Leukemi hos barn

Barneleukemi er en generell betegnelse for ondartede svulster som oppstår fra hematopoietiske celler, som står for omtrent 1/3 av all onkologisk sykelighet hos barn. Onkologisk sykelighet (leukemi, lymfomer og solide svulster) i Ukraina er omtrent 15 tilfeller per år per 10 000 barn og ungdom, som i absolutte tall er mer enn 15 000 barn som får diagnosen per år.

Forekomsten av leukemi i ulike regioner varierer fra 4 til 5 per 100 000 barn under 15 år, med en topp i alderen 3,5–4 år. 75 % av pasientene er barn med akutt lymfatisk leukemi (ALL); 15–20 % – med akutt ikke-lymfoblastisk leukemi (ANLL); 1–3 % – med kronisk myeloid leukemi (KML); resten – med uidentifiserbare varianter av akutt leukemi (AL).

Akutt leukemi er en heterogen gruppe av tumorsykdommer i blodsystemet (hemoblastoser), der primærskade på benmargen oppstår av tumorceller av hematopoietisk opprinnelse, med undertrykkelse av normal hematopoiese og infiltrasjon av forskjellige vev og organer av tumorceller.

Den første beskrivelsen av en pasient med leukemi ble laget av den franske legen Alfred Velpeau, som i 1827 behandlet en 63 år gammel blomsterhandler med alvorlig svakhet, feber, hepatosplenomegali og steiner i urinveiene. Velpeau bemerket likheten mellom denne pasientens blod og flytende havregryn og antydet at sykdommen var assosiert med noen "hvite blodlegemer". Begrepet "leukemi" (oversatt fra gresk - "hvitt blod") ble introdusert i vitenskapelig sirkulasjon i 1856 av den tyske patologen Rudolf Virchow. Siden Virchow ikke var i stand til å forklare årsaken til den kraftige økningen i antall hvite blodlegemer (leukocytter), beskrev han ganske enkelt bildet han så i det perifere blodet. Etter at det ble innhentet data om sykdommens patogenese på 1920-tallet, foreslo sovjetiske forskere (Ellerman, Kassirsky) nye begreper for å beskrive sykdommen – «leukemi» og «hemoblastose», som etter deres mening bedre samsvarte med sykdommens essens, siden leukemi ikke forekommer hos alle pasienter, og selve sykdommen er ikke assosiert med blod, men med benmarg. I andre europeiske språk er det tradisjonelle, virchowiske begrepet «leukemi» fortsatt bevart.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi av leukemi hos barn

Forekomsten av akutt leukemi i barndommen er 2–5 tilfeller per 100 000 barn per år. Akutt lymfatisk leukemi (ALL) forekommer i 75–85 % av leukemitilfellene hos barn, noe som gjør den til den vanligste onkologiske sykdommen i barndommen. ALL forekommer hyppigst hos barn i alderen 2 til 5 år. Gutter har litt større sannsynlighet for å bli syke enn jenter (1,3:1).

Akutt ikke-lymfoblastisk leukemi (ANLL) forekommer med en frekvens på 0,6–0,8 tilfeller per 100 000 barn og står for 18–20 % av all leukemi hos barn. Hos voksne er ANLL den vanligste formen for leukemi, og står for 70 % av tilfellene. Gjennomsnittsalderen for de som er rammet er 60 år. Hos barn er ANLL vanligere i de første leveårene, oftere hos gutter.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Årsaker til leukemi hos barn

Det er kjent at akutt leukemi er en "klonal" sykdom. En mutasjon som oppstår i en hematopoietisk celle fører til svikt i differensieringen på stadiet av de mest umodne formene (de såkalte blastene) med deres påfølgende proliferasjon. I dette tilfellet dannes en ondartet svulst som erstatter benmargen og forhindrer normal hematopoiese. Tumorceller (blaster) forlater benmargen og går over i blodet og sprer seg gjennom kroppen med strømmen, noe som forårsaker leukemisk infiltrasjon av forskjellige vev og organer. Penetrasjon av blaster gjennom blod-hjerne-barrieren med påfølgende infiltrasjon av membraner og hjernemasse av blastceller kalles nevroleukemi.

Alle tumorceller har felles biokjemiske, morfologiske og immunologiske egenskaper, noe som beviser at de har felles opprinnelse fra én mutert celle. Hovedspørsmålet er hva som er årsakene til denne somatiske mutasjonen, samt kroppens forsvarssystemer som ikke klarer å motstå tumorprosessen.

I de aller fleste tilfeller er det umulig å finne noen etiologisk faktor i sykdommen hos en spesifikk pasient. Bare noen få risikofaktorer kan diskuteres pålitelig. Det er kjent at forekomsten av ALL hos barn økte kraftig i Japan etter bombingen av Hiroshima og Nagasaki. Imidlertid finnes det for øyeblikket ingen bevis for effekten av lave doser stråling (for eksempel røntgen) på utviklingen av akutt leukemi. Bruk av strålebehandling, cellegift, spesielt legemidler som etoposid, teniposid, cyklofosfamid (cyklofosfamid), prokarbazinhydroklorid (prokarbazin) for behandling av enhver onkologisk sykdom fører til utvikling av akutt leukemi (vanligvis ALL) hos noen pasienter etter 2-9 år, som har spesielle egenskaper. Dette faktum gjorde det mulig å skille sekundær ALL som en egen variant av akutt leukemi i henhold til den moderne klassifiseringen.

B-celle ALL er assosiert med infeksjon forårsaket av Epstein-Barr-viruset. Rollen til andre virus, spesielt retrovirus som forårsaker leukemi hos forsøksdyr og også er ansvarlige for utviklingen av T-leukemi hos voksne, i opprinnelsen til akutt leukemi hos barn, er ikke bevist.

Akutt leukemi forekommer betydelig oftere hos personer som lider av visse genetiske sykdommer. Dette er først og fremst DNA-reparasjonssykdommer, som Fanconis anemi, Blooms syndrom, Nijmegens syndrom og andre. Ved primære immunsviktsykdommer (ataksi-telangiektasi Louis-Barr, X-bundet agammaglobulinemi, alvorlig kombinert immunsvikt, etc.) lider først antitumorimmuniteten, noe som fører til utvikling av ondartede svulster. Akutt leukemi forekommer også oftere enn gjennomsnittet i befolkningen hos barn med andre genetiske sykdommer, som Downs syndrom.

Hva forårsaker leukemi hos et barn?

Symptomer på leukemi hos et barn

Kliniske symptomer på akutt leukemi hos barn er svært variable og består av symptomer som oppstår som følge av tumorutskiftning av benmarg (og den resulterende opphør av normal hematopoiese), samt symptomer på infiltrasjon av organer og vev av blaster (tumorceller). Ved vurdering av pasientens kliniske status skilles følgende syndromer.

Anemisk syndrom: generell svakhet, rask tretthet, blek hud, systolisk bilyd i hjertets spiss, som en konsekvens av anemi assosiert med utilstrekkelig dannelse av røde blodlegemer i beinmargen. Dette fører til utvikling av hemisk hypoksi.

Hemoragisk syndrom, som oppstår i henhold til den mikrosirkulerende (petechial-spotted) blødningstypen. Manifestasjonene varierer i alvorlighetsgrad: fra små petekkier og ekkymoser på hud og slimhinner til store subkutane blødninger, alvorlig blødning fra slimhinner (nese, mage-tarm, nyre, livmor). Hovedkjennetegnene ved blødninger er asymmetrien i lesjonen, forbindelsen med det skadelige stoffet på sted og tidspunkt for forekomst. Årsaken til blødning ved leukemi er trombocytopeni assosiert med forsvinning eller undertrykkelse av megakaryocytter og utilstrekkelig produksjon av blodplater i benmargen, som er fullstendig erstattet av tumorceller.

Hyperplastisk syndrom: forstørrelse av lever og milt (hepatosplenomegali), lymfeknuter (lymfadenopati), forekomst av leukemiske infiltrater på huden (leukemider), i forskjellige vev og organer (kloromer eller - et mer moderne begrep - myeloide sarkomer). Bensmerter er et vanlig symptom forbundet med blastinfiltrasjon av beinmargen, osteoporose og strekking av periosteum. Forstørrede lymfeknuter er vanligvis smertefrie, tette, "kalde", ikke sammenvokste med omkringliggende vev. Ved palpering av lever og milt bestemmes en steinete kant, det kan være smerter på grunn av strekking av organkapselen.

Hyppige infeksjonssykdommer oppstår på grunn av forstyrrelser i produksjonen av leukocytter i benmargen. I dette tilfellet blir barnet syk av alvorlige bakterielle, sopp- og virusinfeksjoner uten noen åpenbar årsak hos sine kjære. Tilstedeværelsen av flere infeksjonsområder i urelaterte områder er typisk (for eksempel lungebetennelse og forbrytelse, mellomørebetennelse og furunkulose).

Tumorforgiftning: umotivert økning i kroppstemperatur uten synlige infeksjonsfokus, tap av appetitt, vekttap, asteni i sentralnervesystemet.

Nevrologiske symptomer på leukemi hos barn kan indikere spredning av den leukemiske prosessen til sentralnervesystemet (nevroleukemi). Det kliniske bildet avhenger av prosessens lokalisering; lesjonen kan ofte være helt asymptomatisk. De mest karakteristiske kliniske tegnene er hodepine, svimmelhet, økt appetitt med vektøkning. Det kan være smerter i musklene i ekstremitetene, kramper, oppkast, stivhet i occipitalmuskulaturen, Kerning- og Brudzinsky-symptomer, fokale symptomer.

Sammen med de beskrevne tegnene, karakteristiske for alle typer akutt leukemi generelt, har dens forskjellige varianter også sine egne kliniske trekk, som imidlertid ikke motsier de generelle tegnene på sykdommen.

Generalisert lymfadenopati er mer typisk for ulike varianter av ALL, samt for M4- og M5-varianter av AML. Ved T-lineær ALL er det hyppigere skade på lymfoide organer i mediastinum (thymus og lymfeknuter), hvis komplikasjon er obstruksjon av luftveiene, vena cava superior kompresjonssyndrom (hevelse i øvre halvdel av kroppen). Moden B-lineær ALL er preget av rask vekst av tumormassen, og hyperplastisk syndrom manifesterer seg oftere ved en økning i lymfoidvev i hode- og nakkeområdet.

I M2-varianten av APL forekommer kloromer oftere enn i andre typer leukemi. I M4- og M5-variantene av APL observeres gingival hyperplasi oftere. Ved akutt promyelocytisk leukemi (leukemi t(15; 17) eller M3 i henhold til FAB) oppstår alvorlig hemorragisk syndrom, primært assosiert med koagulopati og derfor ledsaget av en hematomlignende blødning. Manifestasjoner av disseminert intravaskulært koagulasjonssyndrom kan også begynne med manifestasjonen av sykdommen i M4-varianten av APL. M4-varianten er karakterisert ved en hyppigere tilstedeværelse av initial skade på sentralnervesystemet - nevroleukemi. Artralgi, serositt og hemolytisk anemi er karakteristiske for erytroblastisk leukemi i det kliniske bildet. Den megakaryoblastiske varianten av ONLL er karakterisert ved myelofibrose og osteosklerose, noe som i stor grad kompliserer biopsi ved benmargspunksjon og gjør tolkningen av den morfologiske undersøkelsen av punksjonen problematisk.

Symptomer på leukemi hos barn

Klassifisering av leukemi

Allerede i 1889 foreslo Ebstein polymorfismen av leukemi og å dele den inn i akutt og kronisk, og Naegeli i 1900 i lymfoid og myeloid. Med den økende kunnskapen om sykdommens natur, fremveksten av nye metoder for å undersøke pasienter og sammenligningen av behandlingsresultater, som tidligere så ut til å være lignende varianter av samme form for leukemi, blir det stadig tydeligere hvor stor og heterogen en gruppe sykdommer som skjuler seg under navnet «leukemi».

Den fransk-amerikansk-britiske klassifiseringen (FAB), som ble foreslått i 1976, er fortsatt allment akseptert i verden. Den sørger for inndeling av akutte leukemier i henhold til de morfologiske egenskapene til tumorcellene. Akutt lymfoblastisk leukemi og akutt ikke-lymfoblastisk leukemi skilles mellom.

Akutt lymfatisk leukemi (ALL).

• L1 - ALL med liten lymfoblastmorfologi.
• L2 - ALL med stor polymorf lymfoblastmorfologi.
• L3 - ALL med morfologien til store polymorfe lymfoblaster med vakuoler.

Akutt ikke-lymfoblastisk leukemi (ANLL).

• M0 - udifferensiert leukemi.
• Ml - myeloblastisk leukemi uten modning.
• M2 - myeloblastisk leukemi med modning.
• M3 - promyelocytisk leukemi.
• M4 - myelomonocytisk leukemi og myelomonocytisk leukemi med eosinofili (M4eo).
• M5 - monoblastisk leukemi (M5a) og monocytisk leukemi (M5b).
• MB - erytromyelose.
• M7 - megakaryoblastisk leukemi.

Dessverre viste det seg at de morfologiske trekkene til tumorceller ikke gir oss fullstendig informasjon om variantene, forventet prognose, og ikke alltid lar oss navigere i valg av behandlingstaktikk for en spesifikk pasient. Derfor foreslo Verdens helseorganisasjon (WHO) i 2001 en ny klassifisering av akutt leukemi, som skulle forene klinikere og morfologer. Akutt ikke-lymfoblastisk leukemi (ANLL).

ONLL med karakteristiske genetiske abnormaliteter:

• ONLL med translokasjon av kromosom 8 til kromosom 21, noe som resulterer i dannelsen av AML1/ETO-genet (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
• ONLL med inversjon eller translokasjon av kromosom 16 (inv 16(p 13q22) eller t(16;16)(p 13;q22) CBFp/MYHll);
• ONLL med translokasjon av kromosom 15 til kromosom 17 a(15;17)(r22;r12) PMb/rAra);
• ONLL med forskjellige anomalier av kromosom 11 (11 r23).
• ONLL med multilineær dysplasi:
• ONLL mot bakgrunn av preleukemisk sykdom (myelodysplastisk syndrom eller myeloproliferativ sykdom);
• ONLL uten påvist preleukemisk sykdom, men med dysplasi av minst 50 % av cellene, som viser tegn på flere linjer med myeloid differensiering.
• Terapiassosiert ANLL er sekundær ANLL. Denne typen utvikler seg hos pasienter som tidligere har fått cellegiftbehandling for en annen onkologisk sykdom.
• ONLL, som ikke er inkludert i de tre foregående gruppene, klassifiseres i henhold til de morfologiske kriteriene i RAV-klassifiseringen, hvor det skilles mellom 8 undertyper. I denne gruppen skilles varianter som forekommer separat (ekstremt sjelden) i barndommen:
  • akutt basofil leukemi;
  • akutt panmyelose med myelofibrose;
  • myeloid sarkom.

Akutt bifenotypisk leukemi skilles separat, der tumorceller bærer morfologiske, cytokjemiske, immunologiske tegn på myeloide og lymfoide differensieringslinjer eller samtidig B- og T-lineære tegn. De såkalte bilineære variantene, når tumoren består av flere uavhengige kloner av blastceller, er også inkludert i denne gruppen av akutt leukemi.

Akutt lymfatisk leukemi (ALL) deles inn i varianter i henhold til de immunologiske egenskapene til lymfoblaster som reagerer på svikt i ulike stadier av differensiering til T- eller B-lymfocytter.

T-lineære alternativer:

• pro-T;
• før-T;
• moden T.

B-lineære alternativer:

• pro-B;
• pre-pre-B (eller generell);
• før-B;

F er en moden B-cellevariant som har b3-cellemorfologi i henhold til FAB.

I tillegg skilles ALL med karakteristiske genetiske abnormaliteter.

• ALLE med Philadelphiakromosom t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ABL.
• ALLE med translokasjon t(4;l1)(q21;q23) MLL/AF4.
• ALLE med translokasjon t(12;21) TEL/AM L.

WHO-klassifiseringen tillater mer presis identifisering av ulike terapeutiske grupper og bestemmelse av sykdomsprognosen. Varianter av ONLL med t(8;21), t(15;17), inv 16 og omtrent tilsvarende morfologiske varianter i henhold til FAB (M2, M3, M4eo) kjennetegnes av en relativt gunstig prognose under polykjemoterapi. Samtidig kjennetegnes varianter av ONLL med llq23 MLL, sekundær ONLL, ONLL med multilineær dysplasi av en ekstremt dårlig prognose, til tross for kjemoterapi utført i henhold til moderne protokoller.

Ved ALL observeres den minst gunstige prognosen i tilfeller av ALL med Philadelphiakromosomet og infantil ALL t(4;11), som oppstår i løpet av det første leveåret. Samtidig responderer ALL t(12;21) og hyperdiploide varianter, der antallet kromosomer i tumorceller er økt, relativt godt på behandling.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Hvordan gjenkjenne leukemi hos barn?

Diagnosen stilles basert på det karakteristiske kliniske bildet, anamnestiske data og laboratorietester. Ved mistanke om akutt leukemi er det nødvendig å utføre en fullstendig blodtelling med obligatorisk beregning av antall hvite blodlegemer. Hovedkarakteristikkene ved fullstendig blodtelling ved akutt leukemi vil også være tegn som indikerer depresjon av normal hematopoiese - anemi, trombocytopeni, agranulocytose (reduserte nivåer av hemoglobin, erytrocytter, blodplater og nøytrofiler). Ved beregning av antall hvite blodlegemer er leukemisk gaping karakteristisk - forekomsten av tidlige granulocyttforløpere (blaster, myeloblaster, promyelocytter), som normalt er fraværende i perifert blod, og modne segmenterte nøytrofiler i fravær av sene forløpere, som kan være tilstede i en leukemoidreaksjon (båndnøytrofiler, metamyelocytter). Utseendet til blastceller i leukocyttformelen i nærvær av anemi, trombocytopeni og agranulocytose gjør diagnosen akutt leukemi åpenbar allerede under en generell blodprøve, men for å bekrefte diagnosen og bestemme typen akutt leukemi er en benmargsbiopsi nødvendig.

Benmargsundersøkelse utføres vanligvis ved en punkteringsbiopsi av den fremre eller bakre øvre iliacsøylen. Noen ganger utføres en punktering av den øvre tredjedelen av sternum (sternal punktering), og hos barn i de første leveukene - en punktering av calcaneus eller tibial tuberositas. Dette produserer flytende rød benmarg, som underkastes morfologisk, cytokjemisk, immunologisk og genetisk testing for å fastslå typen akutt leukemi. Ved utførelse av en biopsi bør prinsippet om referansetesting (gjennomføring av lignende analyser i forskjellige, uavhengige laboratorier) alltid brukes.

Morfologisk (cytologisk) undersøkelse av benmarg er en telling av antall hematopoietiske celler (myelokaryocytter) med standardfarging. Myelogram er resultatet av denne tellingen, og det viser prosentandelen av benmargscellepopulasjoner. Kriteriet for diagnosen akutt leukemi er mer enn 30 % leukemiske (blast)celler (WHO-kriterium - mer enn 20 %). Morfologisk undersøkelse bestemmer også de strukturelle egenskapene til blastcellene, som sammen med deres cytokjemiske egenskaper ligger til grunn for RAB-klassifiseringen av leukemi.

Cytokjemisk undersøkelse er basert på deteksjon av ulike differensieringslinjer i blastceller ved å vurdere tilstedeværelsen av ulike biokjemiske markører (hovedsakelig enzymer) i dem. Høy myeloperoksidase (MPO)-aktivitet er spesifikk for den myeloide, granulocytiske differensieringslinjen. Lymfoblaster og megakaryoblaster er alltid MP O-negative. Monoblaster kan være enten MPO-positive eller negative. Reaksjonen på lipider med Sudan-svart er mindre spesifikk, den er vanligvis positiv i de samme cellene som MPO. I sjeldne tilfeller observeres Sudan-positive lymfoblaster. Dermed inkluderer MPO- og Sudan-positive varianter av leukemi M1-, M2-, M3- og M4-varianter i henhold til FAB. Markøren for den monocytiske og megakaryocytiske differensieringsserien er uspesifikk esterase (alfa-naftylesterase) hemmet av natriumfluorid, dvs. M4-, M5- og M7-varianter i henhold til FAB kan betraktes som NE-NaP-positive. Glykogenfarging (PAS-reaksjon) brukes til differensialdiagnostikk mellom ALL og ALL. I lymfoblaster fremstår PAS-reaksjonen som granuler, mens det i celler av myeloid opprinnelse observeres diffus farging av cytoplasmaet. Det finnes andre cytokjemiske tester, men denne metoden tillater ikke å bestemme alle typer akutt leukemi, som skilles ut etter WHO-klassifiseringen. Hovedanvendelsesområdet er myeloid leukemi. I hvert spesifikke tilfelle kan diagnosen av ulike typer akutt leukemi kun stilles på grunnlag av alle forskningsmetoder (morfologiske, cytokjemiske, immunologiske, genetiske).

Immunologisk testing er av stor betydning, først og fremst for å bestemme ALL-varianter, så vel som for differensialdiagnose med AML-varianter. Metoden er basert på å bestemme membran- og cytoplasmatiske markører av leukemiske celler med ulike differensieringslinjer og modenhetsstadier ved bruk av merkede monoklonale antistoffer. Settet med tumorcellemarkører bestemt ved hjelp av denne metoden kalles en immunofenotype. I de senere år har flowcytometrimetoden blitt mest brukt for å evaluere resultatene av immunofenotyping, noe som muliggjør automatisk telling av antall merkede cellulære elementer og dermed ha en endelig konklusjon på dagen for benmargspunksjon. Det internasjonale systemet for differensieringsklynger (CD) av leukocyttantigener brukes til å evaluere immunofenotypen til blastceller. For diagnose av ALL er det viktig å bestemme de såkalte tidlige markørene som er tilstede på udifferensierte lymfoblaster (CD34, CD10), og antigener av B-celle (CD19, CD20, CD22) og T-celle (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) differensieringslinjer. Basert på immunfenotypen kan en endelig diagnose av ALL-varianten stilles i samsvar med den moderne klassifiseringen. Ved ANLL er det nødvendig å bestemme antigener fra blodstamceller (CD34), myeloblaster og monoblaster (CD 13, CD33), megakaryoblaster (CD61), erytroblaster (glykoforin A) og andre markører som finnes på celler med forskjellige differensieringslinjer på forskjellige modningsstadier.

Genetisk testing innebærer vanligvis å søke etter de mest karakteristiske og hyppig forekommende genetiske abnormalitetene som kreves for å stille en nøyaktig diagnose i henhold til WHO-klassifiseringen. Til dette formålet brukes molekylærgenetisk testing, som er basert på polymerasekjedereaksjonsprinsippet (PCR). Spesifikke mutasjoner (kimære gener) søkes etter. PCR tillater ikke bare å diagnostisere ulike typer leukemi, men også å evaluere resultatene av behandling, den såkalte minimale restsykdommen (MRD), i en situasjon der en populasjon av blastceller som ikke kan skilles under morfologisk testing, forblir i benmargen. I noen tilfeller brukes standard cytogenetisk testing (karyotyping), som tillater å evaluere hele settet med kromosomer. Det er uunnværlig for å diagnostisere endringer i antall kromosomer, samt for å søke etter sjeldne avvik. I tillegg brukes fluorescerende in situ-hybridiseringsmetode (FISH), som tillater å oppdage kimære gener med høy nøyaktighet ved hjelp av DNA-prober, for eksempel ved bruk av ferdige cytologiske preparater av benmarg.

For å oppdage skader på sentralnervesystemet (nevroleukemi) er det også nødvendig å undersøke cerebrospinalvæsken; for dette utføres en lumbalpunksjon. Nivået av protein og glukose bestemmes, og en cytologisk undersøkelse av sedimentet (cytose) utføres. Påvisning av 5 eller flere blastceller per mikroliter er diagnostisk. Ved karakteristiske nevrologiske symptomer og fravær av et diagnostisk antall tumorceller i cerebrospinalvæsken, utføres en datamaskin- eller magnetisk resonansavbildning av hodet for å diagnostisere nevroleukemi.

For å diagnostisere nevroleukemi er det nødvendig å søke hjelp fra spesialister (nevrolog og øyelege). I denne forbindelse er undersøkelse av fundus av grunnleggende betydning. Karakteristisk er at forskjellene i fargen på arteriene og venene forsvinner. Venene er utvidede, kronglete, fullblodige, den langsomme blodstrømmen i dem ligner helling av sand i et timeglass. Veneveggene i de perifere seksjonene er dekket med en hvitaktig "hylse", som representerer paravasale ansamlinger av blaster. Noen ganger finnes hvitaktige knuter omgitt av en rødlig kant. Tåkedannelse av netthinnen og utvidelse av grensene til synsnerveskiven observeres ofte. Noen ganger kan blødninger og den resulterende netthinneløsningen observeres.

Ultralydundersøkelse (US) av bukhulen og retroperitonealrommet utføres på alle pasienter med mistanke om akutt leukemi. Den gjør det mulig å identifisere fokale leukemiske lesjoner i parenkymatøse organer, forstørrede lymfeknuter og dannelse av kloromer i visceralt vev. Ultralyd av testiklene hos gutter er av stor betydning for å diagnostisere lesjonene deres, siden de ofte kan bli en kilde til tilbakefall i fremtiden.

Røntgen av brystet brukes til å diagnostisere skader på lungene og lymfoide organer i mediastinum.

Akutt leukemi hos barn er en alvorlig systemisk sykdom som påvirker alle organer og systemer i kroppen på en eller annen måte. For å diagnostisere disse lesjonene gjennomgår derfor alle pasienter en biokjemisk blodprøve med obligatorisk bestemmelse av restnitrogen (urinsyre, urea, kreatinin), lever- og bukspyttkjertelenzymaktivitet (ALAT, AST, g-GTP, alkalisk fosfatase, LDH, amylase), total proteinkonsentrasjon, direkte og indirekte bilirubin, elektrolytter, akuttfaseresponsindikatorer (C-reaktivt protein, seromukoid). Av primær betydning er bestemmelse av cellenedbrytningsindikatorer (kaliumkonsentrasjon, urinsyre, LDH-aktivitet), som kan indikere tilstedeværelsen av en så formidabel komplikasjon som akutt tumorlysesyndrom, som krever øyeblikkelig behandling.

For å fastslå alvorlige systemiske lidelser vurderes også tilstanden til hjertemuskelen (elektrokardiografi, ekkokardiografi), hemostasesystemet (koagulogram) og urinveiene (generell urinanalyse). Studier av serumimmunoglobulinnivåer, serologiske tester for en rekke transfusjonsassosierte infeksjoner (HIV, syfilis, hepatitt, SMU), samt opportunistiske infeksjoner (mykoplasma, klamydia, herpesvirus, vannkopper, Epstein-Barr) utføres.

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnostikk utføres først og fremst med de såkalte leukemoide reaksjonene, der det oppstår endringer i den generelle blodprøven (forløperceller, atypiske leukocytter, anemi oppdages), og det kan også være hepatosplenomegali, lymfadenopati. Disse endringene er reaktive manifestasjoner av sykdommen (oftest en smittsom prosess).

Infeksiøs mononukleose er en sykdom forårsaket av Epstein-Barr-viruset. Den er karakterisert av feber, hepatosplenomegali, generalisert lymfadenopati, atypiske mononukleære celler i den generelle blodprøven, anemi og trombocytopeni.

Generaliserte cytomegalovirus- og andre infeksjoner forårsaket av opportunistiske patogener kan forekomme med lignende symptomer, noe som er spesielt typisk for små barn. Hos eldre barn må det ofte stilles differensialdiagnose med tuberkulose.

Ved alvorlige septiske prosesser kan anemi, trombocytopeni, leukocytose med forekomst av forløperceller, opp til blaster, forekomme i den generelle blodprøven.

Ved en rekke systemiske sykdommer i bindevevet, primært systemisk lupus erythematosus og pannikulitt, kan pancytopeni forekomme i kombinasjon med feber, hepatosplenomegali og hemoragisk utslett.

Andre systemiske blodsykdommer er aplastisk anemi, kronisk myelogen leukemi i blastkrisestadiet, etc. Pancytopeni kan følge alvorlig B12- og folatmangel-megaloblastisk anemi. Lignende manifestasjoner av hemorragisk syndrom og trombocytopeni forekommer også ved idiopatisk trombocytopenisk purpura, noen ganger sammen med posthemorragisk anemi og lymfadenopati (av reaktiv infeksiøs opprinnelse). Pancytopeni kan følge forløpet av aplastisk krise, og anemi og leukocytose med forekomst av tidlige forløpere - forløpet av hemolytisk krise ved ulike hemolytiske anemier.

Pancytopeni med påvisning av blastceller i benmargen kan forekomme ved metastase av solide svulster.

Det særegne ved reaktive endringer i den generelle blodprøven er fraværet av et leukæmigap som er karakteristisk for akutt leukemi, forløpercellene har en morfologi som er forskjellig fra svulsten. En detaljert anamnese og utnevnelse av ytterligere, primært serologiske studier kan være til god hjelp i differensialdiagnosen. I alle tvilstilfeller anbefales det å utføre en punkteringsbiopsi av benmargen. Det bør huskes at påvisning av en smittsom sykdom ikke utelukker diagnosen akutt leukemi, men tvert imot kan være et av symptomene som gir mistanke om det.

Diagnose av leukemi hos et barn

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Behandling av leukemi hos barn

Behandling av akutt leukemi hos barn bør kun utføres på et spesialisert sykehus, der det finnes nødvendige tekniske muligheter: laboratoriefasiliteter, intensivavdeling eller avdeling, utstyr for blodoverføringer, trent og kvalifisert personell.

Grunnlaget for behandling av akutt leukemi hos barn er polykjemoterapi, som, i likhet med behandling av andre onkologiske sykdommer, er foreskrevet av behandlingsprotokollen. Protokollen er et sett med regler som gjenspeiler tidspunkt, doser, metode og betingelser for administrering av et spesifikt cellegiftmiddel, definerer en liste over obligatoriske studier både for primærdiagnostikk og for evaluering av terapieffektivitet, og overvåker den såkalte minimale restsykdommen. Protokollen definerer også tidspunkt og betingelser for dispensærobservasjon. Avhengig av hyppigheten av forekomst i populasjonen av en bestemt form for onkologisk sykdom, finnes det internasjonale og nasjonale protokoller som forener hele nettverk av hematologiske klinikker. En av disse klinikkene tar ansvar for forskningssenteret for en bestemt nosologisk form for onkologisk sykdom og driver med innsamling, vitenskapelig og statistisk behandling av informasjon om behandlingen av hver spesifikk pasient, gir rådgivende bistand, referanserevisjon av diagnostiske tester, utvikler en oppdatering til protokollen basert på empirisk erfaring og moderne grunnleggende utvikling. En annen viktig funksjon ved forskningssenteret er randomisering av pasienter. Pasienter med lignende diagnose og klinisk status får forskjellige behandlinger på forskjellige stadier av terapien. Behandlingsresultatene fra de resulterende gruppene sammenlignes, og dataene som innhentes brukes til å forbedre protokollen.

Den moderne tilnærmingen inkluderer spesifikk behandling av ulike varianter av akutt leukemi hos barn, og deler dem inn i ulike terapeutiske grupper etter en rekke tegn i henhold til risikofaktorer. Ulike klinikker bruker ulike protokoller for behandling av ulike former for akutt leukemi. Kombinasjoner av cellegift, doser og administrasjonsmetoder varierer. På ulike stadier av ALL-behandling brukes vanligvis glukokortikoider (prednisolon, deksametason, metylprednisolon), alkaloider (vinkristin), antracykliner (daunorubicin), enzymer (beta-asparaginase), antimetabolitter (metotreksat, merkaptopurin, tioguanin, cytarabin), alkyleringsmidler (cyklofosfamid, ifosfamid) etc. For behandling av AML brukes hovedsakelig antracykliner (daunorubicin, idarubicin, mitoksantron), antimetabolitter (cytarabin, purinethol), alkaloider (etoposid) etc.

De klassiske prinsippene for polykjemoterapi for akutt leukemi hos barn er implementering av trinnvis terapi: induksjon av remisjon, konsolidering, vedlikeholdsterapi, forebygging eller behandling av komplikasjoner (for eksempel nevroleukemi).

Hovedmålet med induksjon er å oppnå klinisk og hematologisk remisjon - forsvinningen av kliniske symptomer på sykdommen og blastceller fra benmargen (mindre enn 5 % i myelogrammet).

Neste trinn er konsolidering, hvor andre kombinasjoner av cellegiftmedisiner vanligvis brukes, med sikte på å bekjempe minimale manifestasjoner av sykdommen (gjenværende tumormasse i benmargen, som ikke kan oppdages ved rutinemessig cytologisk undersøkelse og krever bruk av molekylærgenetiske metoder). Forsvinningen av minimal gjenværende sykdom karakteriserer molekylær remisjon.

Vedlikeholdsbehandling innebærer langvarig bruk av lavdose cellegift som brukes for å forhindre tidlig tilbakefall av sykdommen. For tiden brukes ikke vedlikeholdsbehandling for alle typer akutt leukemi.

Behandling av nevroleukemi er en vanskelig oppgave, siden cellegift, når de administreres oralt eller parenteralt, trenger dårlig inn i blod-hjerne-barrieren. Hos pasienter uten skade på sentralnervesystemet er det nødvendig å utføre profylakse mot nevroleukemi, som består av regelmessig intratekal administrering av cellegift under lumbalpunksjon og profylaktisk kranial bestråling. Intratekal administrering av cellegift etterfulgt av bestråling brukes også til å behandle nevroleukemi. Imidlertid er det i dette tilfellet installert et spesielt Ommaya-reservoar, som gjør det mulig å administrere cellegift i sentralnervesystemet (direkte inn i hjernens ventrikler) med større frekvens.

I de senere år har det blitt viet spesiell oppmerksomhet til inkludering av alternative legemidler, som differensieringsmidler og monoklonale antistoffer, i behandlingsprotokoller sammen med cellegiftbehandling. For behandling av akutt promyelocytisk leukemi [APML 1(15;17)], sammen med cellegiftbehandling, brukes et vitamin A-derivat, tretinoin (ATRA). Det har ikke en cytostatisk effekt, dvs. det dreper ikke tumorceller, men lar dem modnes, differensiere og deretter gjennomgå apoptose, som alle ikke-tumorceller i kroppen. Bruken av tretinoin i behandlingen av APML 1(15;17) har gjort det mulig å oppnå en enestående høy overlevelsesrate for myeloid leukemi - 85 % i denne pasientgruppen.

I tillegg brukes monoklonale anti-CD20-antistoffer (rituximab) for tiden til å behandle modne celler B-ALL, slik at tumorceller kan fikseres for å forsterke effekten av cellegift på dem. Andre differensierende midler er under utvikling i klinisk studiefase – tyrosinkinasehemmere (imatinibmesylat), histonacetylasehemmere (depakin), monoklonale antistoffer – anti-CD33 (gemtuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), interleukiner og mange andre.

Et av hovedområdene for utvikling av terapeutiske protokoller er utvikling av metoder for å vurdere den såkalte minimale residualsykdommen (MRD) – en tilstand der en liten populasjon av tumorceller gjenstår, som ikke kan påvises ved lysmikroskopi. I denne situasjonen kan tilstedeværelsen av blaster bare bestemmes ved hjelp av molekylære metoder. Det er nettopp mot å bekjempe MRD at all terapi er rettet mot å bekjempe MRD etter fullføring av den første fasen – induksjon av remisjon. Standardisering av MRD-vurderingsmetoder muliggjør en ny identifisering av risikogrupper hos pasienter som allerede er i senere stadier av polykjemoterapi, og mer effektiv forebygging av tilbakefall av sykdommen.

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) (benmarg, perifere blodstamceller, navlestrengsblod) brukes til å behandle en rekke akutte leukemivarianter, hovedsakelig tilbakefall og primærpasienter fra høyrisikogrupper. Indikasjoner og egenskaper ved HSCT-metoden bestemmes også i hvert spesifikke tilfelle av behandlingsprotokollen og avhenger av den akutte leukemivarianten, risikogruppen, tilgjengeligheten av en beslektet donor og graden av transplantasjonshistokompatibilitet. Hovedprinsippet for virkningen er myeloablasjon (radikal fjerning av mottakerens benmarg som inneholder tumorceller), samt aktivering av antitumorimmunitet basert på "graft-versus-leukemia"-fenomenet.

Hvordan behandles leukemi hos barn?

Prognose for leukemi hos barn

Akutt leukemi hos barn, som andre onkologiske sykdommer, fører uten spesifikk behandling til dødelig utgang i 100 % av tilfellene. Når man vurderer resultatene av moderne terapi, snakker man om en femårs overlevelsesrate, som kan være generell (unntatt forekomst av tilbakefall) og hendelsesfri (med tanke på tilfeller av tilbakefall). Hovedfaktoren som bestemmer disse indikatorene er svulstens biologi, først og fremst dens genetiske variant, samt morfologiske, immunologiske varianter, som nevnt ovenfor. Pasientens kliniske status på diagnosetidspunktet spiller også en viss rolle. I dette tilfellet er mengden leukocytose i perifert blod, tilstedeværelse eller fravær av nevroleukemi og pasientens alder viktig. For den generelle gruppen pasienter med ALL er hendelsesfri overlevelse 70 %, for pasienter med ONLL - 50 %.

Poliklinisk observasjon og anbefalinger bestemmes i hvert enkelt tilfelle av behandlingsprotokollen og avhenger av typen akutt leukemi og risikogruppen. Poliklinisk observasjon må utføres på et spesialisert hematologisk senter. Hovedprinsippene er bekreftelse av sykdomsremisjon, regelmessige undersøkelser, generell blodprøve og, hvis indisert, overvåking av minimal restsykdom, funksjoner i indre organer og tilstanden til sentralnervesystemet.

Pasienter som har gjennomgått HSCT gjennomgår spesiell oppfølging. Disse pasientene krever overvåking av transplantasjonstilstanden (testing for kimærisme - tilstedeværelse av molekylære markører i donorens hematopoietiske system), overvåking av den såkalte «graft versus host»-sykdommen og vurdering av infeksjonsstatus (primært regelmessig screening for en rekke virusinfeksjoner).