Blodparatyreoidhormon

Referansekonsentrasjonen (norm) for parathyroidhormon hos voksne er 8-24 ng / l (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH-molekyl - 10-65 ng / l.

Parathyroidhormon - et polypeptid bestående av 84 aminosyrerester, dannes og utskilles av parathyroidkjertler i form av høymolekylær prohormon. Progormon etter å ha forlatt cellene gjennomgår proteolyse med dannelsen av parathyroidhormon. Produksjonen, sekresjonen og hydrolytisk spaltning av parathyroidhormon regulerer konsentrasjonen av kalsium i blodet. Redusere det fører til stimulering av syntese og frigjøring av hormonet, og senking forårsaker motsatt effekt. Parathyroidhormon øker konsentrasjonen av kalsium og fosfat i blodet. Parathyroidhormon virker på osteoblaster, forårsaker en økning i demineralisering av beinvev. Aktiv ikke bare selve hormonet, men også dets aminoterminale peptid (1-34 aminosyrer). Det dannes ved hydrolyse av parathyroidhormon i hepatocytter og nyrer i mer mengde, jo lavere konsentrasjonen av kalsium i blodet. I osteoklaster aktiveres enzymer som ødelegger det mellomliggende beinmaterialet, og i cellene i nyrenees proksimale tubuli hemmes den omvendte reabsorpsjon av fosfater. Intestinal absorpsjon av kalsium er økt.

Kalsium er et av de nødvendige elementene i livet av pattedyr. Det deltar i utførelsen av en rekke viktige ekstracellulære og intracellulære funksjoner.

Konsentrasjonen av ekstracellulær og intracellulær kalsium stramt regulert retnings transport over cellemembranen og intracellulære organeller membran. Denne selektive transport fører til en stor forskjell i konsentrasjonen av ekstracellulær og intracellulær kalsium (mer enn 1000 ganger). En slik signifikant forskjell gjør kalsium til en praktisk intracellulær messenger. Således, skjelettmuskel midlertidig økning i cytosol-kalsiumkonsentrasjon fører til dets interaksjon med kalsiumbindende proteiner - troponin C og kalmodulin, utløser muskelkontraksjon. Eksitasjonen og sammentrekning i glatte muskelceller myocardiocytes og er også kalsiumavhengig. Videre regulerer den intracellulære kalsiumkonsentrasjon flere andre cellulære prosesser ved aktivering av proteinkinase og fosforylering enzymer. Kalsium er involvert i virkningen og andre cellulære budbringere - cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og inositol 1,4,5-trifosfat og derved formidler cellulær respons overfor en rekke hormoner, inkludert epinefrii, glukagon, vazonressin, cholecystokinin.

Totalt finnes ca 27.000 mmol (ca. 1 kg) kalsium i form av hydroksyapatitt i bein og bare 70 mmol i intracellulære og ekstracellulære væsker i menneskekroppen. Ekstracellulært kalsium presentert tre former: ikke-ionisert (eller i forbindelse med proteiner, hovedsakelig albumin) - 45-50%, ionisert (toverdige kationer) - omtrent 45%, og som består av kalsium-anion - ca. 5%. Derfor er den totale kalsiumkonsentrasjonen signifikant påvirket av albumininnholdet i blodet (når man bestemmer konsentrasjonen av totalt kalsium, anbefales det alltid å justere denne indeksen avhengig av albumininnholdet i serumet). De fysiologiske effektene av kalsium er forårsaket av ionisert kalsium (Ca ++).

Konsentrasjonen av ionisert kalsium i blodet opprettholdes innenfor et meget snevert område - 1,0-1,3 mmol / l ved å regulere strømningen av Ca ++ inn i og ut av skjelettet, og gjennom epitelet av nyretubuli og tarm. Dessuten, som vist i diagrammet, en stabil konsentrasjon av Ca ++ i den ekstracellulære væske kan opprettholdes på tross av betydelige mengder fra mat, mobilisere et ben av kalsium og filtrert av nyrene (for eksempel fra 10 g Ca ++ i det primære nyre filtratet reabsorberes tilbake til blodet 9,8 g).

Kalsiumhomeostase er et svært komplekst balansert og flerkomponent mekanisme, den grunnleggende virkemåte som er kalsium reseptorer på cellemembraner som gjenkjenner minimale svingninger kalsiumnivå og utløse cellulære reguleringsmekanismer (for eksempel kalsium reduksjon fører til økt sekresjon av parathyreoideahormon og redusert utskillelse av kalsitonin), og effektororganer og vev (ben, nyre, tarm), svare på hormoner kaltsiytropnye ved en tilsvarende endring i transport av Ca ++.

Kalsiummetabolisme er nært knyttet til fosforens metabolisme (hovedsakelig fosfat - -P04), og deres konsentrasjoner i blodet er omvendt relaterte. Dette forholdet er spesielt relevant for uorganiske kalsiumfosfatforbindelser, som utgjør en umiddelbar fare for kroppen på grunn av deres uoppløselighet i blodet. Således er produktet av den totale kalsiumkonsentrasjoner og det totale blod fosfat understøttes i en meget streng område som ikke overskrider en hastighet på 4 (målt i mmol / l), siden verdien av denne indeks over 5 begynner aktiv utfelling av kalsiumfosfatsalter, forårsaker vaskulær skade (og rask utvikling av aterosklerose), kalsifisering av bløtvev og blokkering av små arterier.

De viktigste hormonelle mediatorene av kalsiumhomeostase er parathyroidhormon, vitamin D og kalsitonin.

Parathyroidhormon, produsert av sekretoriske celler av parathyroidkjertlene, spiller en sentral rolle i kalsiumhomeostase. Dens koordinerte tiltak på bein, nyrer og tarmer fører til økt kalsiumtransport til det ekstracellulære væsken og en økning i kalsiumkonsentrasjonen i blodet.

Parathyroidhormon er et 84-aminosyreprotein med en masse på 9500 Da, kodet av et gen som ligger på den korte armen av det 11. Kromosom. Den er dannet som et pre-pro-parathyroidhormon av 115 aminosyrer, som faller inn i endoplasmatisk retikulum, mister 25-aminosyre-stedet. Mellomproduktprogrammaton transporteres til Golgi-apparatet, hvor et hexapeptid-N-terminalt fragment spaltes fra det og det endelige molekylet av hormonet dannes. Parathyroidhormon har en ekstremt kort halveringstid i sirkulerende blod (2-3 min), som et resultat av hvilken det spaltes inn i C-terminale og N-terminale fragmenter. Bare det N-terminale fragmentet (1-34 aminosyrerester) beholder fysiologisk aktivitet. Den direkte regulatoren for syntesen og utskillelsen av parathyroidhormon er Ca ++ konsentrasjon i blodet. Parathyroidhormon binder seg til bestemte reseptorer av målceller: nyre- og beinceller, fibroblaster. Kondrocytter, myocytbeholdere, fettceller og placental trofoblaster.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Effekt av parathyroidhormon på nyrene

Den distale nevronet arrangert som PTH-reseptorer og kalsiumreseptorer, slik at ekstracellulær Ca ++ å tilveiebringe ikke bare den direkte (via kalsiumreseptorer), men også indirekte (via modulering av nivået av PTH i blodet) effekten på nyre komponent kalsiumhomeostase. Intracellulær mediator av virkningen av paratyroidhormonnivåene handlinger av c-AMP, som utskillelse er en biokjemisk markør for aktiviteten av biskjoldkjertlene. Effekter av parathyroidhormon inkluderer:

1. øke reabsorpsjon av Ca ++ i den distale tubuli (på samme tid ved et overskudd allokering PTH Ca ++ utskillelse i urinen øker på grunn av økningen i kalsium grunn av hyperkalsemi filtrering);
2. økning i fosfatutskillelse (virkende på proksimale og distale tubuli, parathyroidhormon hemmer Na-avhengig fosfattransport);
3. økt utskillelse av bikarbonat på grunn av sin hemming av reabsorpsjon i den proksimale tubulus, noe som fører til urin alkalisering (og hvis overdreven sekresjon av PTH - en bestemt form med kronisk myelogen leukemi på grunn av intens tilbaketrekning fra røret alkali anion);
4. økning i frigjøring av fritt vann og dermed volumet av urin;
5. øke aktiviteten av vitamin D-la-hydroksylase, syntetisere den aktive formen av vitamin D3, som katalyserer mekanismen for kalsiumabsorpsjon i tarmene, og påvirker dermed fordøyelseskomponenten av kalsiummetabolisme.

Følgelig, med den ovenfor skissert i primær hyperparathyreoidisme grunn av overdreven virkning av PTH dens innvirkning på nyrene er åpen som hyperkalsiuria, hypophosphatemia, hyperkloremisk acidose, polyuri, polydipsi, og økt utskillelse av renal cAMP fraksjon.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Effekt av parathyroidhormon på bein

Parathyroideahormon okazyaet både anabole og katabolske virkning på benvev, som kan skilles som en tidlig fase av virkning (Ca ++ mobilisering fra skjelettet for raskt å gjenopprette balansen med den ekstracellulære væske) og en sen fase hvor enzymet er stimulert syntese av ben (så som lysosomale enzymer), som fremmer benresorpsjon og remodeling. Den primære anvendelse punkt PTH ben er osteoblaster, osteoklaster siden, tilsynelatende har PTH-reseptorer. Under påvirkning av paratyroidhormonnivåene osteoblaster produsere en rekke forskjellige mediatorer, blant hvilke et spesielt sted er okkupert av pro-inflammatorisk cytokin interleukin-6 og osteoklastdifferensiering faktor, har en sterk stimulerende effekt på differensiering og proliferasjon av osteoklaster. Osteoblast kan også hemme osteoklastfunksjonen ved å produsere osteoprotegerin. Dermed blir benresorpsjon av osteoklaster mediert indirekte gjennom osteoblaster. Dette øker frigivelsen av alkalisk fosfatase og urinutskillelse av hydroksyprolin, en markør for benmatriksdestruksjon.

Den unike dobbeltvirkende av paratyroidhormon på benet ble oppdaget på 30-tallet av XX-tallet, da det var mulig å fastslå ikke bare resorptive men også dens anabole virkning på benvev. Imidlertid er bare 50 år senere, på bakgrunn av eksperimentelle studier med rekombinant parathyroidhormon ble det kjent at langvarig konstant påvirkning av overskudd av parathyreoideahormon har osteorezorbtivnoe handling og pulsintermitterende strømning av det i blodet stimulerer benremodellering [87]. Til dags dato, syntetiske PTH (av teriparatid) Stoffet har bare en terapeutisk effekt mot osteoporose (og ikke bare å suspendere sin progresjon) av antall autorisert for bruk av US FDA.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Effekten av parathyroidhormon på tarmen

Prat hormon har ingen direkte effekt på kalsiums gastrointestinale absorpsjon. Disse effektene er formidlet gjennom regulering av syntese av aktiv (l, 25 (OH) 2D3) vitamin D i nyrene.

Andre effekter av parathyroidhormon

I eksperimenter in vitro ble andre effekter av parathyroidhormon oppdaget, hvis fysiologiske rolle ennå ikke er fullt ut forstått. Dermed er muligheten for å endre blodstrømmen i tarmkarrene, øke lipolysen i adipocytter, økende glukoneogenese i leveren og nyrene blitt belyst.

Vitamin D3, som allerede er nevnt ovenfor, er det andre sterke humoral middel i systemet med kalsium homeostase regulering. Den kraftige ensrettede virkning, forårsaker en økning av kalsiumabsorpsjon i tarmen og å øke konsentrasjonen av Ca ++ i blodet, rettferdiggjør navnet på denne annen faktor - hormon biosyntese D. Vitamin D er en komplisert flertrinnsprosess. I humant blod kan omtrent 30 metabolitter, derivater eller forløpere av den mest aktive 1,25 (OH) 2-dihydroksylerte form av et hormon være plassert samtidig. Det første trinnet er syntesen av hydroksylering ved 25-carbonatomet av styrenet ring av vitamin D, som enten tilføres sammen med mat (ergocalciferol) eller produsert i huden under påvirkning av ultrafiolette stråler (cholecalciferol). Det andre trinnet blir gjentatt hydroksylering i stilling 1a molekyl spesifikt enzym renale proksimale tubuli - vitamin D-la-hydroksylase. Blant de mange vitamin D-derivater og isoformer, bare tre har uttalt metabolsk aktivitet - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 og l, 25 (OH) 2D3, men bare de sistnevnte fungerer ensrettet og 100 ganger sterkere enn den andre varianter av vitaminet. Som virker på spesifikke reseptorer enterocyte kjerner, stimulerer vitamin Dg syntesen av transportproteinet bærer kalsium og fosfat transport over cellemembranen inn i blodet. Negativ tilbake konsentrasjoner av 1,25 (OH) 2-vitamin Dg og Ia-hydroksylaseaktivitet gir autoregulering ikke opptak av overskytende aktivert vitamin D4.

Det er også en moderat osteorheptiv effekt av vitamin D, som manifesterer seg utelukkende i nærvær av parathyroidhormon. Vitamin Dg utøver også en retarderende doseavhengig reversibel effekt på syntesen av parathyroidhormon av parathyroidkjertlene.

Calcitonin er den tredje hovedkomponenten av hormonell regulering av kalsiummetabolisme, men effekten er mye svakere enn de to foregående midlene. Calcitonin er et 32 aminosyreprotein som utskilles av parafollikulære C-celler av skjoldbruskkjertelen som respons på en økning i konsentrasjonen av ekstracellulær Ca ++. Den hypokalcemiske effekten oppnås ved å hemme osteoklastaktiviteten og øke kalsiumutskillelsen i urinen. Hittil har den fysiologiske rollen som kalsitonin hos mennesker ikke blitt fullstendig etablert, siden effekten av kalsiummetabolismen er ubetydelig og overlappes av andre mekanismer. Fullstendig fravær av kalsitonin etter total skjoldbruskektomi er ikke ledsaget av fysiologiske abnormiteter og krever ingen erstatningsterapi. Et signifikant overskudd av dette hormonet, for eksempel hos pasienter med medullær skjoldbruskkreft, fører ikke til signifikante brudd på kalsiumhomeostase.

Regulering av utskillelse av parathyroidhormon normalt

Hovedregulatoren for sekresjonsraten for parathyroidhormon er ekstracellulært kalsium. Selv en liten reduksjon i Ca ++-konsentrasjonen i blodet forårsaker en umiddelbar økning i utskillelsen av parathyroidhormon. Denne prosessen avhenger av alvorlighetsgraden og varigheten av hypokalsemi. Den primære kortsiktige reduksjonen i Ca ++ konsentrasjon resulterer i frigjøring av parathyroidhormonet akkumulert i de sekretoriske granulene innen de første få sekunder. Etter 15-30 minutters varighet av hypokalsemi øker også den sanne syntese av parathyroidhormon. Hvis stimulansen fortsetter å virke, blir det observert en moderat økning i konsentrasjonen av matriks-RNA av parathyroidhormonet i løpet av de første 3-12 timer (hos rotter). Langvarig hypokalemi stimulerer hypertrofi og proliferasjon av parathyroidceller, som kan påvises om noen dager eller uker.

Kalsium virker på parathyroidkjertlene (og andre effektororganer) gjennom spesifikke kalsiumreseptorer. For første gang foreslo han eksistensen av lignende strukturer av Brown i 1991, og senere ble reseptoren isolert, klonet, dens funksjoner og distribusjon ble studert. Dette er den første av reseptorene som finnes i en person som gjenkjenner direkte ionet, i stedet for et organisk molekyl.

Den humane Ca ++-reseptoren er kodet av et gen på kromosom 3ql3-21 og består av 1078 aminosyrer. Reseptorproteinmolekylet består av et stort N-terminalt ekstracellulært segment, en sentral (membran) kjerne og en kort C-terminal intracytoplasmisk hale.

Oppdagelsen av reseptoren tillot å forklare opprinnelsen til familiær hypokalciurisk hyperkalsemi (mer enn 30 forskjellige mutasjoner av reseptorgenet i bærere av denne sykdommen har blitt funnet). Aktivering av Ca ++-reseptormutasjoner som fører til familiær hypoparatyreoidisme har også blitt etablert nylig.

Ca ++ - reseptoren er vidt uttrykt i kroppen, og ikke bare på de organer som er involvert i kalsiummetabolismen (biskjoldbruskkjertelen, nyre, skjoldbruskkjertel C-celler, ben), men også i andre organer (hypofyse, placenta, keratinocytter, mammary kjertler, gastrin-utskillende celler).

Nylig har en annen membrankalsiumreseptor lokalisert på parathyroidceller, placenta, proksimale nyretubuli blitt oppdaget, hvis rolle fortsatt krever videre studier av kalsiumreseptoren.

Blant andre modulatorer av sekretjonen av parathyroidhormon, bør nevnes magnesium. Ionisert magnesium har en effekt på sekretjonen av parathyroidhormon, som ligner kalsiumvirkningen, men mye mindre uttalt. Et høyt nivå av Mg ++ i blodet (kan oppstå med nyresvikt) fører til undertrykkelse av utskillelsen av parathyroidhormon. På samme tid bevirker det hypomagnesemia ikke øker utskillelsen av parathyreoideahormon som man ville forvente en reduksjon i dets paradoks at, tydeligvis på grunn av intracellulær inhibering av PTH-syntese med et underskudd av magnesiumioner.

Vitamin D, som allerede nevnt, påvirker også syntesen av parathyroidhormon direkte gjennom genetiske transkripsjonsmekanismer. I tillegg undertrykker 1,25- (OH) D sekresjonen av parathyroidhormon med lavt serumkalsium og øker den intracellulære nedbrytningen av molekylet.

Andre humane hormoner har en viss modulerende effekt på syntesen og utskillelsen av parathyroidhormon. Så, katekolaminer, som virker hovedsakelig gjennom de 6-adrenerge reseptorene, øker sekresjonen av parathyroidhormon. Dette er spesielt uttalt i hypokalsemi. 6-adrenoreseptorantagonister normalt redusere konsentrasjonen av PTH i blod, men med hyperparathyroidisme, er denne effekten minimal på grunn av endringer paratireotsitov følsomhet.

Glukokortikoider, østrogener og progesteron stimulerer sekretjonen av parathyroidhormon. I tillegg kan østrogener modulere følsomheten til parathyroidceller til Ca ++, påvirke transkripsjonen av parathyroidhormonegenet og dens syntese.

Sekresjonen av parathyroidhormon er også regulert av rytmen av frigjøringen i blodet. Så, i tillegg til stabil tonisk sekresjon, er det opprettet en pulsutslipp, som utgjør totalt 25% av totalvolumet. Med akutt hypokalcemi eller hyperkalsemi, svarer den første til pulsekomponenten av sekresjon, og deretter, etter de første 30 minuttene, reagerer også tonisk sekresjon.