Addisons sykdom

Addisons sykdom (primær eller kronisk binyrebarkinsuffisiens) er en gradvis utviklende, vanligvis progressiv, insuffisiens i binyrebarken. Den er karakterisert av ulike symptomer som inkluderer hypotensjon, hyperpigmentering, og kan føre til binyrebarkkrise med kardiovaskulær kollaps. Diagnosen er basert på påvisning av forhøyet plasma-ACTH og lavt plasma-kortisol. Behandlingen avhenger av årsaken, men involverer vanligvis administrering av hydrokortison og noen ganger andre hormoner.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Addisons sykdom rammer 4 personer per 100 000 per år. Den forekommer i alle aldersgrupper, med lik frekvens hos menn og kvinner, og manifesterer seg oftest klinisk i metabolsk stress eller traumer. Utbruddet av alvorlige symptomer (binyrebarkkrise) kan innledes av akutt infeksjon (en vanlig årsak, spesielt ved sepsis). Andre årsaker inkluderer traumer, kirurgi og tap av Na på grunn av økt svette.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Fører til Addisons sykdom

Omtrent 70 % av tilfellene i USA skyldes idiopatisk binyreatrofi, sannsynligvis forårsaket av autoimmune prosesser. De resterende tilfellene skyldes ødeleggelse av binyrene av granulomer (f.eks. tuberkulose), svulst, amyloidose, blødning eller inflammatorisk nekrose. Hypoadrenokortisisme kan også være forårsaket av administrering av legemidler som blokkerer glukokortikoidsyntese (f.eks. ketokonazol, det anestetiske etomidatet). Addisons sykdom kan være assosiert med diabetes mellitus eller hypotyreose ved polyglandulært mangelsyndrom.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenesen

Mangel på mineralokortikoider og glukokortikoider observeres.

Mineralokortikoidmangel resulterer i økt utskillelse av Na og redusert utskillelse av K, hovedsakelig i urinen, men også i svette, spytt og mage-tarmkanalen. Resultatet er lavt plasma-Na og høyt plasma-K. Manglende evne til å konsentrere urin, kombinert med elektrolyttbalanse, fører til alvorlig dehydrering, plasmahypertonisitet, acidose, redusert sirkulerende blodvolum, hypotensjon og til slutt sirkulasjonskollaps. Ved binyreinsuffisiens forårsaket av nedsatt ACTH-produksjon er imidlertid elektrolyttnivåene ofte normale eller bare moderat endrede.

Glukokortikoidmangel bidrar til hypotensjon og forårsaker endringer i insulinfølsomhet og forstyrrelser i karbohydrat-, fett- og proteinmetabolismen. I fravær av kortisol syntetiseres de nødvendige karbohydratene fra proteiner; dette resulterer i hypoglykemi og reduserte leverglykogenlagre. Svakhet utvikles, delvis på grunn av nevromuskulær svikt. Motstandskraft mot infeksjon, skade og andre typer stress reduseres også.

Myokardsvakhet og dehydrering reduserer hjerteminuttvolum, og sirkulasjonssvikt kan utvikle seg. En reduksjon i plasmakortisolnivåer fører til økt ACTH-produksjon og en økning i blodets beta-lipotropinnivå, som har melanocyttstimulerende aktivitet og, sammen med ACTH, forårsaker hyperpigmentering av hud og slimhinner som er karakteristisk for Addisons sykdom. Følgelig forårsaker sekundær binyreinsuffisiens, som utvikler seg som et resultat av hypofysehypofunksjon, ikke hyperpigmentering.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Symptomer Addisons sykdom

Tidlige symptomer og tegn inkluderer svakhet, tretthet og ortostatisk hypotensjon. Hyperpigmentering kjennetegnes av diffus mørkfarging av eksponerte og, i mindre grad, ikke-eksponerte kroppsdeler, spesielt trykkpunkter (benfremspring), hudfolder, arr og ekstensorflater. Svarte pigmentflekker sees ofte i pannen, ansiktet, nakken og skuldrene.

Områder med vitiligo opptrer, samt en blåsvart misfarging av brystvortene, slimhinnene i leppene, munnen, endetarmen og skjeden. Anoreksi, kvalme, oppkast og diaré er vanlige. Nedsatt toleranse for kulde og reduserte metabolske prosesser kan observeres. Svimmelhet og synkope er mulig. Den gradvise debuten og manglende spesifikkheten til tidlige symptomer fører ofte til en feil diagnose av nevrose. Vekttap, dehydrering og hypotensjon er karakteristisk for senere stadier av Addisons sykdom.

Binyrekrise er preget av dyp asteni; smerter i magen, korsryggen, bena; perifer vaskulær insuffisiens og til slutt nyresvikt og azotemi.

Kroppstemperaturen kan være lav, selv om høy feber er vanlig, spesielt hvis krisen er innledet av en akutt infeksjon. Hos et betydelig antall pasienter med delvis tap av binyrefunksjon (begrenset binyrebarkreserve) oppstår binyrebarkkrise under fysiologisk stress (f.eks. kirurgi, infeksjon, brannskader, alvorlig sykdom). Sjokk og feber kan være de eneste tegnene.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Diagnostikk Addisons sykdom

Binyresvikt kan mistenkes basert på kliniske symptomer og tegn. Noen ganger mistenkes diagnosen bare når karakteristiske elektrolyttavvik oppdages, inkludert lavt Na (< 135 mEq/L), høyt K (> 5 mEq/L), lavt HCO3 ₍ 15–20 mEq/L) og høyt ureanivå i blodet.

Testresultater som tyder på Addisons sykdom

Biokjemisk blodprøve	Lavt Na (< 135 mEq/L). Høyt K (> 5 mEq/L). Plasma Na:K-forhold 30:1. Lavt fastende glukosenivå [< 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l)] Lavt HCO3 ( < 20 mEq/l) Høyt blodureanivå [> 20 mg/dl (> 7,1 mmol/l)]
Fullstendig blodtelling	Høy hematokrit. Leukopeni. Relativ lymfocytose. Eosinofili
Visualisering	Tegn: forkalkninger i binyrene nyretuberkulose lungetuberkulose

Forske

Laboratoriestudier, som starter med plasmakortisol- og ACTH-målinger, bekrefter binyreinsuffisiens. Forhøyet ACTH (>50 pg/ml) med lavt kortisol [<5 mcg/dl (<138 nmol/l)] er diagnostisk, spesielt hos pasienter under alvorlig stress eller sjokk. Lavt ACTH (<5 pg/ml) og kortisol tyder på sekundær binyreinsuffisiens. Det er viktig å merke seg at normale ACTH-nivåer kanskje ikke samsvarer med svært lave kortisolnivåer.

Dersom ACTH- og kortisolnivåene er på grensen til normale nivåer, og kliniske observasjoner tyder på binyrebarksvikt, spesielt hos pasienter som gjennomgår kirurgi, bør provoserende testing utføres. Dersom tiden er knapp (f.eks. akuttkirurgi), bør hydrokortison gis empirisk (f.eks. 100 mg intravenøst eller intramuskulært) og provoserende testing utføres deretter.

Addisons sykdom diagnostiseres ved fravær av en økning i kortisolnivåer som respons på introduksjon av eksogent ACTH. Sekundær binyreinsuffisiens diagnostiseres ved hjelp av en stimuleringstest med langvarig ACTH, en insulintoleransetest og en glukagontest.

ACTH-stimuleringstesten innebærer administrering av en syntetisk ACTH-analog i en dose på 250 mcg intravenøst eller intramuskulært. (Ifølge noen forfattere bør studien utføres med en lav dose på 1 mcg intravenøst i stedet for 250 mcg hvis det er mistanke om sekundær binyreinsuffisiens, siden en normal respons utvikles hos slike pasienter når høyere doser administreres.) Pasienter som tar glukokortikoider eller spironolakton bør hoppe over en dose på studiedagen. Normale plasmakortisolnivåer før injeksjon varierer fra 5 til 25 mcg/dl (138–690 mmol/l), og innen 30–90 minutter dobles de og når minst 20 mcg/dl (552 mmol/l). Pasienter med Addisons sykdom har lave eller lave normale nivåer som ikke stiger over 20 mcg/dl innen 30 minutter. En normal respons på den syntetiske ACTH-analogen kan sees ved sekundær binyreinsuffisiens. Men fordi hypofysesvikt kan forårsake binyreatrofi, kan det være nødvendig å gi pasienten 1 mg langtidsvirkende ACTH intramuskulært én gang daglig i 3 dager før testing hvis det er mistanke om hypofysesykdom.

Den forlengede ACTH-stimuleringstesten brukes til å diagnostisere sekundær (eller tertiær - hypothalamisk) binyreinsuffisiens. En syntetisk analog av ACTH administreres intramuskulært i en dose på 1 mg, kortisolnivået bestemmes i 24 timer med intervaller. Resultatene i løpet av den første timen er lik resultatene av den korte testen (bestemmelse i løpet av den første timen), men ved Addisons sykdom er det ingen ytterligere økning etter 60 minutter. Ved sekundær og tertiær binyreinsuffisiens fortsetter kortisolnivåene å stige i 24 timer eller mer. Bare i tilfeller av langvarig binyreatrofi er det nødvendig å administrere langtidsvirkende ACTH for å stimulere binyrene. Vanligvis utføres en kort test først, og hvis det er en normal respons, vurderes ytterligere testing.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Differensiell diagnose

Differensialdiagnose av Addisons sykdom

Hyperpigmentering kan observeres ved bronkogen karsinom, forgiftning med tungmetallsalter (f.eks. jern, sølv), kroniske dermatoser, hemokromatose. Peutz-Jeghers syndrom kjennetegnes av pigmentering av slimhinnene i kinnene og endetarmen. En kombinasjon av hyperpigmentering og vitiligo observeres ofte, noe som kan tyde på Addisons sykdom, selv om det også forekommer ved andre sykdommer.

Svakhet som utvikler seg ved Addisons sykdom lindres av hvile, i motsetning til nevropsykiatrisk svakhet, som er verre om morgenen sammenlignet med fysisk anstrengelse. De fleste myopatier kan differensieres ved utbredelse, mangel på pigmentering og karakteristiske laboratorietegn.

Hos pasienter med binyrebarksvikt utvikles fastende hypoglykemi på grunn av redusert glukoneogenese. I motsetning til dette kan pasienter med hypoglykemi forårsaket av insulinhypersekresjon ha anfall når som helst, ofte ha økt appetitt med vektøkning og ha normal binyrebarkfunksjon. Det er nødvendig å skille lave natriumnivåer hos pasienter med Addisons sykdom fra pasienter med hjerte- og leversykdom (spesielt de som tar diuretika), hyponatremi ved syndrom med upassende ADH-sekresjon og saltsløsende nefritt. Disse pasientene er ikke utsatt for hyperpigmentering, hyperkalemi med økte ureanivåer i blodet.

[ 26 ], [ 27 ]

Behandling Addisons sykdom

Normalt skjer maksimal utskillelse av kortisol tidlig om morgenen, minimum - om kvelden. Derfor foreskrives hydrokortison (analog av kortisol) i en dose på 10 mg om morgenen, 1/2 av denne dosen til lunsj og den samme om kvelden. Den daglige dosen er vanligvis 15–30 mg. Inntak om natten bør unngås, da det kan forårsake søvnløshet. I tillegg anbefales det å ta 0,1–0,2 mg fludrokortison 1 gang daglig for å erstatte aldosteron. Den enkleste måten å velge en tilstrekkelig dose på er å oppnå et normalt reninnivå.

Normal hydrering og fravær av ortostatisk hypotensjon indikerer tilstrekkelig erstatningsbehandling. Hos noen pasienter forårsaker fludrokortison hypertensjon, som korrigeres ved å redusere dosen eller foreskrive antihypertensive ikke-diuretiske legemidler. Noen klinikere foreskriver en for lav dose fludrokortison i et forsøk på å unngå å foreskrive antihypertensive legemidler.

Samtidige sykdommer (f.eks. infeksjoner) er potensielt farlige og bør behandles med stor betydning. Under sykdom bør hydrokortisondosen dobles. Hvis kvalme og oppkast oppstår med oral hydrokortison, er det nødvendig med overgang til parenteral administrering. Pasienter bør læres opp når de skal ta ekstra prednisolon og hvordan de skal administrere parenteral hydrokortison i en nødsituasjon. Pasienten bør ha en ferdigfylt sprøyte med 100 mg hydrokortison. Ved binyrebarkkrise kan et armbånd eller kort som angir diagnose og dose glukokortikoider være nyttig. Ved alvorlig salttap, som i varmt klima, kan det være nødvendig å øke dosen av fludrokortison.

Ved samtidig diabetes mellitus bør ikke hydrokortisondosen overstige 30 mg/dag, ellers øker insulinbehovet.

Akuttbehandling for binyrebarkkrise

Hjelp må gis raskt.

FORSIKTIG: Ved binyrebarkkrise kan forsinkelse av glukokortikoidbehandling, spesielt ved hypoglykemi og hypotensjon, være dødelig.

Hvis pasienten er akutt syk, bør bekreftelse med en ACTH-stimuleringstest utsettes til pasientens tilstand bedrer seg.

Hydrokortison 100 mg administreres intravenøst via jetstrøm over 30 sekunder, etterfulgt av infusjon av 1 liter 5 % dekstrose i 0,9 % saltvannsoppløsning som inneholder 100 mg hydrokortison over 2 timer. I tillegg administreres 0,9 % saltvannsoppløsning intravenøst inntil hypotensjon, dehydrering og hyponatremi er korrigert. Under rehydrering kan serumnivået av K synke, noe som krever erstatningsterapi. Hydrokortison administreres kontinuerlig med 10 mg/t i 24 timer. Ved administrering av høye doser hydrokortison er det ikke nødvendig med mineralkortikoider. Hvis tilstanden er mindre akutt, kan hydrokortison administreres intramuskulært med 50 eller 100 mg. Blodtrykket bør gjenopprettes, og allmenntilstanden bør forbedres innen 1 time etter den første dosen hydrokortison. Inotrope midler kan være nødvendig inntil effekten av glukokortikoider er oppnådd.

I løpet av den andre 24-timersperioden gis vanligvis en total dose på 150 mg hydrokortison hvis pasientens tilstand har blitt betydelig bedre, og 75 mg på den tredje dagen. Vedlikeholdsdoser av oral hydrokortison (15–30 mg) og fludrokortison (0,1 mg) gis deretter daglig som beskrevet ovenfor. Restitusjon avhenger av behandling av den underliggende årsaken (f.eks. traume, infeksjon, metabolsk stress) og tilstrekkelig hormonbehandling.

For pasienter med delvis binyrefunksjon som utvikler en krise i nærvær av en stressfaktor, er samme hormonbehandling nødvendig, men væskebehovet kan være mye lavere.

[ 28 ]

Behandling av komplikasjoner av Addisons sykdom

Noen ganger er dehydrering ledsaget av feber over 40,6 °C. Febernedsettende midler (f.eks. aspirin 650 mg) kan gis oralt med forsiktighet, spesielt i tilfeller med blodtrykksfall. Komplikasjoner ved glukokortikoidbehandling kan inkludere psykotiske reaksjoner. Hvis psykotiske reaksjoner oppstår etter de første 12 timene av behandlingen, bør hydrokortisondosen reduseres til minimumsnivået som opprettholder blodtrykk og god kardiovaskulær funksjon. Antipsykotika kan være nødvendig midlertidig, men bruken av dem bør ikke over tid.

Med behandling reduserer Addisons sykdom vanligvis ikke forventet levealder.