminoglykanlaget, som finnes i høye konsentrasjoner i det subepiteliale laget av blæreveggen, og er utformet for å beskytte veggen mot irriterende komponenter i urinen. I tillegg binder hyaluronsyre seg til frie radikaler og fungerer som en immunmodulator.

Morales et al. undersøkte effekten av intravesikal administrering av hyaluronsyre (40 mg én gang i uken i 4 uker). Forbedring ble definert som en reduksjon i symptomalvorlighetsgrad med mer enn 50 %. Effekten av bruk økte fra 56 % etter administrering i 4 uker til 71 % etter bruk i 12 uker. Effekten ble opprettholdt i 20 uker. Ingen tegn på toksisitet av legemidlet ble oppdaget.

Behandling av interstitiell cystitt: dimetylsulfoksid

Effekten av legemidlet er basert på økt membranpermeabilitet, antiinflammatorisk og smertestillende virkning. I tillegg fremmer det kollagenoppløsning, muskelveggsavslapning og frigjøring av histamin fra mastceller.

Tre studier har blitt utført som viser en reduksjon i alvorlighetsgraden av symptomer hos 50–70 % av pasientene som bruker dimetylsulfoksid i en konsentrasjon på 50 %. Perez Marrero et al. bekreftet i en placebokontrollert studie med 33 pasienter effektiviteten (i 93 % av tilfellene) av intravesikal administrering av dimetylsulfoksid sammenlignet med placebo (35 %). Dataene ble bekreftet av UDI, spørreskjemaer og vannlatingsdagbøker. Etter fire behandlingskurer var imidlertid tilbakefallsraten av sykdommen 59 %.

Behandling av interstitiell cystitt: bruk av BCG-terapi

Patogenetisk begrunnelse for bruk av BCG-vaksinen for immunterapi mot blærekreft inkluderer immundysregulering med mulig utvikling av en ubalanse mellom T2 og T2-hjelpere. Intravesikal administrering av vaksinen er en metode for immunterapi for overfladisk blærekreft.

Dataene om effektiviteten av BCG-behandling er svært motstridende – fra 21 til 60 %. ICCTG-studien indikerer at det er upassende å behandle interstitiell cystitt med bruk av BCG-vaksinen for immunterapi mot blærekreft med moderate og alvorlige kliniske symptomer.

En sammenlignende studie av bruken av dimetylsulfoksid og BCG-vaksiner til immunterapi av blærekreft viste at det ikke ble funnet noen fordeler med BCG-behandling.

Virkningen er basert på iskemisk nekrose av sensoriske nerveender i blæreveggen, en økning i konsentrasjonen av heparinbundet vekstfaktor og en endring i mikrovaskularisering, men for øyeblikket er bevisnivået for denne behandlingsmetoden 3C.

Det anbefales ikke å utføre sakral nevromodulasjon utenfor spesialiserte avdelinger (evidensnivå - 3B).