Livmorhalskreft

Livmorhalskreft er ekstremt sjelden ved normalt epitel. Dysplasi og/eller preinvasiv kreft er vanlige forløpere til denne sykdommen. Livmorhalskreft er den tredje vanligste maligniteten hos kvinner over hele verden og er fortsatt den ledende dødsårsaken hos kvinner i utviklingsland.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Dødsfall fra livmorhalskreft synker hvert år, men i utviklingsland dreper sykdommen fortsatt 46 000 kvinner i alderen 15–49 år og rundt 109 000 kvinner på 50 år eller eldre hvert år.

[ 4 ], [ 5 ]

Fører til livmorhalskreft

Humant papillomavirus (HPV) er den viktigste årsaken til livmorhalskreft.

HPV er en heterogen gruppe virus som har et lukket, sirkulært dobbelttrådet DNA. Virusgenomet er kodet av seks proteiner (E1, E2, E3, E4, E6 og E7) som fungerer som regulatoriske proteiner, og to nylig oppdagede proteiner (L1 og L2) som danner viruskapsidet.

Det finnes for tiden omtrent 115 forskjellige HPV-genotyper. Mer enn 90 % av alle tilfeller av livmorhalskreft over hele verden er forårsaket av 8 HPV-typer: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 og 58. Tre typer – 16, 18 og 45 – forårsaker 94 % av tilfeller av adenokarsinom i livmorhalsen.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Risikofaktorer

• Type og varighet av papillomavirusinfeksjon.
• Svekket immunforsvar (f.eks. dårlig ernæring, immunsuppresjon og HIV-infeksjon).
• Miljøfaktorer (f.eks. røyking og vitaminmangel).
• Dårlig tilgang til rutinemessig screening.
• Tidlig alder ved første samleie og et stort antall seksuelle partnere.

Genetisk predisposisjon

Genetiske endringer i flere klasser av gener er assosiert med livmorhalskreft. Tumornekrosefaktor (TNF) er involvert i initieringen av cellulær apoptose, og genene TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 og TNF G-308A er assosiert med høyere forekomst. Polymorfisme av TP53-genet er assosiert med økt forekomst av HPV-infeksjon, som ofte omdannes til livmorhalskreft.

Kjemokinreseptor 2 (CCR2)-genet på kromosom 3p21 og Fas-genet på kromosom 10q24.1 kan også påvirke genetisk mottakelighet for livmorhalskreft, muligens ved å svekke immunresponsen mot HPV.

Casp8-genet (også kjent som FLICE eller MCH5) har en polymorfisme i promotorregionen som er assosiert med redusert risiko for livmorhalskreft.

[ 12 ], [ 13 ]

Symptomer livmorhalskreft

De vanligste symptomene på livmorhalskreft er:

• Unormal vaginal blødning.
• Vaginal ubehag.
• Ubehagelig lukt og utflod fra skjeden.
• Vannlatingsforstyrrelse.

Preinvasiv livmorhalskreft (Ca in situ) er en patologi i cervikalepitelet, i hele tykkelsen av dette er det histologiske tegn på kreft, tap av lagdeling og polaritet, men det er ingen invasjon i det underliggende stroma. Ca in situ er i en tilstand av dynamisk likevekt, dette er "kompensert" kreft.

Den dominerende lokaliseringen av preinvasiv kreft er grensen mellom det lagdelte plateepitel- og søyleepitelet (hos unge kvinner - området rundt det ytre os, før og etter menopausen - livmorhalskanalen). Avhengig av cellenes strukturelle trekk skilles det mellom to former for kreft in situ - differensiert og udifferensiert. I den differensierte kreftformen har cellene evnen til å modnes, for den udifferensierte formen er fraværet av tegn på lagdeling i epitellaget karakteristisk.

Symptomer på preinvasiv livmorhalskreft har ingen spesifikke tegn. I noen tilfeller observeres smerter i nedre del av magen, leukoré og blodig utflod fra kjønnsorganene.

Mikroinvasiv livmorhalskreft er en relativt kompensert og lavaggressiv form for svulst som inntar en mellomposisjon mellom intraepitelial og invasiv kreft.

Mikrokarsinom er, i likhet med cancer in situ, en preklinisk form av en ondartet prosess og har derfor ingen spesifikke kliniske tegn.

De viktigste symptomene på invasiv kreft er smerter, blødninger og leukoré. Smerten er lokalisert i korsbenet, korsryggen, endetarmen og nedre del av magen. Ved utbredt livmorhalskreft med skade på parametrialvevet og bekkenlymfeknuter, kan smerten stråle ut til låret.

Blødning fra kjønnsorganene oppstår som følge av skade på lett skadede små kar i svulsten (under svetting, avføring, vektløfting, vaginal undersøkelse)

Leukoréen er serøs eller blodig av natur, ofte med en ubehagelig lukt; utseendet til leukoré er forårsaket av åpning av lymfekar under oppløsningen av svulsten.

Når kreften sprer seg til blæren, observeres hyppig trang og hyppig vannlating. Kompresjon av urinlederen fører til dannelse av hydro- og pyonefrose, og deretter til utvikling av uremi. Når endetarmen påvirkes av svulsten, oppstår forstoppelse, slim og blod dukker opp i avføringen, og vaginal-rektale fistler dannes.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Stages

• Stadium 0 - preinvasiv kreft (Ca in situ).
• Stadium 1a - svulsten er begrenset til livmorhalsen og invasjonen i stroma er ikke mer enn 3 mm (svulstdiameteren bør ikke overstige 1 cm) - mikroinvasiv kreft
• Stadium 1b - svulsten er begrenset til livmorhalsen med invasjon på mer enn 3 mm
• Stadium 2a - kreften infiltrerer skjeden uten å strekke seg til den nedre tredjedelen og/eller sprer seg til livmorkroppen.
• Stadium 2b - kreften infiltrerer parametriet på en eller begge sider uten å strekke seg til bekkenveggen
• Stadium 3a - kreften infiltrerer den nedre tredjedelen av skjeden og/eller det er metastaser i livmorvedhengene, regionale metastaser er fraværende
• Stadium 3b - kreften infiltrerer parametriet på en eller begge sider av bekkenveggen og/eller det er regionale metastaser i bekkenlymfeknutene, og/eller hydronefrose og en ikke-fungerende nyre er fastslått på grunn av ureterstenose.
• Stadium IVa - kreften har spredt seg til blæren og/eller endetarmen
• Stadium IVb - fjerne metastaser utenfor bekkenet bestemmes

Internasjonal klassifisering av livmorhalskreft i henhold til TNM-systemet (1989)

T - svulsttilstand

• Tis - karsinom in situ
• T1 - Livmorhalskreft begrenset til livmoren
  • T1a - kreft diagnostiseres kun mikroskopisk
    • T1a1 - minimal stromal invasjon
    • T1a2 - dybde < 5 mm, horisontal < 7 mm
  • T1b - svulsten er større enn T1a2
• T2 - spredning til livmoren, men ikke til bekkenveggene eller den nedre tredjedelen av skjeden
  • T2a - uten skade på parametriet
  • T2b - med parametriumskade
• T3 - den nedre tredjedelen av skjeden er påvirket eller sprer seg til bekkenveggen, hydronefrose
  • T3a - den nedre tredjedelen av skjeden er påvirket
  • T3b - spredning til bekkenveggen (hydronefrose)
• T4 - slimhinnen i blæren, endetarmen er påvirket, spredt utover bekkenet

N - Regionale lymfeknuter

• NX - utilstrekkelige data for å vurdere tilstanden til regionale lymfeknuter
• N0 - ingen tegn på metastase i regionale lymfeknuter
• N1 - metastaser til regionale lymfeknuter

M - Fjernmetastaser

• Mx - utilstrekkelige data for å bestemme fjernmetastaser
• M0 - ingen tegn på metastaser
• M1 - det er isolerte metastaser

Diagnostikk livmorhalskreft

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnose av preinvasiv livmorhalskreft

De viktigste metodene for å diagnostisere preinvasiv kreft er kolposkopi, cytologiske og histologiske undersøkelser.

• Kolposkopi. Preinvasiv kreft kjennetegnes av forandringer som korresponderer med atypisk epitel og atypiske kar.
• Cytologisk undersøkelse. Ved karsinom in situ avsløres tegn på alvorlig dysplasi og lymfoid infiltrasjon med atypiske plateepitelceller.
• Histologisk undersøkelse muliggjør påvisning av atypisk epitel uten å skade integriteten til basalmembranen, og dermed etablering av en endelig diagnose.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnose av mikroinvasiv livmorhalskreft

• Kolposkopi. Endringer i den vaginale delen av livmorhalsen observeres i form av atypisk epitel.
• Cytologisk undersøkelse. Ved mikrokarsinom diagnostiseres tegn på uttalt dysplasi og atyni i den cellulære bakgrunnen.
• Histologisk undersøkelse. Studie av mikropreparater avslører et brudd på integriteten til basalmembranen, introduksjon av individuelle tumorceller og deres grupper i de underliggende lagene; invasjonen av ondartede elementer overstiger ikke 3 mm.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Diagnose av invasiv livmorhalskreft

Undersøkelse av livmorhalsen i speil. Undersøkelse av pasienter starter med undersøkelse av livmorhalsen i speil. For å forhindre skade på organet som er berørt av svulsten, eksponeres livmorhalsen ved hjelp av et skjeformet speil og en løfteanordning. Ved eksofytisk kreftform finnes rødlige, klumpete formasjoner med grå nekroseområder.

Den endofytiske formen er preget av forstørrelse og fortykkelse av livmorhalsen, sårdannelse i området av det ytre os.

Kolposkopi. Ved eksofytisk kreftform visualiseres gulrøde formasjoner med tydelig konturerte perifere kar i korketrekkerform. Ved endofytisk form bestemmes svulsten som et krater med ujevne kanter og en vorteaktig bunn dekket med nekrotiske masser.

Schiller-testen er ikke spesifikk for diagnosen livmorhalskreft, da den bare tillater differensiering mellom normale og patologisk endrede områder av den vaginale delen av livmorhalsen.

Kolpomikroskopi bidrar til å fastslå polymorfisme i celler og deres kjerner med en uordnet ordning av cellulære elementer. Cytologisk undersøkelse avslører et stort antall atypiske celler.

Histologisk undersøkelse av cervikalbiopsi er av avgjørende betydning i diagnostiseringen av ondartede prosesser. Nøyaktigheten til den patomorfologiske undersøkelsen avhenger av metoden for å innhente materialet til undersøkelsen. Derfor bør biopsien utføres målrettet under kontroll av kolposkopi.

Livmorhalskreftmetastaser og diagnostikk av disse. Livmorhalskreftmetastaser spres hovedsakelig gjennom lymfesystemet; i sykdommens siste stadium kan lymfeveien for kreftspredning kombineres med hematogene ruter. Kromolymfografi, ekskretorisk urografi, rektoskopi, computertomografi og NMR-spektroskopi brukes til å oppdage livmorhalskreftmetastaser.

[ 35 ]

Behandling livmorhalskreft

Behandling for livmorhalskreft varierer avhengig av sykdomsstadiet:

• Stadium 0: Karsinom in situ (stadium 0) – lokal behandling, laserablasjon, kryokirurgi, eksisjon av det patologiske området; kirurgisk fjerning av det patologiske området er foretrukket.
• Stadium IA1: Den foretrukne behandlingen for stadium IA1 er kirurgi; total hysterektomi, radikal hysterektomi og konisering.
• Stadium IA2, IB, IIA: Kombinert ekstern strålebrachyterapi og radikal hysterektomi med bekkenlymfadenektomi for pasienter med sykdom i stadium IB eller IIA; radikal vaginal trakektomi med disseksjon av bekkenlymfeknuter.
• Stadium IIB, III eller IVA: Kjemoterapi med cisplatin og stråling.
• Stadium IVB og tilbakevendende kreft: Palliativ personlig terapi; strålebehandling brukes til å stoppe blødning og redusere smerte; systemisk cellegift brukes ved flere metastaser.

Behandling av preinvasiv livmorhalskreft

Den foretrukne behandlingsmetoden for pasienter med preinvasiv livmorhalskreft er konisk elektroeksisjon. Indikasjoner for radikal kirurgisk inngrep - fjerning av livmoren - er:

1. alder over 50 år;
2. den overveiende lokaliseringen av svulsten i livmorhalskanalen;
3. vanlig anaplastisk variant med innvekst i kjertler;
4. fravær av områder fri for tumorceller i prøven fjernet under forrige konisering;
5. umulighet av å utføre bred eksisjon;
6. kombinasjon av preinvasiv kreft med andre sykdommer i kjønnsorganene som krever kirurgisk inngrep;
7. tilbakefall av svulst.

Hvis det er kontraindikasjoner for kirurgisk behandling, utføres intrakavitær gammabestråling.

Behandling av mikroinvasiv livmorhalskreft

Den foretrukne metoden for behandling av mikrokarsinom er ekstrafascial fjerning av livmoren, i nærvær av kontraindikasjoner for kirurgisk inngrep - intrakavitær uterinbehandling. Bred konisering for behandling av preinvasiv kreft brukes for en kombinasjon av indikasjoner:

1. alder under 40 år;
2. tidlig stromal invasjon (opptil 1 mm);
3. fravær av tumorceller i de distale områdene av biopsien;
4. svært differensiert kreftform begrenset til livmorhalsen;
5. muligheten for dynamisk, klinisk, cytologisk og kolposkopisk kontroll.

Behandling av invasiv livmorhalskreft

• Fase 1b - kombinert behandling i to varianter: fjern- eller intrakavitær bestråling etterfulgt av utvidet ekstirpasjon av livmoren med vedheng eller utvidet ekstirpasjon av livmoren etterfulgt av fjern gammaterapi. Ved kontraindikasjoner for kirurgisk inngrep - kombinert strålebehandling (fjern- og intrakavitær bestråling).
• Fase 2 - i de fleste tilfeller brukes en kombinert strålebehandlingsmetode; kirurgisk behandling er indisert for de pasientene der strålebehandling ikke kan utføres fullt ut, og graden av lokal spredning av svulsten tillater radikal kirurgisk inngrep.
• Trinn 3 - strålebehandling i kombinasjon med generell styrkende og avgiftende behandling.
• Fase 4 - symptomatisk behandling.

I august 2014 godkjente FDA bevacizumab (Avastin) for behandling av avansert (metastatisk) livmorhalskreft. Legemidlet er godkjent for kombinasjonskjemoterapi med paklitaksel og cisplatin eller paklitaksel og topotekan.

Forebygging

1. Systematisk, vitenskapelig basert propaganda blant kvinner om behovet for periodiske medisinske undersøkelser for å oppdage tidlige stadier av svulster.
2. Forebyggende undersøkelser av kvinner, fra 30-årsalderen, inkludert cytologiske undersøkelser av vaginale utstryk.
3. Medisinsk undersøkelse av kvinner med underliggende sykdommer i livmorhalsen.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Prognose

Prognosen for livmorhalskreft er individuell og avhenger av svulstens morfologiske struktur og spredningsstadiet til den ondartede prosessen. Med passende behandlingstiltak er femårsoverlevelsen for pasienter med mikrokarsinom 80–90 %, livmorhalskreft i stadium I – 75–80 %, stadium II – 60 % og stadium III – 35–40 %.

Behandling av pasienter med livmorhalskreft i forbindelse med graviditet. Når man velger behandlingstaktikk for gravide med livmorhalskreft, tas det hensyn til at graviditet stimulerer veksten av ondartede celler.

Påvisning av preinvasiv kreft i første trimester av svangerskapet er en indikasjon for avslutning med obligatorisk curettage av livmorhalskanalen og påfølgende konisering av livmorhalsen; i andre og tredje trimester kan graviditeten opprettholdes til forfallsdato med dynamisk kolposkopisk og cytologisk kontroll.

For kreft i stadium Ib og II i første og andre trimester utføres utvidet fjerning av livmoren med vedheng, etterfulgt av strålebehandling; i tredje trimester av svangerskapet innledes behandling av livmorhalskreft med keisersnitt.

Pasienter med kreft i stadium III gjennomgår svangerskapsavbrudd eller amputasjon av livmoren med påfølgende strålebehandling i første og andre trimester; i tredje trimester av svangerskapet - keisersnitt, amputasjon av livmoren, kombinert strålebehandling.

[ 39 ], [ 40 ]