Parat hormon i blodet

Referansekonsentrasjonen (normen) av paratyreoideahormon i blodserumet hos voksne er 8–24 ng/l (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH-molekyl - 10–65 ng/l.

Paratyreoideahormon er et polypeptid som består av 84 aminosyrerester, dannet og utskilt av biskjoldkjertlene som et høymolekylært prohormon. Etter å ha forlatt cellene, gjennomgår prohormonet proteolyse for å danne paratyreoideahormon. Produksjon, utskillelse og hydrolytisk spalting av paratyreoideahormon reguleres av kalsiumkonsentrasjonen i blodet. Reduksjonen fører til stimulering av syntese og frigjøring av hormonet, og en reduksjon forårsaker motsatt effekt. Paratyreoideahormon øker konsentrasjonen av kalsium og fosfater i blodet. Paratyreoideahormon virker på osteoblaster, noe som forårsaker økt demineralisering av beinvev. Ikke bare selve hormonet er aktivt, men også dets aminoterminale peptid (1-34 aminosyrer). Det dannes under hydrolyse av paratyreoideahormon i hepatocytter og nyrer i større mengder, jo lavere kalsiumkonsentrasjonen i blodet er. I osteoklaster aktiveres enzymer som ødelegger mellomstoffet i bein, og i cellene i de proksimale tubuli i nyrene hemmes revers reabsorpsjon av fosfater. I tarmen forbedres kalsiumabsorpsjonen.

Kalsium er et av de essensielle elementene i pattedyrs liv. Det er involvert i en rekke viktige ekstracellulære og intracellulære funksjoner.

Konsentrasjonen av ekstracellulært og intracellulært kalsium reguleres strengt av målrettet transport gjennom cellemembranen og membranen til intracellulære organeller. Slik selektiv transport fører til en enorm forskjell i konsentrasjonene av ekstracellulært og intracellulært kalsium (mer enn 1000 ganger). En slik signifikant forskjell gjør kalsium til en praktisk intracellulær budbringer. I skjelettmuskulatur fører en midlertidig økning i den cytosoliske konsentrasjonen av kalsium til interaksjon med kalsiumbindende proteiner - troponin C og calmodulin, som starter muskelkontraksjon. Prosessen med eksitasjon og kontraksjon i myokardiocytter og glatt muskulatur er også kalsiumavhengig. I tillegg regulerer den intracellulære konsentrasjonen av kalsium en rekke andre cellulære prosesser ved å aktivere proteinkinaser og fosforylering av enzymer. Kalsium er involvert i virkningen av andre cellulære budbringere - syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og inositol-1,4,5-trifosfat, og medierer dermed den cellulære responsen på mange hormoner, inkludert adrenalin, glukagon, vasopressin, kolecystokinin.

Totalt inneholder menneskekroppen omtrent 27 000 mmol (omtrent 1 kg) kalsium i form av hydroksyapatitt i bein og bare 70 mmol i intracellulær og ekstracellulær væske. Ekstracellulært kalsium er representert i tre former: ikke-ionisert (eller bundet til proteiner, hovedsakelig albumin) - omtrent 45–50 %, ionisert (divalente kationer) - omtrent 45 %, og i kalsium-anionkomplekser - omtrent 5 %. Derfor påvirkes den totale kalsiumkonsentrasjonen betydelig av albumininnholdet i blodet (ved bestemmelse av konsentrasjonen av totalt kalsium anbefales det alltid å justere denne indikatoren avhengig av albumininnholdet i serum). De fysiologiske effektene av kalsium er forårsaket av ionisert kalsium (Ca++).

Konsentrasjonen av ionisert kalsium i blodet opprettholdes innenfor et svært smalt område – 1,0–1,3 mmol/l – ved å regulere strømmen av Ca++ inn i og ut av skjelettet, samt gjennom epitelet i nyretubuli og tarmen. Dessuten, som det fremgår av diagrammet, kan en slik stabil konsentrasjon av Ca++ i den ekstracellulære væsken opprettholdes til tross for betydelige mengder kalsium som kommer med maten, mobiliseres fra beinene og filtreres av nyrene (for eksempel, av 10 g Ca++ i det primære nyrefiltratet, reabsorberes 9,8 g tilbake i blodet).

Kalsiumhomeostase er en svært kompleks, balansert og flerkomponentmekanisme, der hovedleddene er kalsiumreseptorer på cellemembraner som gjenkjenner minimale svingninger i kalsiumnivåer og utløser cellulære kontrollmekanismer (for eksempel fører en reduksjon i kalsium til en økning i utskillelsen av parathyroidhormon og en reduksjon i utskillelsen av kalsitonin ), og effektororganer og vev (bein, nyrer, tarmer) som reagerer på kalsiumtropiske hormoner ved å endre transporten av Ca++ tilsvarende.

Kalsiummetabolismen er nært forbundet med fosformetabolismen (hovedsakelig fosfat - PO4), og konsentrasjonene deres i blodet er omvendt relaterte. Dette forholdet er spesielt relevant for uorganiske kalsiumfosfatforbindelser, som utgjør en direkte fare for kroppen på grunn av deres uløselighet i blodet. Dermed holdes produktet av konsentrasjonene av totalt kalsium og totalt fosfat i blodet innenfor et svært strengt område, som ikke overstiger 4 i normalen (målt i mmol/l), siden når denne indikatoren er over 5, begynner aktiv utfelling av kalsiumfosfatsalter, noe som forårsaker vaskulær skade (og rask utvikling av aterosklerose ), forkalkning av bløtvev og blokkering av små arterier.

De viktigste hormonelle mediatorene for kalsiumhomeostase er paratyreoideahormon, vitamin D og kalsitonin.

Paratyreoideahormon, som produseres av biskjoldkjertelens sekretoriske celler, spiller en sentral rolle i kalsiumhomeostasen. Dens koordinerte virkninger på bein, nyre og tarm fører til økt kalsiumtransport til den ekstracellulære væsken og økte kalsiumkonsentrasjoner i blodet.

Paratyreoideahormon er et protein bestående av 84 aminosyrer som veier 9500 Da, kodet av et gen som ligger på den korte armen til kromosom 11. Det dannes som et pre-pro-paratyreoideahormon bestående av 115 aminosyrer, som mister en region bestående av 25 aminosyrer når det kommer inn i endoplasmatisk retikulum. Det mellomliggende pro-paratyreoideahormonet transporteres til Golgi-apparatet, hvor heksapeptid-N-terminalfragmentet splittes av og det endelige hormonmolekylet dannes. Paratyreoideahormon har en ekstremt kort halveringstid i sirkulerende blod (2-3 min), noe som resulterer i at det splittes i C-terminale og N-terminale fragmenter. Bare N-terminalfragmentet (1-34 aminosyrerester) beholder fysiologisk aktivitet. Den direkte regulatoren av syntese og sekresjon av paratyreoideahormon er konsentrasjonen av Ca++ i blodet. Paratyreoideahormon binder seg til spesifikke reseptorer på målceller: nyre- og beinceller, fibroblaster, kondrocytter, vaskulære myocytter, fettceller og placentatrofoblaster.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Effekten av parathyroidhormon på nyrene

Det distale nefronet inneholder både paratyreoideahormonreseptorer og kalsiumreseptorer, noe som gjør at ekstracellulært Ca++ kan utøve ikke bare en direkte (via kalsiumreseptorer), men også en indirekte (via modulering av paratyreoideahormonnivåer i blodet) effekt på den nyrekomponenten i kalsiumhomeostasen. Den intracellulære mediatoren av paratyreoideahormonvirkning er cAMP, hvis utskillelse i urinen er en biokjemisk markør for biskjoldkjertelaktivitet. Nyreeffekter av paratyreoideahormon inkluderer:

1. økt reabsorpsjon av Ca++ i de distale tubuli (samtidig, med overdreven utskillelse av parathyroidhormon, øker utskillelsen av Ca++ i urin på grunn av økt kalsiumfiltrering som følge av hyperkalsemi);
2. økt fosfatutskillelse (virker på de proksimale og distale tubuli, paratyreoideahormon hemmer Na-avhengig fosfattransport);
3. økt utskillelse av bikarbonat på grunn av hemming av reabsorpsjonen i de proksimale tubuli, noe som fører til alkalisering av urinen (og med overdreven utskillelse av parathyroidhormon - til en viss form for tubulær acidose på grunn av intensiv fjerning av alkalisk anion fra tubuli);
4. økning av clearance av fritt vann og dermed urinvolumet;
5. økning i aktiviteten til vitamin D-la-hydroksylase, som syntetiserer den aktive formen av vitamin D3, som katalyserer mekanismen for kalsiumabsorpsjon i tarmen, og dermed påvirker fordøyelseskomponenten i kalsiummetabolismen.

I følge det ovennevnte, ved primær hyperparatyreoidisme, på grunn av overdreven virkning av paratyreoideahormon, vil nyreeffektene manifestere seg i form av hyperkalsiuri, hypofosfatemi, hyperkloremisk acidose, polyuri, polydipsi og økt utskillelse av den nefrogene fraksjonen av cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Virkningen av parathyreoideahormon på bein

Paratyreoideahormon har både anabole og katabole effekter på beinvev, som kan skilles ut som en tidlig virkningsfase (mobilisering av Ca++ fra bein for rask gjenoppretting av balanse med ekstracellulær væske) og en sen fase, hvor syntesen av beinenzymer (som lysosomale enzymer) stimuleres, noe som fremmer beinresorpsjon og ombygging. Det primære applikasjonsstedet for paratyreoideahormon i bein er osteoblaster, siden osteoklaster tilsynelatende ikke har paratyreoideahormonreseptorer. Under påvirkning av paratyreoideahormon produserer osteoblaster en rekke mediatorer, blant hvilke en spesiell plass inntas av det proinflammatoriske cytokinet interleukin-6 og osteoklastdifferensieringsfaktor, som har en kraftig stimulerende effekt på osteoklastdifferensiering og proliferasjon. Osteoblaster kan også hemme osteoklastfunksjonen ved å produsere osteoprotegerin. Dermed stimuleres osteoklastbeinresorpsjon indirekte via osteoblaster. Dette øker frigjøringen av alkalisk fosfatase og urinutskillelsen av hydroksyprolin, en markør for ødeleggelse av beinmatriks.

Den unike doble virkningen av paratyreoideahormon på beinvev ble oppdaget tilbake på 1930-tallet, da det var mulig å fastslå ikke bare dets resorptive, men også dets anabole effekt på beinvev. Imidlertid ble det bare 50 år senere, basert på eksperimentelle studier med rekombinant paratyreoideahormon, kjent at den langvarige konstante effekten av overskudd av paratyreoideahormon har en osteoresorptiv effekt, og dets pulserende intermitterende inntreden i blodet stimulerer ombygging av beinvev [87]. Til dags dato har bare et syntetisk paratyreoideahormonpreparat (teriparatid) en terapeutisk effekt på osteoporose (og stopper ikke bare progresjonen) av de som er godkjent for bruk av det amerikanske FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Virkningen av parathyroidhormon på tarmene

PTH har ingen direkte effekt på kalsiumopptaket i mage-tarmkanalen. Disse effektene formidles gjennom regulering av syntesen av aktivt (l,25(OH)2D3) vitamin D i nyrene.

Andre effekter av parathyroidhormon

In vitro-eksperimenter har også avdekket andre effekter av paratyreoideahormon, hvis fysiologiske rolle ennå ikke er fullt ut forstått. Dermed er muligheten for å endre blodstrømmen i tarmkarene, øke lipolyse i adipocytter og øke glukoneogenesen i lever og nyrer etablert.

Vitamin D3, som allerede er nevnt ovenfor, er det nest sterke humorale stoffet i kalsiumhomeostasereguleringssystemet. Den kraftige ensrettede virkningen, som forårsaker økt kalsiumabsorpsjon i tarmen og en økning i konsentrasjonen av Ca++ i blodet, rettferdiggjør et annet navn for denne faktoren - hormon D. Biosyntesen av vitamin D er en kompleks flertrinnsprosess. Omtrent 30 metabolitter, derivater eller forløpere av den mest aktive 1,25(OH)2-dihydroksylerte formen av hormonet kan være tilstede samtidig i menneskeblod. Det første syntesetrinnet er hydroksylering i posisjon 25 av karbonatomet i styrenringen til vitamin D, som enten kommer med mat (ergocalciferol) eller dannes i huden under påvirkning av ultrafiolette stråler (kolecalciferol). I det andre trinnet skjer gjentatt hydroksylering av molekylet i posisjon 1a av et spesifikt enzym i de proksimale nyretubuli - vitamin D-la-hydroksylase. Blant de mange derivatene og isoformene av vitamin D, har bare tre uttalt metabolsk aktivitet - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 og l,25(OH)2D3, men bare sistnevnte virker endireksjonelt og er 100 ganger sterkere enn andre vitaminvarianter. Ved å virke på spesifikke reseptorer i enterocyttkjernen stimulerer vitamin Dg syntesen av et transportprotein som frakter kalsium og fosfat gjennom cellemembraner og inn i blodet. Den negative tilbakekoblingen mellom konsentrasjonen av 1,25(OH)2 vitamin Dg og aktiviteten til lа-hydroksylase sikrer autoregulering, noe som forhindrer et overskudd av aktivt vitamin D4.

Det er også en moderat osteoresorptiv effekt av vitamin D, som utelukkende manifesterer seg i nærvær av biskjoldbruskkjertelhormon. Vitamin Dg har også en hemmende doseavhengig reversibel effekt på syntesen av biskjoldbruskkjertelhormon i biskjoldbruskkjertlene.

Kalsitonin er den tredje av hovedkomponentene i hormonell regulering av kalsiummetabolismen, men effekten er mye svakere enn de to foregående stoffene. Kalsitonin er et protein bestående av 32 aminosyrer som skilles ut av parafollikulære C-celler i skjoldbruskkjertelen som respons på en økning i konsentrasjonen av ekstracellulært Ca++. Den hypokalsemiske effekten oppnås gjennom hemming av osteoklastaktivitet og en økning i kalsiumutskillelse i urin. Kalsitonins fysiologiske rolle hos mennesker er ennå ikke fullt ut fastslått, siden effekten på kalsiummetabolismen er ubetydelig og overlappes av andre mekanismer. Fullstendig fravær av kalsitonin etter total tyreoidektomi er ikke ledsaget av fysiologiske abnormiteter og krever ikke erstatningsterapi. Et betydelig overskudd av dette hormonet, for eksempel hos pasienter med medullær skjoldbruskkreft, fører ikke til betydelige forstyrrelser i kalsiumhomeostasen.

Regulering av parathyroidhormonsekresjon er normal

Hovedregulatoren for hastigheten på utskillelsen av paratyreoideahormon er ekstracellulært kalsium. Selv en liten reduksjon i konsentrasjonen av Ca++ i blodet forårsaker en umiddelbar økning i utskillelsen av paratyreoideahormon. Denne prosessen avhenger av alvorlighetsgraden og varigheten av hypokalsemi. Den første kortsiktige reduksjonen i konsentrasjonen av Ca++ fører til frigjøring av paratyreoideahormon akkumulert i de sekretoriske granulene i løpet av de første sekundene. Etter 15–30 minutter med hypokalsemi øker også den virkelige syntesen av paratyreoideahormon. Hvis stimulansen fortsetter å virke, observeres en moderat økning i konsentrasjonen av RNA i genmatrisen til paratyreoideahormonet i løpet av de første 3–12 timene (hos rotter). Langvarig hypokalsemi stimulerer hypertrofi og proliferasjon av paratyreoideaceller, noe som oppdages etter flere dager til uker.

Kalsium virker på biskjoldkjertlene (og andre effektororganer) gjennom spesifikke kalsiumreseptorer. Eksistensen av slike strukturer ble først foreslått av Brown i 1991, og reseptoren ble senere isolert, klonet, og dens funksjon og distribusjon ble studert. Det er den første reseptoren som ble oppdaget hos mennesker som gjenkjenner et ion direkte, snarere enn et organisk molekyl.

Den humane Ca++-reseptoren er kodet av et gen på kromosom 3ql3-21 og består av 1078 aminosyrer. Reseptorproteinmolekylet består av et stort N-terminalt ekstracellulært segment, en sentral (membran) kjerne og en kort C-terminal intracytoplasmatisk hale.

Oppdagelsen av reseptoren har gjort det mulig å forklare opprinnelsen til familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (mer enn 30 forskjellige mutasjoner av reseptorgenet er allerede funnet hos bærere av denne sykdommen). Mutasjoner som aktiverer Ca++-reseptoren, noe som fører til familiær hypoparatyreoidisme, er også nylig identifisert.

Ca++-reseptoren er bredt uttrykt i kroppen, ikke bare i organer involvert i kalsiummetabolismen (biskjoldkjertler, nyrer, C-celler i skjoldbruskkjertelen, beinceller), men også i andre organer (hypofyse, morkake, keratinocytter, melkekjertler, gastrin-sekrerende celler).

Nylig har man oppdaget en annen membrankalsiumreseptor, lokalisert på biskjoldbruskkjertelceller, morkake og proksimale nyretubuli, hvis rolle fortsatt krever videre studier av kalsiumreseptoren.

Blant andre modulatorer av paratyreoideahormonsekresjon bør magnesium nevnes. Ionisert magnesium har en effekt på paratyreoideahormonsekresjon som ligner på kalsium, men mye mindre uttalt. Høye nivåer av Mg++ i blodet (kan forekomme ved nyresvikt) fører til hemming av paratyreoideahormonsekresjon. Samtidig forårsaker ikke hypomagnesemi en økning i paratyreoideahormonsekresjon, slik man skulle forvente, men en paradoksal reduksjon, som åpenbart er assosiert med intracellulær hemming av paratyreoideahormonsyntesen på grunn av mangel på magnesiumioner.

Som allerede nevnt påvirker vitamin D også direkte syntesen av paratyreoideahormon gjennom genetiske transkripsjonsmekanismer. I tillegg undertrykker 1,25-(OH)₂D utskillelsen av paratyreoideahormon ved lavt serumkalsiumnivå og øker den intracellulære nedbrytningen av molekylet.

Andre menneskelige hormoner har en viss modulerende effekt på syntesen og utskillelsen av paratyreoideahormon. Dermed øker katekolaminer, som hovedsakelig virker gjennom 6-adrenerge reseptorer, utskillelsen av paratyreoideahormon. Dette er spesielt uttalt ved hypokalsemi. Antagonister av 6-adrenerge reseptorer reduserer normalt konsentrasjonen av paratyreoideahormon i blodet, men ved hyperparatyreoidisme er denne effekten minimal på grunn av endringer i følsomheten til paratyreoideacellene.

Glukokortikoider, østrogener og progesteron stimulerer utskillelsen av paratyreoideahormon. I tillegg kan østrogener modulere paratyreocytters følsomhet for Ca++, og ha en stimulerende effekt på transkripsjonen av paratyreoideahormongenet og dets syntese.

Utskillelsen av paratyreoideahormon reguleres også av rytmen i frigjøringen til blodet. I tillegg til stabil tonisk sekresjon er det dermed etablert en pulserende frigjøring av det, som opptar totalt 25 % av det totale volumet. Ved akutt hypokalsemi eller hyperkalsemi er det den pulserende komponenten av sekresjonen som reagerer først, og deretter, etter de første 30 minuttene, reagerer også den toniske sekresjonen.