Neurofibromatosis: årsaker, symptomer, diagnose, behandling

Nevrofibromatose (Recklinghausen sykdom) - en arvelig sykdom karakterisert misdannelse ekto- og mesodermal konstruksjoner, hovedsakelig hud, nervøse og bein systemer med økt risiko for ondartede svulster.

Neurofibromatosis er en relativt hyppig, svært retentiv, arvelig autosomal dominant med variabel uttrykksevne, en sykdom som tilhører gruppen av fakomatoser. En høy frekvens (nesten halvparten av tilfellene) av nye mutasjoner er bevist. I følge klassifiseringen av VM Riccardi (I982) utmerker seg syv typer sykdommer. Den mest vanlige (85% av alle tilfeller) forekommer i type I (syn: klassisk neurofibromatose, perifer nevrofibromatose, Recklinghausen sykdom.) Gen locus som - VED BETJENING 17Q 11.2. Genetisk uavhengighet av type II (sentral nevrofibromatose, bilateralt nevinom i de hørbare nerver) og lokus av genet - 22qll-13.1, er bevist.

[1], [2], [3], [4]

Årsaker og patogenese av nevrofibromatose

Recklinghausen sykdom er en autosomal dominerende sykdom, gen-locus er 17q 11,2. Sykdommen er forårsaket av spontan mutasjon av genet. Fraværet av nevrofibromatose som følge av genmutasjon kan bidra til utbruddet av tumorprosessen. De fleste tilfellene er resultatet av nye mutasjoner som hovedsakelig er av paternal opprinnelse.

[5], [6], [7]

Pathomorphology of neurofibromatosis

Neurofibroma er plassert i dermis og øvre del av det subkutane vevet, ikke har en kapsel, består av spindelformede og avrundede celler. De fleste svulster har mange vevsbasofiler. Stromaen utgjør en betydelig del av svulsten. Det er representert av løst ordnede kollagenfibre, hvor knippene er sammenflettet, går i forskjellige retninger, er bleke med eosin, og også med tynnveggede kar. Perivaskulært lokaliserte vevsbasofiler og makrofager. Immunomorfologiske studier har vist at stroma domineres av kollagentyper I og III. Tilstedeværelsen av en stor mengde type III kollagen vitner til tumorens umodenhet. En positiv reaksjon på proteinet S-100, en markør for neurogene celler, indikerer tumorens neurogene opprinnelse. Noen ganger er mukoid dystrofi av stroma notert på enkelte områder eller i hele svulsten, avslørt i form av metakromasi, når de er farget med toluidinblå. Histologiske varianter av nevrofibroma er beskrevet: myxoid. Inneholder mye mucin i stroma; plexiform, bestående av talrige neuralbunter av uregelmessig konfigurasjon. Innesluttet i en matrise inneholdende forskjellige mengder spindelformede celler, bølgete bølgete fibre, muciner og vevsbasofiler; en struktur som ligner taktile kropper; pigmentert (eller melanocytisk); påminnelse av bulking av dermatofibrosarcoma.

Ved elektronmikroskopisk undersøkelse ble det funnet at avrundede celler er like i struktur til neurolematocytter, den fine strukturen til spindelformede celler tilsvarer den av perineurale fibroblaster. I cytoplasma av neurolemocytter, er axoner tilstede, omgir en kontinuerlig basal membran 50-70 nm i bredde cellene. Perineurale fibroblaster har en langstrakt form, tynne bipolare prosesser, i løpet av cellemembranen er det pinocytotiske vesikler omgitt av en diskontinuerlig, noen ganger flerlags basalmembran. Den basale membranen som omgir cellene inneholder kollagen IV og V-typer og laminin. Begge typer celler som utgjør svulsten, er i stand til å syntetisere prokollagen. Noen forfattere merker i nevrofiberer overveielsen av visse celleelementer. Tumorer som består utelukkende av neurolematocytter eller bare fra celler av den perineurale fibroblast-typen, er beskrevet.

Histologisk undersøkelse av huden i området fargeflekker "kaffe med melk" i den basale epitelceller og nadbazalnyh piggete avslører en stor mengde av melanin. Pigmentgranulater lokalisert i melanotsigah og i epitelceller, er karakteristisk for neurofibromatose store pellets (makromelanosomy) som har sfærisk eller ellipsoid form, som er plassert ikke bare i basallaget, men ovenfor, til stratum corneum. Electron mikroskopisk undersøkelse av disse elementene viste at melanocyttene i strukturen skiller seg lite fra de av normale celler. I disse er det tre typer av Melanosomer: mindre Melanosomer konvensjonelle struktur (de dominerer); større granulære moderat elektrontettheten av et pakket sentrum og makromelanosomy - gigantiske pigmentgranulater. Makromelanosomy vanligvis plassert i nærheten av kjernen bestå av elektrontette matriser, elektrontette membran dekket runde celler med diametere på 40-50 nm, mindre tette granuler og fine granuler innenfor det gjennomsnittlige elektrontettheten. I henhold til antallet og fordelingen av disse komponentene er tre typer macromelanosomes som tilsynelatende erstatte et annet stadium av utviklingen.

I de psevdoatroficheskih flekker ble påvist reduksjon i antallet av kollagenfibre i dermis og perivaskulær celleklumper som representerer celletyper neyrolemmotsitov tallrike omliggende myelinerte og umyelinerte nervefibre.

Histologisk undersøkelse av pigmentplettene på palmer avslørte begrenset acanthosis med forlengelse av epidermale utvekster, en økning i melanininnholdet i epidermis uten å øke mengden av melanocytter. I den underliggende dermis ligner små akkumuleringer av spindelformede celler og korrugerte kollagenfibre miniatyr nevrofiber.

Schwannomas (neirolemmoma) er innkapslede svulster som består av langstrakte spindelformede celler (Schwann-celler) og fibrillær eosinofil intercellulær matrise.

Plot av akkumulering av parallelle rader av celler kalles Anthony A. De parallelle rader av celler, skilt fra hverandre av et cellefritt rom, danner de karakteristiske kroppene til Verokey. Områdene av den edematøse mucinous stroma kalles sonen av Anthony V.

Histogenese av nevrofibromatose

Mange problemer med histogenese er kontroversielle, årsakene til den kliniske polymorfismen av sykdommen er uklare. Konseptet med nevokristopati, foreslått av RP Bolande (I974), gjør det mulig å forklare polymorfismen av kliniske manifestasjoner ved å forstyrre utviklingen av nevralkremen, migrasjon, vekst og differensiering av cellene. Celler som stammer fra nyrene, er lokalisert i forskjellige organer og systemer, og forstyrrelser i funksjonen i ett organ kan føre til samtidig forstyrrelse i andre vev.

Immunohistokjemiske studier har vist at nevrofiberceller har en neurogen opprinnelse. Perineural fibroblaster kan skille celler fra mesodermal og neuroektodermal primitive mesenkym. Med hjelp av vev kultur viste at spredning av perineural fibroblaster påvirkes fibroblaststimuliruyuschego faktor, men fraværet av sin stimulerende effekt på fibroblast kultur for friske personer viser at fibroblaster svulster skiller seg vesentlig fra normale fibroblaster. N. Nakagawa et al. (1984) antyder at makromelanosomy dannes under forråtnelse konvensjonelle melanosome komplekser, smelter sammen med hverandre og med lysosomer forming autophagosomes. Til støtte for dette syn viser tilstedeværelse av sur fosfatase makromelanosomah karakteristisk for lysosomer og deteksjons macromelanosomes i andre celler (epitelceller, makrofager intraepidermal).

Histopatologi av nevrofibromatose

I neurofibroma bestemt spredning av spindelceller med kjerner bølget form, fibrøse fiber, tynnveggede fartøy, bunter nerve rester, vev basofiler, i pigmenterte flekker - gigantiske pigmentgranulater (makromelanosomy) og DOPA-positive melanocytter. I de aktive veksttrinn nevrofibromer markert økning i antallet sure mukopolysakkarider.

Symptomer på nevrofibromatose

Sykdommen begynner hovedsakelig i barndommen. Det kliniske bildet er preget av utseendet av pigmentflettene og nevrofiber. Det tidligste tegnet er flere, ovale, små pigmenterte flekker med en jevn overflate av gulbrun farge (fargen på "kaffe med melk"). Spots ligger hovedsakelig på bagasjerommet, i armhulene og i inngrepene. Med alderen øker størrelsen og antall plasser. Det andre karakteristiske symptomet er nevrofiber (kutan og / eller subkutan) i form av smertefrie herniale fremspring opp til noen få cm i diameter. Når palpasjon av svulstformede formasjoner faller, faller fingeren som et tomrom (et symptom på "å falle i tomrummet" eller fenomenet "knappen fra klokken"). De har fargen på normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig, myk konsistens eller, sjelden, tett. Neurofibroma ligger hovedsakelig på kroppen, men finnes i alle områder. Av og til diffunderer neurofibromatose med overdreven overvekst av bindevev i huden og subkutant vev med dannelsen av gigantiske tumorer (gigantiske nevrofibromer). Plexiform neurofibroma forekommer ofte langs nerverstammerne (kraniale nerver, nerver i nakken og ekstremiteter). De blir oftest omdannet til neurofibrosarcomer (ondartede schwannomer). I nevrofibersonen kan det forekomme forstyrrelser av ulike typer følsomhet. Subjektivt, smerte, parestesi, kløe føltes. Foreløpig bør det tas hensyn til tilstedeværelsen av to eller flere av de følgende symptomer for formulering av en lyagnose:

• seks eller flere flekker av farge "kaffe med melk" mer enn 5 mm i diameter i forpulveret og mer enn 15 mm etter pubertetsalderen;
• to eller flere nevrofiber av en hvilken som helst type eller en plexiform neurofibroma;
• små pigmenteringspunkter, som minner om fregner, i axillary og inguinal folds;
• gliom av optisk nerve;
• to eller flere kuller;
• dysplasi av vingen av sphenoidbenet i skallen eller tynning av det kortikale laget av rørformede bein med eller uten pseudoartrose;
• nevrofibromatose hos slektninger av første grad av slektskap.

Flere svulstliknende formasjoner kan noteres i munnhulen, i regionen av ryggradene, inne i skallen, som manifesteres av den tilsvarende symptomatologi. Sykdommen er ofte kombinert med patologier i muskuloskeletalsystemet, nervøse, endokrine og kardiovaskulære systemer.

Hovedhudsymptomene av type I nevrofibromatose er pigmenterte flekker og nevrofibromer. Det tidligste symptomet er medfødt eller vises kort etter fødselen store pigmentflettene i en gulbrun farge ("kaffe med melk"). Små pigmenterte flekker, som minner om fregner, ligger hovedsakelig i armhulene og inngrepene. Neurofibroma (hud og / eller subkutan), vanligvis flere, vises vanligvis i det andre tiåret av livet. De har fargen på normal hud, rosa-blåaktig eller brunaktig. Over dypt lokaliserte svulster er preget av nærvær av et hernialt fremspring, på palpasjon hvor fingeren faller inn i et tomrom. Plexiform neurofibromer, som er diffus tumorlignende proliferasjon langs nerverbuksene, er vanligvis medfødte. De kan ligge så overfladisk - langs kraniale nerver, nerver i nakken og ekstremiteter, og dypt i mediastinum, retroperitonealrom, paraspinalt. Overflate plexiforme nevrofiber kan utse seg som sakkulært hengende, massive lobulære svulster, ofte hyperpigmenterte. I dybden av deres palperte, fortykkede sinuøse nerverbukser (elefanthiasis neurofibromatosa). For nærvær av dyp plexiform kan nevrofibroma indikere store, hårdekket pigmentflater, spesielt skjære midtlinjen av kroppen. Plexiforme neurofibromer er oftest kvalme med utviklingen av nevrofiberarcoma. Av andre hud manifestasjoner, noen ganger blått-blåaktig og pseudoatrophic flekker, melanotiske flekker på håndflatene og sålene, er det noen ganger observert neurinomer. Hos barn, utseende av juvenile xanthogranules ofte følger utviklingen av myelocytic leukemia.

Patologiske endringer kan observeres i nesten alle organer og systemer, oftest i sykeorganene, nervøse, ben- og endokrine systemer.

Seks eller flere fargeflekker "latte" diameter større enn 5 mm i prepubertale og / eller 15 mm i den post-pubertetsalder ;: to eller flere av de følgende trekk (WHO, 1992) for innstilling av diagnosen nevrofibromatose av type I trenger to eller flere nevrofiber av en hvilken som helst type eller en plexiform neurofibroma; Tilstedeværelsen av små pigmenteringspunkter, som minner om fregner, i axillary og inguinal folds; gliom av optisk nerve; to eller flere Lisha noder; dysplasi av vingen av sphenoidbenet i skallen eller tynning av det kortikale laget av rørformede bein med eller uten pseudoartrose; Tilstedeværelse av de samme kriteriene, type I nevrofibromatose hos slektninger av første grad av slektskap.

Basert på sammenhengen mellom de viktigste hud manifestasjoner, isolerte vi 4 kliniske former for type I nevrofibromatose: med nærvær av nevrofibroma; store pigmenterte flekker; generalisert fint oppdaget; blandet.

Utviklingen av type II nevrofibromatose (sentral) er assosiert med fraværet av primærproduktet av schannom (merlin) -genet, som formodentlig hemmer tumorvekst i nivået av cellemembraner. Hud manifestasjoner kan være minimal: pigment flekker forekommer hos ca 42% av pasientene, nevrofiber - i 19%. Mer smertefulle, tette og mobile subkutane svulster - neurinomer (schwannomer) er mer karakteristiske. Tosidig nevinom (shvannoma) av hørselsnerven utvikler seg i nesten alle tilfeller og forårsaker hørselstap, vanligvis i alderen 20-30 år. Diagnose av type II nevrofibromatose kan gjøres dersom et av følgende kriterier er tilstede: et røntgen-bekreftet bilateralt neurinom av den auditive nerve; bilateralt neurinom av den auditive nerve fra en slektning av den første grad av slektskap og tilstedeværelsen av en proband av noen av tegnene:

• unilateralt nevinom av den hørbare nerve;
• plexiforme nevrofibromer eller to andre svulster: meningiomer, gliomer, neurofibromer uansett hvor de befinner seg;
• hvilken som helst intrakraniell eller cerebrospinal tumor.

III, eller et blandet (sentral-perifert), er nevrofibromatose typen kjennetegnes ved tumorer i sentralnervesystemet, som utvikler seg under 20-30 års alderen og er vanligvis hurtig progressiv. Tilgjengelighet nevrofibromer i håndflatene anses som et diagnostisk kriterium for å skille sykdommen fra sentral type II, imidlertid, så vidt vi vet, nevrofibromer på håndflatene og såler er funnet i 24% av pasientene med type 1 nevrofibromatose.

IV-type (variant) av nevofibromatose er forskjellig fra den sentrale delen av flere dermale nevrofibromer, en større risiko for å utvikle gliomer av optisk nerve, en neurolemm og meningiomer.

V-type neurofibromatose - segmental nevrofibromatose, karakterisert ved ensidig lesjon (nevrofiber og / eller pigment flekker) av ethvert kutant segment eller del derav. Det kliniske bildet kan ligne hemihypertrofi.

VI type neurofibromatose er preget av fravær av en nevrofiber,
bare pigment flekker blir detektert.

VII type nevrofibromatose - en variant med sen sykdomstest, karakterisert ved utseendet av en nevrofiber etter 20 år. 

Tarmformen av nevrofibromatose manifesteres ved utvikling av tarmtumorer hos voksne, symptomene karakteristisk for klassisk type I blir sjelden observert.

Pigmenterte flekker kan være en integrert del av Leschke syndrom. Neurofibromatose kan kombineres med Noonan syndrom, feokromocytom og duodenal karcinoid.

Behandling av nevrofibromatose

Store nevrofibromer kan fjernes kirurgisk.