Den nøyaktige årsaken til utviklingen av peniskreft er ikke fullt ut etablert. Det er kjent at den negative rolle som spilles av kronisk irritasjon av huden forhuden smegma og produkter av bakteriell nedbrytning av eksfolierte epitelceller, slik at i mennesker som gjennomgår omskjæring, sannsynligheten for å utvikle peniskreft er lavere enn den til menn med forhuden lagret.